（优质课件）胰岛素的研发-有趣的历程

胰岛素的研发 1 内容 胰岛素的结构差异与临床优势 2 3 1 胰岛素的历史 胰岛素的药物动力学 2 胰岛素的发现 3 JamesBCollip 化学家 FrederickG Banting 医生 获1923年诺贝尔医学奖 ChariesHBest 学生助理 J J RMacleod 生理学家 获1923年诺贝尔生理学奖 1921年 从狗的胰脏提取了胰岛素并用于临床 胰岛素的诞生 为纪念四位科学家为糖尿病治疗做出的杰出贡献将班廷 Banting 医生的生日 11月14日 定为世界糖尿病日 4 促成了 诺德 和 诺和 两家胰岛素制造企业的诞生 在此后65年这两家公司公司一直运用国际最前沿的生物研究方法 不断推陈出新 双双成为这一领域的先驱 1989年 诺德 和 诺和 两家公司决定合并重组 成立了诺和诺德公司 胰岛素的诞生 促成诺和诺德公司成立 5 胰岛素初次在临床使用 胰岛素治疗后 胰岛素治疗前 1922年1月1日 Banting和Best给14岁的糖尿病病人注射了胰腺提取物 使患者血糖下降至正常水平另一位糖尿病儿童则因之活至76岁 胰岛素正式使用于临床 6 胰岛素发展历程 7 胰岛素的结构差异与临床优势 2 3 1 胰岛素的历史 胰岛素的药物动力学 内容 8 正常的胰岛素分泌与血糖水平的关系 9 正常人胰腺分泌的胰岛素首先作用于肝脏 胰岛素 葡萄糖摄取 肝糖产生 脂肪沉积 葡萄糖摄取 肝脏是胰岛素作用的首要靶器官 10 靶细胞 组织储库 降解 循环胰岛素 溶解解聚扩散 抗体 结合 自由胰岛素 吸收 分布 作用 给药 饮食 运动 反调节 降解 肾脏排泄 1 肌肉及脂肪10 20 肾脏10 20 肝脏60 80 清除 细胞 胰岛素制剂 生物作用 外源性人胰岛素的代谢情况 11 皮下注射短效人胰岛素与进餐之间的重要时间间隔 当食物被摄入时 胰岛素达峰时间与血糖升高同步非常重要 因此注射时间尤为关键在进餐前30 60分钟注射短效人胰岛素 餐后血糖的漂移将会降低进餐即刻注射速效胰岛素类似物与餐前30分钟注射短效人胰岛素制剂可以获得相似甚至更好的血糖控制 12 吸收的变异性 13 胰岛素抗体的作用 具有循环胰岛素储库的作用理论上 可能激发无法预料的低血糖的发生 但机率小 胰岛素从血浆中的消失 健康人 血浆中胰岛素寿命3 5分钟病理状态会影响胰岛素的清除率 如肝病 尿毒症等 降解及排泄 介导胰岛素降解的主要器官 肝脏 60 80 肾脏 10 20 外周组织胰岛素清除 肝脏通过受体介导 肾脏通过肾小球及受体介导 循环中的胰岛素动力学 14 内源胰岛素首要靶器官是肝脏 皮下注射后人胰岛素的交联状态 即从胰岛素六聚体充分稀释 解聚成较小单位所需的时间 是影响胰岛素吸收的主要因素 人胰岛素注射剂量大则六聚体稀释 解聚所需的时间延长 使得胰岛素作用时间延长 不同注射部位胰岛素吸收速率不同 小结 15 胰岛素的结构差异与临床优势 2 3 1 胰岛素的历史 胰岛素的药物动力学 内容 16 胰岛素的三维结构 用X线衍射法测出猪胰岛素晶体的立体结构为 中国 1971 六个胰岛素分子和两个锌离子的胰岛素六聚体 两个胰岛素分子形成二聚体 三个二聚体围绕着三重轴形成对称排列的六聚体 作为胰岛素的储存形式 在胰岛素制剂注射到人体内也需要经过由六聚体解离为二聚体 再分解为单体释放入血液被利用的过程 17 基因重组胰岛素 人胰岛素 动物胰岛素 胰岛素发展史上的第一次革命 解决免疫原性问题 18 人胰岛素的产生 降低了免疫源性 胰岛素的两个肽链分别为21个氨基酸组成的A链和30个氨基酸组成的B链 氨基酸排列有种属差异 人胰岛素的一级结构 19 人胰岛素 胰岛素类似物 类似物 解决模拟生理的问题 胰岛素发展史上的第二次革命 20 不同的胰岛素类似物 基础胰岛素类似物 速效胰岛素类似物 预混胰岛素类似物 速效胰岛素类似物 21 人胰岛素 胰岛素类似物 胰岛素发展史上的第三次革命 口服胰岛素或者还有 22 非注射给药 口服胰岛素 23 口服蛋白质和多肽类药物的挑战 被酸水解 粘液 粘膜 通透性 屏障 被酶降解 被粘液酶降解 被胰酶降解 pH变化 食物影响 通行时间 变异 吸收 24 总结 人胰岛素解决了动物胰岛素的免疫原