地氯雷他定干混悬剂(袋装)配制液使用期限研究方案

PROTOCOL NUMBER 文件编号文件编号 XX XX XXX XX XX HAINAN POLY PHARM CO LTD PROTOCOL TITLE 文件标题文件标题 地氯雷他定干混悬剂 袋装 配制液使用期限地氯雷他定干混悬剂 袋装 配制液使用期限研究方案研究方案 Version 版本 00 批准执行签名批准执行签名 下面的签名表示批准本文件及其附件 且表明已经为执行作好了准备 在批准后 对本文件 的目的或验收标准进行的任何改变或修正都必须进行变更控制 在执行以前就必须取得批准 PROTOCOL NUMBER 文件编号文件编号 XX XX XXX XX XX Page 1of 6 第第 1 页共页共 6 页页 HAINAN POLY PHARM CO LTD PROTOCOL TITLE 文件标题文件标题 地氯雷他定干混悬剂开瓶后使用期限地氯雷他定干混悬剂开瓶后使用期限研究方案研究方案 Version 版本 00 目目 录录 1 1 适用范围适用范围 2 2 2 目的目的 2 3 3 介绍介绍 2 4 4 参考书目和参考书目和 SOP 2 5 5 责任方及其责任责任方及其责任 2 6 6 程序程序 3 7 7 结果判断结果判断 5 8 8 混悬液有效期的确定混悬液有效期的确定 5 9 9 附件附件 6 附件附件 1 培养基和试液记录 培养基和试液记录 6 附件附件 2 标准菌种确认记录 标准菌种确认记录 6 附件附件 3 细菌和真菌计数记录 细菌和真菌计数记录 6 PROTOCOL NUMBER 文件编号文件编号 XX XX XXX XX XX Page 2of 6 第第 2 页共页共 6 页页 HAINAN POLY PHARM CO LTD PROTOCOL TITLE 文件标题文件标题 地氯雷他定干混悬剂开瓶后使用期限地氯雷他定干混悬剂开瓶后使用期限研究方案研究方案 Version 版本 00 1 1 适用范围适用范围 本方案适用于用地氯雷他定干混悬剂制备的混悬液 2 2 目的目的 确认用地氯雷他定干混悬剂制备的混悬液的置存条件和期限 3 3 介绍介绍 地氯雷他定干混悬剂 规格 0 5g 2 5mg 增加 6 11 月用法用量补充申请 拟修订 用法与用量用法与用量 如下 取本品取本品 1 袋 倒入附带的塑料瓶中 用附带的注射器加水袋 倒入附带的塑料瓶中 用附带的注射器加水 9 5ml 摇匀使成混悬液 每 摇匀使成混悬液 每 次用注射器吸取次用注射器吸取 4ml 1 0mg 口服 每日一次 口服 每日一次 剩余混悬液 盖紧瓶盖 置冰箱内剩余混悬液 盖紧瓶盖 置冰箱内 2 8 保存 用前摇匀 第保存 用前摇匀 第 2 天吸取天吸取 4ml 1 0mg 服用 剩余药液应丢弃 服用 剩余药液应丢弃 制备好的混悬液在使用和贮存过程中有可能被外来微生物污染 本方案拟在制备好的混 悬液中接种少量的挑战微生物 确定在设定的贮存条件和时间下混悬液是否会促进挑战菌生 长 为制定合理的使用期限提供依据 4 4 参考书目和参考书目和 SOP 4 1 中国药典 2010 年版 微生物限度检查法 4 2 中国药典 2010 年版 抑菌剂效力检查法指导原则 4 3 Microbiological Quality of Drug Products after Penetration of the Container System for Dose Preparation Prior to Patient Administration John W Metcalfe Ph D Review Microbiologist CDER OPS New Drug Microbiology 5 5 责任方及其责任责任方及其责任 5 1 验证小组人员名单 组 长 姓名职务 职称部 门职责 董荣斌QC 副经理质量控制部负责起草验证方案和验证报告 成 员 林恒微生物 QC质量控制部 负责验证方案的实施 协助验证报告的完成 PROTOCOL NUMBER 文件编号文件编号 XX XX XXX XX XX Page 3of 6 第第 3 页共页共 6 页页 HAINAN POLY PHARM CO LTD PROTOCOL TITLE 文件标题文件标题 地氯雷他定干混悬剂开瓶后使用期限地氯雷他定干混悬剂开瓶后使用期限研究方案研究方案 Version 版本 00 孙一准微生物 QC质量控制部 负责验证方案的实施 协助验证报告的完成 张勇平QC 经理质量控制部 负责验证方案及验证报告的审核 杨小霞验证工程师验证部 负责验证方案及验证报告的审核 尹飞验证部经理验证部 负责验证方案及验证报告的批准 5 2 相关部门职责 5 2 1 验证部人员职责 审核和批准原始文件附录 监督验证过程 执行文件附录时提供支持 审核和批准原始文件附录 审核和批准完成的文件包和最终报告 5 2 2 质量控制部人员责任 起草验证方案 准备最终报告 准备方案中所需的物品及材料 按验证计划组织实施验证工作 提供原始记录 保证记录的真实性 6 6 程序程序 6 1 人员要求人员要求 执行研究方案的人员需有相关无菌知识背景 经过专门的无菌操作及微生物实验室相关 的管理规范和操作规程 具有微生物限度检查资格 6 2 试验环境试验环境 环境要求为 C 级区域内局部 A 级的单向流空气区进行 其中全过程必须严格遵守无菌 操作 试验组加菌液和阳性组操作在负压的菌种鉴定室 阳性实验室 内进行 6 3 仪器和设备仪器和设备 超净工作台 型号 SW CJ 1BU 厂商 苏州苏净集团 超净工作台 型号 SW CJ 1CU 厂商 苏州苏净集团 PROTOCOL NUMBER 文件编号文件编号 XX XX XXX XX XX Page 4of 6 第第 4 页共页共 6 页页 HAINAN POLY PHARM CO LTD PROTOCOL TITLE 文件标题文件标题 地氯雷他定干混悬剂开瓶后使用期限地氯雷他定干混悬剂开瓶后使用期限研究方案研究方案 Version 版本 00 生化培养箱 型号 LRH 250A 厂商 广东省医疗器械厂 霉菌培养箱 型号 PYX 190M A 厂商 广东韶光科力仪器有限公司 脉动真空蒸汽灭菌器 型号 DMQ 0 3 厂商 连云港千樱医疗器械有限公司 6 4 培养基培养基 大豆酪蛋白肉汤培养基 按其使用说明配制 调节 pH 值分装 灭菌 沙氏葡萄糖液体培养基 按其使用说明配制 调节 pH 值分装 灭菌 大豆酪蛋白琼脂培养基 按其使用说明配制 调节 pH 值分装 灭菌 沙氏葡萄糖琼脂培养基 按其使用说明配制 调节 pH 值分装 灭菌 6 5 供试品信息供试品信息 地氯雷他定干混悬剂 0 5g 2 5mg 批号 120908 6 6 稀释剂及冲洗液稀释剂及冲洗液 1 pH7 0 的无菌氯化钠 蛋白胨缓冲液 按其使用说明配制 2 0 9 无菌氯化钠溶液 氯化钠 9 0g 加纯化水 1000ml 加热使溶解分装 灭菌 3 含 0 05 ml ml 聚山梨酯 80 的 0 9 无菌氯化钠溶液 氯化钠 9 0g 加 0 5ml 聚山梨酯 80 纯化水 999 5ml 加热使溶解分装 灭菌 6 7 菌种及菌液制备菌种及菌液制备 6 7 1 菌种 验证试验所用的菌株传代次数不得超过 5 代 从菌种保存中心获得的冷冻干燥菌种为第 0 代 并采用适宜的菌种保藏技术 以保证试验菌株的生物学特性 大肠埃希菌 Escherichia coli CMCC B 44102 金黄色葡萄球菌 Staphylococcus aureus CMCC B 26003 铜绿假单胞菌 Bacillus subtilis CMCC B 10104 白色念珠菌 Candida albicans CMCC F 98001 黑曲霉 Aspergillus niger CMCC F 98003 PROTOCOL NUMBER 文件编号文件编号 XX XX XXX XX XX Page 5of 6 第第 5 页共页共 6 页页 HAINAN POLY PHARM CO LTD PROTOCOL TITLE 文件标题文件标题 地氯雷他定干混悬剂开瓶后使用期限地氯雷他定干混悬剂开瓶后使用期限研究方案研究方案 Version 版本 00 6 7 2 菌液制备 1 接种大肠埃希菌 金黄色葡萄球菌 大肠埃希菌和铜绿假单胞菌的新鲜培养物至大 豆酪蛋白肉汤培养基中 30 35 培养 18 24 小时 接种白色念珠菌的新鲜培养物至沙氏葡 萄糖液体培养基中 30 35 培养 24 48 小时 上述培养物用 0 9 无菌氯化钠溶液制成每 lml 含菌数约 1xl05cfu 的菌悬液 2 接种黑曲霉的新鲜培养物至沙氏葡萄糖琼脂斜面培养基上 培养 5 7 天 加入 3 5ml 含 0 05 ml ml 聚山梨酯 80 的 0 9 氯化钠溶液将孢子洗脱 用含 0 05 ml ml 聚山梨酯 80 的 0 9 氯化钠溶液制成每 1ml 含孢子数约 1xl05cfu 的孢子悬 液 6 86 8 微生物挑战试验微生物挑战试验 6 8 1 混悬液制备 取地氯雷他定干混悬剂 0 5g 2 5mg 40 袋 每袋分别倒入塑料瓶中 共 40 瓶 加入 凉开水 9 5ml 最终体积约为 10ml 摇匀使成混悬液 6 8 2 挑战菌接种 取上述制备好的混悬液 分 5 组 分别接种 5 种挑战菌 每组 8 瓶 每瓶中接种对应 的一种挑战菌 混悬液接种量不超过 1000cfu ml 接种菌液的体积不能超过混悬液体积的 1 接种后的混悬液分别置以下 2 个条件 1 2 8 度冰箱贮存 每组 4 瓶 共 20 瓶 2 室温保存 25 2 每组 4 瓶 共 20 瓶 说明 说明 本试验采用平皿法计数 为保证可测量性和重复性 接种量为不超过 1000cfu ml 6 8 3 存活菌数测定 分别在 0 小时 24 小时 48 小时 72 小时取接种后的混悬液 1ml 加 pH7 0 的无菌氯 化钠 蛋白胨缓冲液至 10ml 混匀 作为 1 10 的供试液 采用平皿法测定每份混悬液所含 的菌数 测定细菌使用大豆酪蛋白琼脂培养基 测定真菌用沙氏葡萄糖琼脂培养基 每种培 养基两个平行 大豆酪蛋白琼脂培养基置于 32 5 2 5 条件下培养 3 天 沙氏葡萄糖琼脂培 PROTOCOL NUMBER 文件编号文件编号 XX XX XXX XX XX Page 6of 6 第第 6 页共页共 6 页页 HAINAN POLY PHARM CO LTD PROTOCOL TITLE 文件标题文件标题 地氯雷他定干混悬剂开瓶后使用期限地氯雷他定干混悬剂开瓶后使用期限研究方案研究方案 Version 版本 00 养基置于 22 5 2 5 条件下培养 5 天 6 8 4 结果计算 根据菌数测定结果 计算 1ml 混悬液各试验菌所加的菌数及各间隔时间的菌数 并换算 成 lg 值 7 7 结果判断结果判断 各间隔时