（优质课件）血栓性疾病分子标志物的临床应用

血栓性疾病分子标志物的临床应用 Loremipsumdolorsitamet 1 目前实验室凝血常规检测项目 血凝仪检测的PT APTT TT Fbg D 二聚体 FDP 抗凝血酶 凝血因子等已涵盖凝固 纤溶等系统 都属于血栓形成后的被动检测 晚期筛查项目 对血栓前状态 Pre DIC等不敏感 同时对溶栓治疗监测未能第一时间反馈效果 血栓分子标志物血栓调节蛋白 TM 凝血酶抗凝血酶 TAT 组织纤溶酶原激活物 纤溶酶原激活物抑制剂 1复合物 t PAI C 纤溶酶 2PI复合物 PIC 与D 二聚体 FDP联合检测 可第一时间 更加敏感 可靠的向临床反馈血栓的发生与形成 术后血栓与出血情况的监控 Pre DIC的状态 溶栓疗效 血管内皮系统损伤等情况 2 纤溶酶原激活物抑制剂 1 PAI 1 组织型纤溶酶原激活t物 t PA 2纤溶酶抑制剂 2 PI t PA PAI 1复合体 t PAIC PIC 尿激酶型纤溶酶原激活物 u PA 纤维蛋白原 纤维蛋白降解产物 FDP D dimer 纤溶酶原 纤溶酶 凝血酶 PC APC 内源性机制 接触反应 凝血系统 APC PCI XI IX XIa IXa VIIIa VII VIIa X V Va Xa 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 纤维蛋白聚合物 可溶性 稳定性纤维蛋白 XIIIa TAT F1 2 fpA SFMC fpB 1 42 fpB 15 42 纤溶系统 蛋白C抑制剂 PCI 磷脂Ca2 Ca2 磷脂Ca2 Ca2 Ca2 内源性机制 外源性机制 组织因子 TF 凝血抑制 外源性机制 血管内皮细胞 PS XIII AT 正常凝血机制图 3 检测方法 4 HISCL高敏化学发光检测止血 血栓分子标记物 5 6 血栓调节蛋白 TM TM存在于所有血管内皮细胞中 一种具有抗凝作用的糖蛋白 分为膜型TM和溶解型sTM两种存在形式 膜型TM存在于细胞表面sTM是膜型TM经蛋白酶裂解脱落形成的一种可溶形式 1000 2000倍 7 TM作临床应用 内皮损伤 游离到血液中 半衰期20小时 最早期的指标 1 调节血管内凝血 TM 凝血酶复合物 1 阻止Fg Fn 2 PC APC 灭活FVa及 3 可活化TAFI 活化凝血酶激活纤溶抑制剂 TAFIa在体内和体外均可抑制纤维蛋白溶解2 内皮细胞损害的分子标志物之一 TM的水平与血管内皮损伤程度呈正相关 与全身性血管障碍相关 肾脏疾病 肿瘤 冠心病升高 3 灭活补体 TM可使补体C3b级联反应的关键酶失活 通过提高补体因子 介导的补体因子 或 4b结合蛋白灭活 3b 干扰补体活化 8 北京社区健康老年人群eGFR水平与sTM呈负相关 在校正了年龄 血压 GLU CRP 血脂 UA等因素后相关性仍有意义 高龄老年组 80岁 相关性更强 提示sTM可作为判断老年人群肾功能下降的一项指标 健康老年人群血浆可溶性血栓调节蛋白和肾小球滤过率的关系 中华老年多器官疾病杂志 2014 13 2 9 TM是动脉粥样硬化进展的敏感标志 高血压组可溶性TM 血压正常组 血清TM和动脉粥样硬化风险正相关 TM Cr与高血压视网膜病变 眼底血管硬化 正相关 TM Cr比值可能为动脉粥样硬化进展的敏感标志 10 重度子痫前期患者凝血功能分子标志物检测及临床意义 20例重度子痫前期患者及20例正常晚期妊娠孕妇分为两组 检测两组孕妇血清凝血因子片段 F1 2 和血栓调节蛋白 TM 结果 TM 重度子痫前期组 43 5 8 5 g L 正常晚妊组 15 4 9 8 g L 差异有统计学意义 P 0 01 F1 2 重度子痫前期组为 2 02 0 23 nmol L正常晚妊组 0 86 0 47 nmol L 差异有统计学意义 P 0 01 结论TM和F1 2反映了重度子痫前期患者处于早期DIC的凝血状态 可作为重度子痫前期患者血栓前状态的监测指标 中国现代药物应用 2014 98 98 11 近年研究发现TM具有独特的抗血栓及抗炎特性 TM能改善内皮功能紊乱 可作为血管内皮功能受损的标志物 TM水平与冠心病及急性冠脉综合征发生有密切关系 是目前心血管疾病领域研究关注点之一 急性心肌梗死TM水平显著高于正常健康志愿者 P 0 001 国内也有研究发现就诊时急性sT段抬高心肌梗死 sTEMI 组血浆TM水平与非sT段抬高心肌梗死 NSTEMI 组比较差异有统计学意义 P 0 105 血栓调节蛋白与冠心病的关系 血栓与止血杂志 2014 20 6 12 13 凝血酶在血液中半衰期极短 只有几秒钟 并且很快被抗凝物质 AT 中和 故无法直接准确测定凝血酶 检测凝血酶 抗凝血酶复合物 TAT 反映采血前1h内的机体状态TAT检测代表凝血酶的生成量 是凝血活化的重要标记凝血酶抗凝血酶按1 1比例结合形成的复合物 并且因为TAT在凝血启动早期就产生 因此TAT的检测可以早期预测血栓的形成 TAT升高 提示凝血酶生成增多 用于评估凝血激活状态 凝血酶 抗凝血酶复合物 TAT 14 TAT 凝血酶抗凝血酶复合物 在血栓前产生 半衰期3 15分钟 最能反映当下的病人状态 15 TAT的临床应用 1 DIC早期诊断 90 升高 TAT正常可排除DIC2 部分房颤 二尖瓣狭窄合并房颤 血栓前状态TAT增高3 血栓性疾病 深静脉血栓形成 肺栓塞 急性白血病及一些恶性肿瘤如肺癌时 TAT可显著增高抗凝治疗效果判定溶栓治疗的再栓监测 溶栓治疗后2小时 若TAT6ng mL 表示冠状动脉可能出现再梗死 16 术后VTE病人TAT变化明显早于D Dimer 17 TAT是血栓前状态 前DIC的标志物 18 19 凝血功能和纤溶活性指标在预测创伤性骨折患者术后发生深静脉血栓形成中的应用价值 1 术前 对照组A 术后未发生DVT 和观察组患者 术后发生DVT 的FIB明显比对照组B 健康体检者 高 差异均有统计学意义 P 0 01 2 对照组A 术后未发生DVT 和观察组患者 术后发生DVT 的TAT D dimer明显高于对照组B 健康体检者 差异均有统计学意义 P 0 01 3 对照组A 术后未发生DVT 和观察组 术后发生DVT 比较 差异也有统计学意义 P 0 05 4 术后1d和术后3d 对照组A的FIB TAT D dimer明显比观察组低 差异均具有计学意义 P 0 05 结论D dimer阳性和TAT阳性是创伤性骨折患者术后DVT发生的高危因素 临床军医杂志 2015 43 6 20 21 组织型纤溶酶原激活剂 纤溶酶原激活物抑制剂 1复合物 t PAI C 纤溶激活前产生 主要反映内皮系统受到损伤 PAI 1的浓度是t PA的5倍 所以释放到血液中的t PA几乎都与PAI 1形成了复合物 22 t PAI C既是纤溶系统分子标志物也是血管内皮细胞受损的分子标志物t PAI C增高 1 DIC DIC前状态2 动静脉血栓 DVT 急性心肌梗塞 3 血管内皮细胞损伤检测注意事项PAI在早上8点左右呈峰值 傍晚呈低值 建议采血时间固定 同时避免冻融 t PA剧烈运动 溶血 年龄增加会升高 t PAI C临床应用 23 tPAI C VTE最佳诊断指标之一 检测102例VTE和113健康对照TAFI PAI 1 Ag tPAI C与VTE相关性结论 VTE发生 PAI 1 Ag PAI 1 tPA值均增高 t PAIC 正常对照2倍 24 2246例首次诊断急性心梗患者 1267例幸存患者心梗3个月后检查 并与对照组比较 结果 1 tPAI C水平与心梗风险明显相关 2 男性血浆高水平tPAI C与吸烟或糖尿病协同作用 心梗风险更大 tPAI C 心梗风险指标 25 26 纤溶酶和抗纤溶酶复合物 PIC 纤溶前产生 PIC半衰期6小时 27 纤溶系统启动后 机体合成纤溶酶原 被内皮细胞合成的t PA激活后转变成为纤溶酶 水解纤维蛋白及纤维蛋白原 其降解产物 FDP和D 二聚体 可在血液中被检测到 肝脏同时产生纤溶酶抑制因子 即 2纤溶酶抑制物 2PI 2PI与血液中存在的纤溶酶以1 1迅速结合 形成纤溶酶 2纤溶酶抑制物复合物 PIC PAP 抑制纤溶 PIC反映纤溶系统最终阶段的纤溶酶的分子标志物 也是溶栓治疗和防止再栓的重要指标之一纤溶系统激活的分子标志物 反映采血前数小时的纤溶激活状态纤溶酶半衰期极短 不能直接测定 纤溶酶 2PI复合物 PIC 28 PIC的临床应用 PIC升高 提示纤溶酶生成增多 PIC特异地反映评估纤溶激活状态优于 2PI1 DIC时 继发性纤溶亢进 PIC明显增高 TAT也必然增高 2 原发性纤溶亢进 PIC增高 TAT不增高 研究发现 DIC发作前7天 PAP与TAT D 二聚体联合测定 可以确定前DIC pre DIC 的存在 3 溶栓治疗监测 t PA 尿激酶 链激酶 PIC增高 4 肿瘤 尤其是转移性肿瘤 可诱发DIC 急性早幼粒细胞白血病也容易诱发DIC PIC增高 5 风湿病 系统性红斑狼疮时PIC增高 29 DIC基础疾病不同 纤溶激活程度也不同 PIC与DIC基础疾病 JIntensiveCare 2014 2 20 30 PIC 预测心梗 前瞻性研究18个止血和纤溶指标与急性心梗后再次梗死风险的关系 200例心梗幸存者2年随访 37例再发心血管事件 血浆PIC下降与心梗后再发心血管事件明显相关 PAP即PIC 术后发生DVT 31 32 小结 33 凝血系统标志物TAT 凝血酶 抗凝血酶复合物 TM 血栓调节蛋白 纤溶系统标志物PIC 纤溶酶 2PI复合物 t PAI C 组织纤溶酶原激活物 纤溶酶原激活物抑制剂 1复合物 血管系统标志物TMt PAI C 34 比现有项目更早期 更直接的反映凝血 纤溶的发生与进程早期DIC 早期血栓的发现 35 DIC诊断和治疗的关键在于 早 TAT PIC的联合检测可用于DIC早期诊断TAT最早证实凝血酶生成的项目 也是诊断和治疗的关键时期 即在DIC第1期时即