宫颈疾病诊治中值得重视几个问题(新)

宫颈疾病诊治中值得重视的几个问题 重庆市妇幼保健院主任医师 一 宫颈炎的诊治新进展二 对慢性宫颈炎的重新认识三 宫颈物理 手术治疗后并发症及处理对策四 理解和重视人乳头瘤病毒感染五 正确理解CIN1的临床意义六 对宫颈原位癌的认识七 对CIN2 3锥切深度和宽度的临床思考 Contents 一 宫颈炎的诊治新进展 一 定义 宫颈炎 包括宫颈阴道部及宫颈管粘膜炎症 临床多见的宫颈炎是宫颈管的粘膜炎 二 病因及病原体 1 性传播疾病的病原体 淋球菌及沙眼衣原体 单纯疱疹病毒 支原体2 内源性病原体 需氧菌 厌氧菌中华医学会妇科分会感染协作组组织全国9家医院进行相关研究 对病原微生物的检查中支原体占42 9 需氧菌39 0 衣原体11 0 淋球菌1 3 对支原体的认识 在宫颈炎患者的宫颈管内检测到支原体 其意义有别于在健康妇女生殖道内的高检出率 对于有宫颈炎临床症状体征的支原体阳性患者应该给予治疗 三 临床特点 1 部分患者无症状 2 有症状者阴道分泌物增多 呈脓性 并有经间期出血 性交后出血 可合并尿路感染 3 妇科检查 宫颈充血 水肿 触血 粘液脓性分泌物至颈管流出 四 诊断 1 两个特征性体征 具备一个或两个同时具备 宫颈管或宫颈管棉试子标本上 肉眼见脓性或粘液脓性分泌物 棉试子擦颈管 易诱发出血 2 白细胞检测 宫颈脓性分泌物 革蓝染色 中性粒细胞 30个 HP 阴道分泌物白细胞 10个 HP 需除外阴道炎 3 病原体检测淋球菌培养衣原体检测其他细菌培养 五 治疗 主要为抗生素药物治疗 原则 查找致病微生物 针对微生物进行抗生素治疗 但在临床工作中 我们很难对每一个宫颈炎患者进行有致病微生物的检查 或根据经验选择广谱抗生素 覆盖可能的病原体 包括淋球菌 沙眼衣原体 厌氧菌和需氧菌等 1 单纯急性淋病性宫颈炎主张大剂量单次给药 主要用第三代头孢 头孢曲松纳250mg im或头孢克肟400mg单次口服 或大观霉素4g单次肌注 治疗 2 沙眼衣原体四环素类 多西环素100mg 2 日 7天红霉素类 阿奇霉素1g顿服红霉素500mg4 日 7天喹诺酮类 氧氟沙星300mg2 日 7天左氧氟沙星500mg1 日 7天莫西沙星400mg1 日 7天 治疗 二 对慢性宫颈炎的重新认识 既往将宫颈炎分为慢性宫颈炎和急性宫颈炎 通常认为慢性宫颈炎是急性宫颈炎治疗不彻底后转化为慢性所致 慢性宫颈炎病理分类 宫颈糜烂宫颈肥大宫颈腺囊肿宫颈息肉宫颈管粘膜炎 宫颈肥大无明确诊断标准 无需治疗宫颈腺囊肿新生的鳞状上皮覆盖宫颈腺管口深入到颈管 腺管口阻塞可致 无临床特殊意义 定期随访 宫颈息肉属宫颈的良性增生性病变 治疗首选手术摘除 以上均不属于宫颈感染性疾病 宫颈粘膜炎等同于现在的宫颈炎 宫颈腺囊肿 宫颈尖锐湿疣 宫颈肌瘤 宫颈腺囊肿伴息肉 宫颈腺囊肿 宫颈上皮内瘤变 目前已放弃 慢性宫颈炎 的概念 但又如何看待上述问题 宫颈糜烂 由于鳞状上皮脱落 脱落面被柱状上皮及不成熟化生的鳞状上皮所覆盖 因柱状上皮菲薄 其下基质透出 故呈红色 既往我们误认为是宫颈糜烂 如果柱状上皮完全在宫颈管内 宫颈外观光滑 我们认为其为正常宫颈 如果柱状上皮外移 形成宽大的转化区 外观似糜烂样改变 宫颈柱状上皮外移 正确看待 宫颈糜烂 术语 子宫颈糜烂 的准确定义 阴道镜学与组织病理学术语 宫颈糜烂 特指 宫颈被覆上皮剥脱 基底裸露的区域 创伤 表层上皮受损或异常均可导致糜烂 宫颈柱状上皮外移 宫颈糜烂样改变 激光 射频 微波 超声波 leep术不能拿来治疗一个正常的转化区 什么情况下进行物理治疗 合并有分泌物增多 性交后出血 可以给予物理治疗 三 宫颈物理 手术治疗后并发症 1 出血常见2 感染常见3 损伤较少见4 宫颈粘连少见5 手术疤痕常见6 宫颈子宫内膜异位常见7 宫颈形态结构改变 萎缩常见 出血原因分析 近期出血 损伤为主少见远期出血 脱痂期出血 感染 细菌感染和真菌感染 上皮愈合差其他 甲亢病史 糖尿病病史 心脏术后抗凝治疗 出血原因分析 脱痂期出血多发生在术后7 28天宫颈物理 手术治疗后脱痂期创面出血是主要并发症 少量阴道排液和脱痂出血属正常现象 不需处理当脱痂出血等于或超过月经量 或长时间反复出血 应积极处理急性感性是引起脱痂出血的重要原因之一 细菌感染 据阴道排液呈脓血性 腥臭味 妇科检查阴道或颈口见脓性分泌物 考虑细菌感染或厌氧菌感染 真菌感染 术前有VVC史 外阴阴道充血 伴有或不伴有瘙痒 出血颜色鲜红 宫口无脓 则考虑真菌感染 如何鉴别出血原因 上皮愈合差年龄40岁以上无细菌或真菌感染征象 雌激素低落 宫颈上皮较薄 创面上皮生长缓慢 血管生长缓慢 脱痂期出血 如何鉴别出血原因 VVC 菌群失调 细胞天然抵抗力降低 炎症 粘膜充血 炎症 雌激素 粘膜变溥 抵抗力降低 粘膜充血 宫颈质地变硬 创面不易修复 宫颈粘液分泌 防御作用 出血 出血机制 细菌感染 对策 止血 细菌性 局部予以云南白药 呋喃西林粉全身口服有效抗生素真菌性 局部予以云南白药 抗真菌药物治疗 局部克霉唑阴道片或全身用药氟康唑等 上皮愈合差 对年龄40岁以上 排除细菌 真菌感染的可能后 予以雌三醇制剂和云南白药局部止血即可 宫颈内膜异位症 治疗前 物理治疗后1年 LEEP术后3月 阴道镜图像 1 宫颈表面高出上皮斑点 经前呈樱桃红成为典型的紫蓝色小泡或斑块 能之易出血 阴道镜图像 2 白色点状疤痕样凹陷 阴道镜图像 3 片状鳞状上皮缺损 充血 出血 阴道镜图像 以上病灶醋酸试验均呈阴性 碘实验不着色 4 线状鳞状上皮缺损 阴道镜图像 手术疤痕 内膜异位 光学显微镜同一个高倍镜视野下 见到宫颈鳞形上皮下有内膜组织 包括内膜腺体和内膜间质 或见出血证据 红细胞或含铁血黄素 病理诊断 临床表现 反复少量月经间期出血 特别是围月经期的点滴出血性交后出血 痛经 性交痛 腰及下腹坠胀 肛门坠胀 1 局部手术治疗为主 可以达到根治目的 LEEP切除或射频治疗 2 药物治疗缓解病情 但不能治愈 处理 特别注意手术时机的选择 本身的操作技巧 操作过深 小于10mm为宜 对周期短 经期长者 应尽量在经后3 5天进行手术 或B超示内膜小于等于6mm进行 或用口服避孕药 推迟月经来潮 术后尽早用雌三醇制剂促进创面生长愈合 关键在于预防 物理治疗后宫颈形态失常 四 理解和重视人乳头瘤病毒感染 一 HPV感染流行病学 二 HPV感染与宫颈细胞学 三 HPV感染与宫颈病理学 四 HPV感染与宫颈癌进展相关性 五 HPV感染检测及其临床意义 六 HPV感染的处理 七 CIN治疗后HPV的清除及随访 八 HPV疫苗的应用 宫颈癌已被公认为是一个感染性癌 HPV感染是一个非常重要的宫颈癌致病因子 一 HPV感染流行病学 HPV是一种球形无包膜的DNA病毒 具有高度宿主细胞特异性 可引起人类多种增殖性上皮病变 包括乳头状瘤 疣 和瘤样病变 诱发的疾病有三大类 第1类宫颈 阴道 女性外阴 阴茎和肛门的癌症及某些类型的头颈部肿瘤 几乎100 的宫颈癌 90 的肛门癌 40 的外阴 阴道及阴茎癌 12 的口咽癌 3 口腔癌 第2类良性病变的扁平疣 尖锐湿疣等生殖器疣 是一种性传播疾病 在世界范围内HPV 主要是6和11型 引起的生殖器疣有3000万 第3类一种罕见的具有潜在致命性疾病 主要发生在青少年时期 大量的乳头瘤引起呼吸困难导致小年龄儿童死亡 在美国估计每年新发病例1000例 HPV人群流行状况 感染特性 1一过性感染 2持续性感染 3反复感染 4多种类型感染 1 一过性感染 这是HPV感染最常见的结局 无临床症状 也不引起明显病变 即使不治疗也会被机体免疫清除 超过90 的HPV阳性者在4 6月内自动转阴 一旦免疫力消灭了某一型HPV 机体一般不会再感染同一型别HPV 但并不意味着对其他型别的HPV也产生了交叉免疫 2 高危型HPV持续感染 非致瘤性 低危型 HPV平均感染时间8 2个月 致瘤型 高危型 HPV平均感染时间13 5个月 少部分高危型HPV持续感染引起宫颈病变 估计约3 感染HPV的妇女会发展为宫颈癌 感染特性 3 反复感染4 多种类型感染 感染状态 1临床状态 2亚临床状态 3潜在感染 4自我清除 1临床型感染 肉眼可分辩的病变 可有症状 2亚临床感染 肉眼不能发现的病变 但醋白试验阳性 阴道镜下可见异常改变 且有细胞形态学改变 通常无症状 3潜伏感染 无临床表现没有可检测到的病变 上皮细胞形态正常 但可检出HPVDNA 4自我清除 所有种类HPV感染宫颈粘膜后都要一过性经历的状态 持续时间大约1年 1年后绝大部分被清除 少数持续存在或进入高度病变 带创口的皮肤 皮肤 皮肤 黏膜的直接接触性传播 过早性行为 多性伴 母婴垂直传播 HPV可能的传播途径 HPV感染高峰年龄 HPV感染很常见 主要通过性行为传播 大多数女性在一生中都会感染HPV 感染的高峰年龄在18 28岁 第二个高峰年龄围绝经期40 50岁 人群感染率各地区差异很大 全球HPV感染率为了10 4 左右 2005年我国进行的流行病学调查 用二代杂交捕获技术平均感染率约15 年龄分布呈两个高峰 20 25岁和40 45岁 3 HPV型别分布 已发现至少40种HPV类型能够感染生殖道粘膜1 人群中HPV型别分布16型居首位 2 病变中HPV型别分布16 18为主 二 HPV感染与宫颈细胞学 HPV感染进入宫颈上皮基底层细胞开始 可能导致宫颈湿疣 宫颈上皮内瘤变 宫颈癌 通过采集宫颈表面的脱落细胞 依据其形态学改变指导临床处理 1宫颈细胞学判读方式及与宫颈病变的关系 2 HPV感染对宫颈细胞形态的影响 HPV具有鳞状上皮细胞的亲嗜性 特别在上皮细胞有破损时 HPV感染后根据细胞的异型性 来进行不同程度的判读 三 HPV感染宫颈病理学 随着HPV感染宫颈上皮生物学理解的不断深入 单纯依赖组织形态学阐述宫颈病变临床行为的时代已经终结 宫颈活检组织病理和宫颈脱落细胞学的联合应用和互为补充 我们习惯于将阴道镜活检 组织病理学视为 金标准 而把宫颈脱落细胞视为 普查初筛 二者各有优劣 组织病理学的材料以深度见长 可以看到表皮全貌和部分真皮组织 但严重受限于阴道镜医生活检的部位 脱落细胞学以广度见长 能够收集更多的宫颈表面细胞 四 HPV感染与宫颈癌进展的相关性 1 HPV感染与宫颈癌最新成果显示 连续的同一型别高危型HPV感染所形成的持续HPV感染更容易造成宫颈癌进展 这里所说的持续感染是连续2次以上脱落细胞样品的HPV检测 间隔至少6 12月 根据欧美国家在宫颈癌筛查中的成功经验 对普通人群可以实施不分型的高危型HPV检测方案 而对于高危人群 则应该采用可分型的HPV检测方案 五 HPV感染检测及其临床意义 一 检测方法1直视 湿疣 宫颈红斑或白斑的上皮内瘤变 2阴道镜 亚临床感染 3病理 空泡细胞 以及不同程度的上皮内瘤变 4分子技术检测和PCR等 HC2 其阴性预测值高达99 目前美国FDA批准对30岁以上妇女使用HC2联合宫颈细胞学检查 作为宫颈癌的普查初筛方法 HC2即二代杂交捕获技术 同时检测被WHO确认的13种高危HPV亚型 DNA测定 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68 HPV检测样本采集方法 1 HPV采样器 Digene提供专用采样器无需特殊的样本处理2 标本 1 宫颈 管 分泌物及脱落细胞 2 宫颈活检组织 直径2 5mm 2mm不可用 HPVDNA检测宫颈取样 同一方向 旋转三圈 停留十秒 注意事项 使用专用的DIGENEHPV采样器 含试剂 可抑制细菌生长 保持DNA完整性 注 切勿将小刷子扔掉 以保留足量标本采样前三天内不要阴道内用药或冲洗 避免经期采样采样前不要进行醋酸 碘液涂抹开盖 折断小刷子时勿大力震荡试管 以免试剂溅出影响检测或标本溅出造成污染少量血液不影响检测结果在试管壁上标明患者名称和年龄盖紧瓶盖 HPV标本的保存 1 室温下 保存2周2 2 8 保存3周3 20 保存3个月或更长临床判断标准大于等于1 0pg ml 凯普HPV分型检测试剂盒 多项政府权威部门认证中国唯一获得欧洲CE认证中国唯一获得SFDA认证国药准字S20060011 检测通量大 可同时分型检测21种HPV基因亚型 包括 15种高危亚型 16 18 31 33 35 39 45 51 52 53 56 58 59 66 68 6种低危亚型 6 11 42 43 44 CP8304 可检测不同来源的标本 宫颈脱落细胞液基细胞学标本疣体组织石蜡组织切片等 子宫颈的组织解剖 宫颈癌高发区域与HPV DNA检测样本采集部位 子宫颈转化带 转化带是宫颈鳞状细胞癌最易发生的区域 转化带是最容易感染HPV的鳞状上皮区域 在宫颈上皮瘤变的进展过程中 高危型HPV持续性感染起重要作用 HPV DNA检测样本是子宫颈转化带的脱落细胞 宫颈细胞样本的采集注意事项 A不可在碘试验和醋酸试验之后采集样本 可能会抑制PCR反应 B检查前48小时内不要作阴道冲洗 不要用避孕药膏等阴道内用药物 可能会抑制PCR反应 C检查前48小时最好不要行性生活 一过性假阳性 D月经期不可采集标本 减少给受检者的损伤 E液基细胞学样本可以用于HPV检测 F注意避免交叉污染 五 HPV感染检测及其临床意义 HPV检测的临床意义1 用于宫颈癌的筛查HPV检测联合细胞学检查 用于30岁以上妇女的筛查两者均 则每三年复查一次 如果HPV 细胞学 则一年一次 HPV检测的临床意义 2 用于细胞学检查有轻微异常的再分类细胞学ASCUS或AGUS及低度病变者仅5 20 经活检证实为CIN 如果HPV 可于一年后重复细胞学检查 HPV检测的临床意义 3 阴道镜检查的适应症HPV分型检测在决定患者是否需要进一步进行阴道镜检查是很重要的 2009年ASCCP发布了HPV基因分型检测指南中明确指出 对于宫颈细胞学无异常而HPV阳性的30岁以上的妇女 如其为HPV16 18亚感染者 应立即进行阴道镜检查 如为其他高危型HPV阳性 则12个月后重复细胞学和高危型HPV检测 HPV检测的临床意义 4 用于宫颈病变治疗后的随访CIN治疗后约10 复发 HPV对诊断复发有更高的敏感性 若HPV 应回到常规普查中 若HPV 则再次阴道镜检查 5 指导HPV疫苗的研究与使用通过HPV分型检测来分析不同地区HPV感染的流行状况 才能据此开发出有针对性的HPV病毒基因预防性疫苗 六 HPV感染的的处理 HPV感染是引发宫颈癌的必要条件 遗憾的是现今没有一种单独的治疗方法可根除HPV感染 治瘤即治毒 局部干扰术治疗 七 CIN治疗后HPV的清除及随访 1HPV的清除及其影响因素 1 自然清除 2 在Ascus或LSIL病变中其2年的HPV自然清除率达91 有随访条件者可不做过多干预 对HSIL患者需要进行治疗 宫颈锥切 包括冷刀 LEEP刀 激光和超声刀 锥切可保留生育功能 HPV为嗜鳞状上皮生长 手术切除病灶可将HPV赖以生存的部位去除 随后HPV得以清除消退 然而 HPV并非是即时消逝的 HPV的消退受多种因素影响 患者年龄 病变的级别 锥切组织的容量和宫颈切除组织切缘的情况将影响HPV的消退 2宫颈病变治疗后HPV的随访CIN治疗后发生宫颈癌的概率是正常妇女的4 5倍 因此随访监测不容忽视 对HPV的随访有助于了解这部分高危妇女的转归 及时发现病变殘留 复发甚至进展 宫颈病变治疗后HPV的随访CIN治疗后 HPV的消退需要一定的时限 术后来年的消退最明显 随着术后时间的延长 消退率逐渐增加 术后2年几乎达99 故一般术后6个月开始复查HPV 3 HPV携带者的认识和教育HPV 而细胞学 可视为HPV携带者 帮助她们正确认识 指导其定期检查即可 八 HPV疫苗的应用 目前已被美国FDA认证上市的只有两种预防性疫苗 美国默沙东公司研制四价疫苗 包含HPV16 18 6 11美国葛兰素史克公司研制二价疫苗 包含HPV16 18全球已有117个国家或地区被批准使用试验结果表明 疫苗对宫颈癌 癌前病变以及其它生殖道疾病的预防作用可达99 100 但不建议给孕妇使用 而治疗性疫苗则进展缓慢 五 正确理解CIN1的临床意义 最初我们将宫颈上皮内瘤变分为轻 中 重3个级别 依次为CIN1 CIN2 CIN3 但现在已逐渐认识到从HPV感染正常宫颈内膜到浸润性鳞癌的发生实际上是存在两种最基本的状态 1 低度病变 即组织学水平的CIN1 此时的宫颈上皮依然保持有分化的能力 能够帮助病毒合成衣鞘蛋白 从而产生子代病毒颗粒