（优质课件）医学免疫学-T淋巴细胞介导的适应性免疫应答

T淋巴细胞介导的适应性免疫应答 1 免疫应答 immuneresponse 指免疫系统识别和清除抗原的整个过程 1 分类 固有免疫 先天性免疫 非特异性免疫 适应性免疫 获得性免疫 特异性免疫 细胞免疫应答 由T细胞介导 体液免疫应答 由B细胞介导 2 2 适应性免疫应答的基本过程 识别阶段活化 增殖和分化阶段效应阶段 3 4 3 免疫应答发生的场所 外周淋巴器官或组织免疫应答起始过程 病原体等Ag进入血流或淋巴液 被APC捕获 处理 携带至外周淋巴器官的T细胞区 淋巴结副皮质区或脾小动脉周围淋巴鞘等 将抗原提呈给T细胞 免疫应答 5 第一节T细胞对抗原的识别 抗原识别 初始T细胞表面的TCR与APC表面的Ag肽 MHC分子复合物 pMHC 的特异结合 称为抗原识别 antigenrecognition 6 TCR识别Ag的特点 1 TCR 识别APC表面的Ag肽 MHC分子复合物 pMHC 2 TCR识别Ag肽的MHC限制性 7 MHC限制性T细胞在识别APC提呈的抗原时 不仅识别抗原肽 还须识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子 8 TCR的MHC限制性识别示意图 9 外源性抗原 APC摄取 加工 处理 形成Ag肽 MHCII类分子复合物 表达于APC表面 供CD4 T细胞识别 内源性抗原 APC加工 处理 形成Ag肽 MHCI类分子复合物 表达于APC表面 供CD8 T细胞识别 一 APC向T细胞提呈抗原的过程 10 二 APC与T细胞的相互作用 一 T细胞与APC的非特异结合 Tcell AM APC AM配基 结合 可逆 短暂 TCR Ag肽 MHC分子 AM与其配体结合的作用 促进和增强T细胞表面TCR特异性识别和结合Ag肽 LFA 1 CD2 ICAM 1 LFA 3 可逆过程 筛选特异性Ag肽 MHC的过程 11 12 二 T细胞与APC的特异结合 若TCR识别相应的Ag肽 MHC分子复合物 pMHC 后 则T细胞与APC特异结合 CD3传递抗原活化信号至胞内 LFA 1构象改变 与ICAM 1亲和力增高 稳定 延长APC与T细胞的结合 诱导抗原特异性T细胞的激活 增殖 13 14 免疫突触 Immunologicalsynapse TCR pMHC位于T细胞表面独特区域的中央 周围是一圈LFA 1 ICAM 1等相互作用的粘附分子 功能 1 增强TCR与pMHC相互作用的亲和力 2 促进T细胞信号转导分子的相互作用 信号通路的激活等 15 CD4和CD8分子 增强TCR与pMHC结合的亲和力协同刺激分子 维持和加强T细胞与APC的直接接触为T细胞活化提供协同刺激信号 16 17 MatureDCsextendpolarizedmembraneextensionstowardTcellsduringpriming 18 第二节T细胞的活化 增殖和分化 活化信号1 抗原特异性信号 活化信号2 协同刺激信号 细胞因子 IL 1 IL 2等 也是T细胞充分活化并增殖的重要条件 一 T细胞活化涉及的分子 19 一 T细胞活化的第一信号 抗原特异性信号 Th细胞表面TCR特异性识别Ag肽 MHC复合物产生的信号 CD3和辅助受体 CD4或CD8 分子的胞质段尾部聚集激活酪氨酸激酶CD3分子ITAM中的酪氨酸磷酸化 20 CD3和辅助受体 CD4或CD8 分子的胞质段尾部聚集激活酪氨酸激酶CD3分子ITAM中的酪氨酸磷酸化 21 二 T细胞活化的第二信号 协同刺激信号 APC表面粘附分子与T细胞表面相应配体结合 促进APC与T细胞直接接触 产生T细胞活化的协同刺激信号 22 活化的T细胞 ICOS APC ICOSL 23 24 T细胞获得信号1 但缺乏信号2 则为无能 anergy 或发生凋亡 通过阻断或加强活化信号2 可抑制或增强免疫应答 25 26 重要的正性共刺激分子 CD28 CD80 CD86促进IL 2基因转录和稳定IL 2mRNA 明显促进IL 2合成 重要的负性共刺激分子 CTLA 4 CD80 CD86限制T细胞过度激活 27 28 活化的APC和T细胞分泌IL 1 IL 2 IL 6 IL 12 IFN 等多种细胞因子激活T细胞 三 细胞因子促进T细胞充分活化 29 细胞因子促进T细胞充分活化 30 1 受体交联 膜表面TCR位置及构象改变 Lck和Fyn蛋白活化 CD3 链酪氨酸磷酸化 2 PTK 蛋白酪氨酸激酶 活化 Src家族 P56lck P59fyn及ZAP 70 二 T细胞活化的信号转导途径和靶基因 31 32 PLC 磷脂酶C 活化途径 了解 PIP2 水解 IP3 DAG 胞内Ca2 浓度升高 钙调磷酸酶 蛋白激酶 PKC 转录因子活化 33 34 35 T细胞活化信号转导 使转录因子 NFAT NF B AP 1 活化 进入核内 与靶基因调控区结合 增强启动子活性 细胞增殖与分化有关的基因转录 二 T细胞活化的信号转导途径和靶基因 36 编码T细胞效应分子基因 1 早期 核转录因子 NFAT NF B等 2 中期 多种CKs及其受体基因表达 最重要 IL 2及IL 2R 通过自分泌和旁分泌作用 诱导T细胞增殖 分化 T细胞活化涉及的靶基因 37 3 晚期 与细胞分裂有关的转铁蛋白分子表达MHCII类分子表达迟现抗原 黏附分子基因表达 38 39 三 抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化 静止 初始 T细胞表达中亲和力IL 2R T细胞活化表达高亲和力IL 2R 并分泌IL 2 分化为效应T细胞 Th CTL T细胞克隆增殖 40 IL 2与IL 2R 41 T细胞增殖 42 IL 12 IL 2 IFN IL 4 Th0 Th3 Treg 负调节 TGF IL 4 10 初始CD4 T Th1 主要介导细胞IR Th2 主要介导体液IR IL 1 IL 6 Th17 固有免疫 炎症发生 Tfh再次免疫应答 1 CD4 T细胞的增殖分化 Tm再次免疫应答 IL 21 IL 6 三 抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化 43 CD4 T细胞前体 44 2 CD8 T细胞的增殖和分化 1 Th细胞依赖性 靶细胞协同刺激分子表达低 2 Th细胞非依赖性 靶细胞 DC 协同刺激分子表达高 45 A 经活化信号1 2激活的Th细胞分泌IL 2 A B B 经活化信号1激活的CTL细胞表达IL 2R IL 2与IL 2R相互作用使CTL克隆扩增 Th细胞依赖性机制一 46 A 经活化信号1 2激活的Th细胞促使APC表达B7等协同刺激分子 A B B 表达协同刺激分子的APC提供活化信号1 2激活CTL 分泌IL 2IL 2与IL 2R相互作用使CTL克隆扩增 Th细胞依赖性机制二 47 高表达协同刺激分子的病毒感染DC 可直接刺激初始CD8 T合成IL 2 增殖分化 2 Th细胞非依赖性方式 48 A 病毒感染的DC细胞持续性高表达B7分子 从而提供活化信号1 2 激活CTL并使其分泌IL 2 B IL 2与IL 2R相互作用使CTL克隆扩增 A B Th细胞非依赖性机制 49 分泌IFN IL 2 IL 12 TNF等 迟发型 型 超敏反应 细胞Ir 抗胞内感染和抗肿瘤 一 Th细胞的效应功能 一 Th1细胞的生物学活性 第三节T细胞的免疫效应和转归 50 IFN IL 2IL 12 M NK CTL IFN 促进Th1分化和抑制Th2TNF 靶细胞凋亡 IFN IL 2 IL 12 51 1 激活M IFN 促进表达MHC II 活化M 活化Th1表达CD40L 与M 上CD40结合 活化M 1 Th1细胞对M 的作用 2 诱生并募集M Th1细胞产生IL 3 GM CSF TNF LT MCP 1等细胞因子 52 活化M 的效应 杀伤胞内寄生病原体 进一步增强Th1细胞效应 分泌多种炎症细胞因子 引起以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的慢性渗出性炎症 53 2 Th1对淋巴细胞的作用分泌IL 2 促进Th1 CTL等增殖 放大免疫效应 分泌IFN 促B细胞产生具有强调理作用的抗体 增强M 对病原体的吞噬 3 Th1对中性粒细胞的作用分泌TNF LT 活化中性粒细胞 促进其杀伤病原体 54 55 二 Th2细胞的生物学活性 分泌IL 4 56 9 10 13 辅助B细胞介导的体液Ir 抗胞外菌感染 速发型 型 超敏反应 抗寄生虫感染 分泌IL 4 5 56 三 Th17细胞的生物学活性 分泌IL 17 IL 22 IL 21 刺激上皮细胞 内皮细胞和M 等分泌多种细胞因子 参与炎症反应和某些自身免疫病的发生 分泌IL 8 MCP 1募集活化中性粒和单核细胞 分泌G CSF GM CSF刺激骨髓产生并活化中性粒和单核细胞 分泌IL 1 IL 6 TNF 诱导局部炎症 57 四 Tfh的效应 分泌IL 21 表达CD40L和ICOS与B细胞表达的CD40和ICOSL相互作用 辅助B细胞在生化中心存活 增殖 促进B细胞分化为浆细胞 抗体类别转换及抗体亲和力成熟 58 1 效 靶细胞结合 效应性CTL高表达黏附分子 有效结合相应表达相应配体的靶细胞 效 靶细胞紧密接触 CTL胞质内的骨架结构 胞质颗粒等向靶细胞接触部位重新排列和分布 2 CTL的极化 3 致死性攻击 特异性直接杀伤靶细胞 使靶细胞裂解凋亡 二 CTL细胞的效应功能 一 CTL细胞的效应过程 59 效 靶细胞的结合 60 释放穿孔素 颗粒酶 颗粒溶解素 淋巴毒素等 细胞裂解 FasL Fas途径 细胞凋亡 直接特异性杀伤靶细胞 二 CTL杀伤靶细胞机制 61 62 CTL释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道 G T细胞颗粒 Go 高尔基体 M 线粒体 N 核 63 CTL表达FasL诱导靶细胞凋亡 活化的CTL表达FasL Fas FasL相互作用诱导靶细胞凋亡 64 CTL杀伤靶细胞的特点 CTL杀伤靶细胞具有抗原特异性 且受MHC I类分子限制 CTL能够连续杀伤表达相同抗原肽 MHC I复合物的靶细胞 杀伤效率高 65 66 67 三 特异性细胞免疫的主要生物学效应 一 抗胞内寄生微生物感染 二 抗肿瘤 三 免疫损伤作用 1 参与迟发型超敏反应 2 参与移植排斥反