（优质课件）遗传代谢病与癫痫

遗传代谢病与癫痫 1 人类11 000多种已知遗传病中 约1 3直接或间接累及CNS功能 至少200多种伴惊厥 其中50多种出现在婴儿 遗传代谢病较少成为癫痫发生的原因 但常有惊厥代谢性对症治疗少数对癫痫防治有效 多需用抗痫药未控制的癫痫不仅影响发育 导致进一步脑损伤发作类型与EEG无特殊性 但往往呈难治性婴儿 儿童多 可发生在急性失代偿期 也可为主要症状之一 2 遗传代谢病癫痫的分类原则 主要按照导致惊厥可能的发病机制 能量缺乏 中毒 神经元功能 神经介质 维生素依赖 按临床癫痫发作类型按代谢病发病年龄按对代谢治疗是否有效 3 一 遗传性能量代谢疾病与癫痫 1 线粒体病 脑肌病为主 26 60 有癫痫 Leigh病中1 2惊厥 发生早 伴智力倒退 各种类型惊厥 因ATP产生 产生膜电位不稳 婴儿 儿童发病的线粒体脑病多见肌阵挛惊厥 包括眼睑扑动 伴智力下降 全部婴儿痉挛病例中8 为线粒体病EEG 爆发抑制 阵发不规律多棘波形式 多种形式发作 持续状态 4 线粒体DNA mtDNA 是细胞中唯一的 能自我复制的 多拷贝环状双链DNA 16 6Kb 由于高密度地编码呼吸链酶蛋白及相应的tRNA 故具有无内含子 高度保守的特点 同时由于无核蛋白保护 易产生获得性突变 与高能量消耗器官 如脑 心 肌肉 的病变密切相关 由mtDNA本身突变导致的疾病属于母系遗传方式 如几种常见于小儿时期的线粒体脑肌病 mitochondrialencephalomyopathy 但线粒体病还可在丙酮酸代谢 脂肪酸氧化等过程中 由各种生化酶的基因缺陷所致 近年证实70 由核基因突变引起 线粒体脑肌病临床表现取决于体内异常mtDNA所占比例 线粒体代谢包括几个环节 底物转运 底物利用 三羧循环 呼吸链 氧化磷酸化 5 6 表2线粒体脑肌病遗传方式基因突变 疾病DNA突变遗传方式生化缺陷KSSmtDNA缺失 重排散发呼吸链酶多处部分缺陷MELASmtDNA点突变母系呼吸链酶 A3243G多MERRFmtDNA点突变母系同上 A8344G T8356CLeigh1 核DNA突变1 常隐CoX2 mtDNA点突变X连锁PDHCEI a nt8993 2 母系LHONmtDNA母系15种点突变nt11778 14459肉硷缺乏症核DNA突变常隐基质转运或利用的缺陷 7 临床表现取决于体内异常mtDNA所占比例 线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒与卒中 MELAS 3 11岁起病多 卒中样发病 惊厥 偏瘫 头痛及耳聋 MRI显示双侧脑软化灶 肌阵挛癫痫伴破碎样红纤维 MERRF 肌阵挛发作及小脑共济失调 应与RamsayHunt病鉴别 Kearns Sayre综合征 KSS 外眼肌麻痹 心肌传导异常 小脑症候等为主 Leigh病以吸呼异常 进行性肌张力低下 外眼肌麻痹为主要表现 MRI CT双侧基底节区异常 肉硷缺乏综合征进行性肌无力 发性低酮性低血糖 类Reye征样呕吐甚至昏迷 血中肉硷减低 Leber遗传性视神经萎缩 LHON 少年起病 以进行视力下降及全身肌张力不全为主 8 实验室诊断 血清乳酸 丙酮酸浓度升高 正常乳酸0 5 2mmol L 丙酮酸0 03 0 1mmol L 肌肉活检病例检查可见异型线粒体及RRF DNA诊断PCR鉴定mtDNA突变 9 10 11 12 13 14 MERRFmttRNAlys突变 累及线粒体钙离子调控 mt谷氨酸代谢失调 有EEG光敏巨大电位MELASmttRNAleu突变 急性类卒中发作时惊厥多可有部分癫痫持续状态 起源于受累皮层区 15 癫痫部分持续状态 EpilesiapartialisContinua 进行性婴儿脑灰质营养不良 Alpers病 常隐 进行性脑灰质变性伴肝硬化 肌阵挛 GTCS 认知落后 肌无力 偏瘫 乳酸 与Leigh不同处为脑皮层 小脑 底节 脑干均受累 累及NADH利用 ComplexI PDH缺陷 mtDNA 多聚酶 注意与Rasmussen综合征鉴别 非抽搐性持续状态 EEG高峯失律产生认知减退 16 2 肌酸 creatine 代谢病的三种主要缺陷X连锁肌酸转运缺陷 累及肌酸进入脑内胍基乙酸甲基转移酶 GAMT 缺陷 累及肌酸合成 难治癫痫精氨酸 甘氨酸脒基移换酶缺陷 GAMT缺陷症 常隐出生一月内发育迟 肌无力 特殊运动 伴多种类型难治癫痫 EEG异常 年长儿有孤独症样行为 MRI苍白球异常信号 H MRS脑肌酸 磷酸肌酸峰消失 淋巴 成纤 羊水细胞GAMT活性 体液中胍基乙酸 口服补充肌酸 350mg 2g kg 天 17 3 葡萄糖转运子I GLUT1 缺乏综合征 GLUT1是膜糖基化的蛋白与其它GLUT提供葡萄糖专一性穿过多数BBB的基础速度 缺陷时无法补偿而导致脑能量危机 GLUT1基因 chr1p35 p31 5 多为杂合突变 常显 新生突变 出生前后正常 早发惊厥 青紫发作 点头 眼动 空腹重 肌无力 共济失调 特殊运动步态 全面发育落后 小头等 严重性变异大 有很轻者 临床非进行性 逐渐进步 已有本病不伴惊厥的报告 18 凡不伴低血糖及CNS感染 惊厥 CSF糖低者 减至正常1 2 均应疑似GLUT1 DS 诊断 CSF糖与血糖比例应在4 6小时空腹后取 而非发作后 CSF 血 葡糖 0 46 血糖在腰穿前取 防止高血糖 应分析CSF细胞 蛋白 糖 乳酸浓度根据患儿查体 血糖 发作间EEG正常 发作时EEG婴儿可见局部慢波或痫样放电 儿童可有广泛2 5 4HZ棘慢波 有多种惊厥发作形式 19 脑CT MRI多正常 PET可有代谢性改变 基因突变鉴定 RBC葡糖摄取可比对照减1 2 胞膜GLUT1表达 尚不能产前诊断 生酮饮食 lipoicacid硫辛酸 Thiocticacid600 1800mg day分为Tid 免用抗痫药 咖啡 茶可抗GLUT1 体外GLUT1突变体在蛙卵母细胞表达功能研究 GLUT1 D转基因动物证实可产生胚胎畸形 20 4 低血糖 是惊厥的常见而易处理的代谢性原因 每个惊厥病儿均应注意除外 长程低血糖惊厥可导致海马硬化 以后可致TLE 新生儿累及枕叶也可导致病变性癫痫 除外潜在代谢病产生低血糖 应检测 1 血糖 2 羟丁酸 3 自由脂肪酸 4 乳酸 5 氨基酸 6 酰基肉硷脂 7 氨 8 胰岛素 9 生长激素 10 皮质醇 11 有机酸 尿酮体 21 二 贮积产物累及神经元功能 多伴难治癫痫1 神经节脑苷脂贮积症 Tay Sachs 惊厥突出 惊跳 黄斑樱红点 已糖胺酶A缺陷 22 进行性早婴期神经脂类代谢病 病名发病遗传内脏黄斑骨骼惊厥步态智低年龄红点共济GM1出生常隐 面畸GM2 Tay Sachs4 6月常隐 惊跳 Krabbe4 6月常隐 热 强直MLD1岁半常隐 神经传速高雪6 8月常隐 颈后仰 球征BM牛门匹克6 8月常隐 特异 BM 23 24 25 26 2 神经元腊样脂褐质沉积症 NeuronalCeroidLipofuscinosis NCL 常隐 是重要的儿童早年致死性神经变性病 1826年发现首例 1995年证实首个相关基因 现按遗传学分为8种包含临床多种表型的分型 27 两种溶酶体酶缺陷 棕榈酰蛋白硫脂酶I PPT1 三肽基肽酶I TPP1 底物含线粒体ATP合酶亚单位C SCMAS 溶酶体贮积物 脂色素 自发萤光 病理特点 存在各种组织 只在CNS 网膜伴神经元丢失超微水平特点 嗜锇颗粒沉殿 GRODS 曲线状 CV 指纹状 FP 直线状 RL 淋巴细胞胞质空泡 28 29 30 31 表 NCLS遗传学分类遗传基因基因产物起病EM主要病名位 年龄 岁 脂色素贮积蛋白CLN11p32PPT1 可溶溶酶体 0 1 38GRODSAPA D蛋白CLN211p15TPP1 可溶溶酶体 2 8CV 混SCMAS蛋白CLN316p12CLN3蛋白 溶酶4 10FP 混SCMAS体膜蛋白 CLN4 11 55FP GRSCMASCLN513q22CLN5蛋白 可溶溶4 7FP CV RLSCMAS酶体膜蛋白 CLN615q21 23CLN6蛋白 ER1 5 8CV FP RLSCMAS膜蛋白 CLN7 1 6FP 混SCMASCLN88p23CLN8蛋白5 10CVorSCMAS ER膜蛋白 类GROD 32 临床 显著视力受累 CNS受累 特殊溶酶体贮积物 33 CLN1 PPT1缺陷有婴儿 50 晚婴 少年 成年四型 GROD特异 芬兰多 临床 MR1 EM 酶诊断 婴儿型 M1M256730 发育迟 肌无力 兴奋性高 出生 30月 进行性认知 视觉 2岁 共济征 异常运动 3岁 社交 肌阵挛癫痫 眼底视神经萎缩 黄斑棕 无色素 6 13岁死亡 34 晚婴 上述征稍迟少年 5 7岁上述症状渐重 网膜有色素 成年 精神征EEG 1岁半 2岁睁眼反应 纺缍消失 3岁内波幅平MRI 13月开始脑萎缩 3岁小脑萎缩 4岁严重脑萎缩ERG 3岁 VEP 4岁 皮层SEP进行性消失注意除外线粒体病 leber s视神经萎缩 PPT1缺陷使长链脂肪酸的半胱氨酸三脂贮积有毒性 正试Cysteamine 产前诊断 35 CLN2 典型晚婴型 TPP1突变 2 4岁起病 0 46 10万活婴 伴癫痫 肌阵挛 认知 异常运动 4 6岁盲 网膜变性无色素 10 20岁死亡 少年型6 8岁起病 可保存视力 有癫痫 存活长 EEG 枕区光敏感1 2HZ棘波ERG VEP 后期消失MRI 进行性脑萎缩临床 CV 酶 DNA产前诊断 36 CLN3 少年型NCL伴CLN3突变 溶酶体跨膜糖蛋白 冰岛7 10万 4 7岁视力 2 10岁内盲 黄斑网膜变性有色素 视神经萎缩 认知 语言 肌阵挛癫痫 小脑 锥外系运动 EEG 杂乱棘慢波 ERG VEP 异常早 MRI 脑萎缩 多在15岁后 PET葡糖利用 距裂重 淋巴细胞胞质空泡 血片 皮肤超微FP DNA 注意除外过氧化物酶体 线粒体病 色素网膜炎等 本病有进展缓慢型 37 CLN4 成人NCL kufs病 常隐 基因未知 30岁后 少数11岁 起病 两种表型 进行性肌阵挛癫痫 抗药 呆 异常运动 多无盲 行为异常 特殊运动EEG MRI无特殊 眼底有脂色素 皮肤超微FP CV等 38 新型NCL 晚婴 少年变异 CLN5 6 7 8 CLN5 13q21 32 编码溶酶体可溶糖蛋白表型似CLN2 迟至4岁半 7岁发病 进行性智 视 肌阵挛癫痫 早累小脑 MRI SPECT 组化 20 30岁死亡 皮肤超微呈多形性 FP CV RL 无空泡淋巴细胞CNS及CNS外组织SCMAS强免疫反应 弱SAPs 39 CLN6 15q21 23 临床似晚婴 病理似少年 18月 可8岁 起病 盲 癫痫 智 异常运动 4 10岁不能动 20 30岁死亡 CT MRI严重脑萎缩 600 900gm SCMAS强反应只在脑 不在其它组织 无空泡淋巴 脑超微RL FP 40 CLN7 为CLN8等位基因病 CLN8 8p23 两种类型 Turkish晚婴变异 3 7岁半发病 进行性视 语言 智力 肌阵挛惊厥 共济失调 皮肤活检有自发萤光色素 超微FP RLCV 进行性癫痫 5 10岁 缓慢智力 视 MRI至30岁才有脑萎缩 41 NCL的诊断 表型 基因型相关 临床 病理 生化 DNA PPT1 TPP1活性视觉 痴呆 癫痫 组织活检 直肠 兰尾 结膜 皮肤 淋巴细胞GROD PPT1 婴儿NCL 遗传CLN1 CV TPP1 晚婴NCL CLN2 FP 典型少年NCL CLN3 晚婴变异CLN5 8 无空泡淋巴 孤立脂色素 颗粒基质FP 42 注意CLN1不仅婴儿型 还有晚婴 少年及成人型CLN2不仅典型晚婴 还有少年CLN3还包含少见晚婴脂色素可延伸 富含Saposins 在VitE缺乏症可有CV SCMAS也可见于Chloroquine中毒 CLN2 3贮积物主要蛋白质是SCMAS Saposins SAP 鞘脂激活蛋白 其它为 amyloid或前体EM 淋巴 皮肤 结膜活检重要1038例NCL中存活483 多为JNCL 次晚婴 次婴及成年型各类NCL 癫痫均为主要特点 43 三 毒性作用累及神经元功能 1 尿素循环障碍 惊厥多发生在新生儿 昏迷 适宜代谢性处理可减轻惊厥 44 45 2 氨基酸代谢病 苯酮尿症 PKU 未处理者癫痫1 2 1 4 婴儿痉挛多 症前处理有效 枫糖尿症 MSUD 失代偿 新生儿惊厥 EEG有中央区 梳状 节律3 有机酸代谢病 急性失代偿时 甲基丙二酸 丙酸血症多见惊厥 戊二酸血症 chr19p13 2 glutaryl戊二酰COA脱氢酶缺陷 赖 色氨酸代谢 1岁内起病 大头 CT MRI额颞萎缩 双硬膜下积液 痉挛 肌张力不全 午蹈 智力 急性脑病伴惊厥 限制蛋白 赖 色 VB2 肉硷 46 有机酸血症胆固醇奇链FA异亮 蛋 苏氨酸丙酸CoAD 甲基丙二酰L 甲基丙二三羧CoA酰CoA循环丙酸血症甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症 消旋酶 变位酶 VitB12 丙酸甲基丙二酸图 1丙酸及甲基丙二酸代谢异常 47 丙酸血症 丙酰CoA羧化酶缺陷 发育迟 酮症 代酸 异常运动 癫痫 低蛋白 高糖 肉碱 多羧化酶缺陷 生物素基酶 全羧酶 癫痫 皮疹 肌张力低下 视力低下 生物素治疗 48 甲基丙二酸血症 甲基丙二酰CoA变位酶缺陷 mut0 mut cb1A cb1B 贫血 代酸 酮症等 甲基四氢叶酸 同型半光氨酸甲基转移酶缺陷 cb1c 1D 1F 限蛋白 大剂量VitB12 L 肉碱 甜菜碱 49 戊二酸血症 多酰基COA脱氢酶缺陷 黄素蛋白异常 新生儿低血糖 汗足味 迟发型多癫痫 4 嘌呤与嘧啶代谢病腺苷琥珀酸裂解酶缺乏 常隐 22q 累及新嘌呤合成 癫痫多在新生儿或1岁后 伴严重智低 孤独症 予后差 CSF 尿中琥珀酰咪唑羧胺核糖 SAICAriboside 及 S Ado 可能贮积的琥珀酰有神经毒 S Ado保护 二氢嘧啶脱氢酶缺乏 1 2癫痫 1p22 q21 常隐丙氨酸代谢异常 50 四 累及神经介质系统1 非酮性高甘氨酸血症 典型者因甘氨酸降解异常 新生儿嗜睡 张力低 呃逆 眼肌麻痹 脑干功能异常 频发节段性肌阵挛惊厥 转为严重难治多种发作形式惊厥 智力 四肢瘫 EEG 无正常背景波 爆发痫样尖波 爆发抑制 高峯失律MRI正常或胼胝体发育不良 51 全身体液甘氨酸浓度 CSF 血浆 0 08肝甘氨酸裂解酶活性 甘氨酸在脑干以下为抑制 是NMDA受体辅助激动剂苯甲酸钠促酶活性 抗NMDA受体活性 避免使用丙戊酸 防抑制肝酶 2 GABA代谢缺陷少见 52 五 伴脑发育畸形 过氧化物酶体生物发生异常 如Zellweger综合征 有特异性皮层发育畸形 额叶 岛区 多小脑回 巨脑回 尾 丘切迹原始囊泡 局部运动性癫痫 肌 眼 脑综合征 WWS Fukuyama肌病 O 糖基化病 脑畸形伴难治癫痫 53 脑白质营养不良 1 生化诊断2 携带者检查3 产前诊断4 遗传咨询 54 55 56 57 58 59 六 维生素反应性癫痫 VitB6依赖性癫痫 血 csf中pipecolicacid 用VitB6后下降 Chr5q31典型 早发 出生前后惊厥 1 3脑病 多型惊厥抗药 MRI胼体 小脑发育不良 白质异 积水等 静注VitB6100mg速效非典型 迟发可至3岁 无脑结构异 可伴热惊厥 持续状态 抗药 每日口服VitB6100mg有效 60 停用VitB6即抽 可诊断 过迟治疗者可有学习 语言问题 终生用VitB615mg kg d 凡新生儿惊厥者均应试VB6 PNPO磷酸吡哆醇氧化酶缺乏 可产生近似新生儿VitB6依赖症 但对VB6无反应 只对磷酸吡哆醛10 15mg kg d有反应 多种合成神经介质的酶辅助因子 CSF HVA 5HIAA 甘氨酸 苏氨酸 61 亚叶酸 folinicacid 反应性惊厥 少见 新生儿难治惊厥 若对VB6无反应则应试亚叶酸 原因不明 生物素基酶及全羧化酶合酶缺乏 是各种羧化酶辅助因子 缺乏是内源生物素再循环受累 生后3 4月多癫痫 婴儿痉挛 视神经萎缩 聋 多伴秃发 皮炎 惊厥抗药 对生物素5 20mg d敏感 全羧化酶合酶缺乏 新生儿起病 1 2 1 4惊厥 生物素有效 62 七 其它 钼辅助因子 Molybdenumcofactor 缺乏及亚硫酸盐氧化酶缺乏 常隐 少见 MOCS1 新生儿起病伴脑病 严重肌阵挛惊厥 晶体脱位 MRI白质囊变 严重萎缩 尿中有Sulphite 亚硫酸盐 限蛋氨酸 胱氨酸 Menkes病 X隐 ATP7A 癫痫抗药 脱发 念珠状 血铜 铜兰蛋白低 皮下注组氨酸铜止惊 63 丝氨酸生物合成缺乏 少见 出生小头 1岁内癫痫 婴儿痉挛多 MRI脑萎缩 口服丝氨酸止惊 CSF中丝氨酸 先天糖基化病 CDG Ia Ic癫痫 脑兴奋性遗传病 离子通道病 64 CNS离子通道病 离子通道疾病遗传基因染色体电压门控Na 1GEFS 显性SCNIB19qNa 1GEFS 显性SCNIA2qK BNFC显性KCNQ220qK BNFC显性KCNQ38qK EA1 EA1及癫痫显性Kv1 112p癫痫及纤维颤动Ca FHM SCA6 EA2显性CACNL1A419q PKD16p 配体门控神经元ADNFLE显性CHRNA420qnAch受体 4神经元ADNFLE显性CHRNB21pnAch受体 2甘氨酸受体hyperekplexia显性 隐性GLRA 15q 65 骨骼肌及神经离子通道病 离子通道疾病遗传基因染色体电压门控K 家族性全身性肌纤维颤动显性Kv1 112PNa 高钾周期性麻痹显性SCNA417q先天性副肌强直显性钾促发性肌强直显性Ca2 低钾性周期麻痹显性CACLNIA31q恶性高热显性Ca2 中央核心病显性RYR119q恶性高热显性CL 先天性肌强直显性CLCN17qThomsen s显性Becker s隐性K 耳蜗 JervellandLange Nielsen隐性KCNQ111P长QT及聋隐性KCNE121q常显耳聋第2型显性KCNQ41PCa2 网膜 固定性夜盲X链锁CACNA1FXp配体门控nAch受体先天肌无力显 隐CHRNA2qCHRNGCHRADCHRNB17PCHRNE 66 癫痫在很多代谢病中可见 何时应筛查 难治抗药者有附加智低 运动异常MRI异常 67 对儿科不同年龄有不同考虑 新生儿抗药难治癫痫 VB6 磷酸吡哆醛 Folinic酸早期肌阵挛癫痫 餐前发作 EEG异化 GLUT1缺乏 异常运动 肌酸缺乏症 毛发异常 皮肤皮炎 Menkes病 生物素特异畸形 Zellweger 多脏器受累 线粒体 局限性癫痫持续状态 除外Rasmussen s脑炎 线粒体Alpers病检查血 CSF 葡糖 乳酸 NH3 尿有机酸 部分抗痫药不宜使用 68 表 按惊厥型 癫痫综合征的代谢病癫痫分类婴儿痉挛生物素基酶缺 Menkes 病 mt病 有机酸尿症 氨基酸病癫痫伴肌阵非酮高甘氨酸血症 mt病 GLUT 1缺 挛贮积症进行性肌阵挛Lafora病 MERRF MELAS 癫痫Unverricht lundborg病 唾液酸贮积症GTCS癫痫GLUT 1缺陷 NCL1 NCL2 NCL3 mt病 其它贮积症肌阵挛 站立不能GLUT1 缺陷 NCL2多灶惊厥epNCL3 GLUT 1缺 其它部分持续epAlpers 病 其它mt病 69 表 按发病年龄的代谢病癫痫分类新生儿期低血糖 VB6依赖 PNPO缺陷 非酮高甘氨酸血症 有机酸尿症 尿素循环缺陷 新生儿ALD Zellweger综合征 甲酰四氢叶酸 folinicacid 反应性惊厥 全羧化酶合酶缺陷 辅基钼 molybdenum 缺陷 亚