强迫症循证治疗策略VIP

强迫症的循证治疗策略 主要内容 强迫症概述强迫症治疗的神经生物学基础强迫症的治疗循证证据强迫症临床治愈策略 主要内容 强迫症概述强迫症治疗的神经生物学基础强迫症的治疗循证证据强迫症临床治愈策略 强迫症的终生患病率 Kessler1994 Kessler1995 DSM IV TR 2000 强迫症 性别 年龄和病程特征 男性和女性发病率基本相当通常青春期或成年早期发病 约1 3患者症状首次出现于10 15岁75 患者起病于30岁前84 强迫症患者经历慢性 消长变化的病程 1Rudin 1953 2Robinsetal 1984 3Weissmanetal 1994 4Rasmussen 强迫症的共病问题 强迫症的诊断和治疗现状 强迫症是慢性 致残性精神性障碍 强迫症诊断和治疗不足 超过54 9 OCD USA 几乎未得到治疗 全球的数据为59 5 40 60 的强迫症SSRIs单药治疗不理想或无效 1 BullWorldHealthOrgan 2004 82 11 858 8662 ExpertRev Neurother 13 2 187 203 2013 强迫症治疗效果评估与界定 JClinPract July2007 61 7 1188 1197 主要内容 强迫症概述强迫症治疗的神经生物学基础强迫症的治疗循证证据强迫症临床治愈策略 强迫与神经环路 CurrentChemicalGenomics 2008 2 62 75 强迫症图式模型 JornaldePediatria Vol 80 No 2 Suppl 2004 尾状核 壳核 强迫症状和特定神经环路有关 忧虑 强迫 丘脑 纹状体 背外侧前额叶皮质 以DLPFC为中心的额叶 纹状体 丘脑环路的过度激活 导致担忧 强迫症状 主要表现为 5 HT 不足DA 过度Glu 过度 StephenM StahlStahl sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplicationsThirdEdition2008 CAMBRIDGEUNIVERSITY 神经突触的结构和功能 5 HT系统 药物治疗靶点 5 HT转运体 5 HTT 5 HT受体亚型 突触前5 HT1A 1D 1B受体突触后5 HT2A 2C 3受体 SSRIs与5 HTT 5 HTT拮抗剂抗强迫作用 氯丙咪嗪和SSRIs都具有抗强迫作用 其它TCAs MAOIs BDZs MS和5 HT部分激动剂难以改善OCD的核心症状 5 HTT阻断抗强迫作用 并非仅仅通过5 HT水平提升 而是突触后受体功能的变化实现 其治疗作用产生延迟 8 12Ws 而抗抑郁治疗 4 6Ws 阻断5 HTT的抗强迫药物 GoddardAW etal DrugDiscoveryToday 2008 13 7 8 325 332 突触前5 HT1A 1D 1B受体 调节5 HT1A 1D 1B受体功能 抗强迫作用 5 HT1D 1B受体参与调节突触前5 HT的释放 参与强迫症的病理生理机制 也是抗强迫药物治疗的靶点 5 HT1D 1B受体拮抗剂在研发过程中 SSRI通过5 HT1D受体快速脱敏 而快速起效 GoddardAW etal DrugDiscoveryToday 2008 13 7 8 325 332 5 HT2受体 突触后5 HT2A 2C受体靶点抗强迫作用 临床观察发现 非典型抗精神病药物利培酮和抗抑郁药物米氮平 均为5 HT2受体拮抗剂 具有抗强迫作用 非典型抗精神病药物系5 HT2A受体拮抗剂 中等剂量 具有抗强迫增效作用 动物实验发现 5 HT2C受体与强迫行为有关 给予m CPP 或fluoxetine可减少强迫行为 越来越多证据 5 HT2A受体拮抗剂 小剂量 或5 HT2C受体激动剂具有抗强迫增效作用 可见研发既有SSRI的性质 又有5 HT2受体作用的药物 治疗强迫症特别有益 GoddardAW etal DrugDiscoveryToday 2008 13 7 8 325 332 5 HT3受体 5 HT3受体靶点抗强迫作用 动物模型研究表明 5 HT3受体阻断具有抗焦虑作用 5 HT3受体拮抗剂恩丹西酮 ondansetran 可调节5 HT和DA神经递质功能 单药治疗具有抗强迫作用 GoddardAW etal DrugDiscoveryToday 2008 13 7 8 325 332 5 HT6受体 5 HT6受体靶点抗强迫作用 有研究表明 5 HT6受体也与强迫行为有关 5 HT6受体拮抗剂通过调节额叶皮层GABA和Gul神经元产生抗强迫作用 GoddardAW etal DrugDiscoveryToday 2008 13 7 8 325 332 强迫症 DA系统功能障碍 源自集束核5 HT上行投射神经纤维调节额叶 纹状体 丘脑环路功能 5 HT功能下降 可导致该环路DA功能活动过度 目前一致的观点认为 DA系统和5 HT系统在强迫症病理生理机制中起关键作用 同时也是单药 SSRIs 治疗 或SRI 抗精神病药物治疗的基础 额叶 纹状体 丘脑环路调控机制 ACC Anteriorcingulatedcortex DLPFC Dorsolateralprefrontalcortex OFC Orbitofrontalcortex ExpertRev Neurother 10 2 275 290 2010 大脑皮层 纹状体 内苍白球 外苍白球 丘脑下核 丘脑 前扣带回 背外侧前额叶 眶额皮层 强迫症Glu系统功能障碍 强迫症患者CSFGlu水平升高 神经影像学研究 发现强迫症患者脑部Glu活动增强 目前研究认为 由于眶额皮层 丘脑 纹状体区域5 HT抑制作用不足或缺乏 导致这些区域Glu活动过度 相反 其它脑区如前扣带回活动减弱 临床研究表明 Glu受体拮抗剂辅助治疗强迫症有效 难治性强迫症可能需要SSRI D2和Glu受体拮抗3重治疗措施 强迫行为的GLU环路 RauchSL etal Science 2013 340 1174 主要内容 强迫症概述强迫症治疗的神经生物学基础强迫症的治疗循证证据强迫症临床治愈策略 药物选择 SSRIs治疗强迫症安慰剂对照研究 InternationalJournalofNeuropsychopharmacology 2012 1 19 药物选择 WFSBP强迫症循证治疗指南 TheWorldJournalofBiologicalPsychiatry 2008 9 4 248312 药物选择 循证治疗选择 StahlSM Stahl sEssentialpsychopharmacology 2008 Index 兰释 氟伏沙明 全球最早上市的SSRI药物兰释 氟伏沙明 多重机制治疗强迫症兰释 氟伏沙明 治疗强迫症疗效确切兰释 氟伏沙明 治疗强迫症安全性高 兰释 氟伏沙明 全球最早上市的SSRI药物 1984年全球第一个上市的SSRI药物1994年美国FDA第一个批准用于成人强迫症治疗的SSRI药物1997年美国FDA第一个批准用于儿童强迫症治疗的SSRI药物2000年在中国上市 被广泛地用于强迫症和抑郁症的治疗 Index 兰释 氟伏沙明 全球最早上市的SSRI药物兰释 氟伏沙明 多重机制治疗强迫症兰释 氟伏沙明 治疗强迫症疗效确切兰释 氟伏沙明 治疗强迫症安全性高 5 HT能低下多巴胺功能受损Sigma 1受体功能低下 氟伏沙明多重机制治疗强迫症 强迫症神经生物学机制 作用5 HT能系统使D2受体的结合率增加典型的Sigma 1受体激动剂 氟伏沙明抗强迫作用 NeuropsychiatricDiseaseandTreatment2009 5301 308 氟伏沙明通过增加中枢5 HT浓度治疗强迫症 强迫症患者中枢5 HT水平降低 P 0 039 5 HT nmol 109个血小板 基础研究证明 血小板能用来作为中枢神经元终末5 HT代谢研究的模型物 血小板5 HT水平能反应中枢5 HT水平 一项开放性对照研究 入组强迫症患者29例 正常对照组28例 比较两组对象的血小板5 HT和血浆PRL含量 从神经递质与神经内分泌角度探讨强迫症的生化病理机制 陈珏 中华精神科杂志 2004 37 1 14 17 BelN ArtigasF EurJPharmacol 1992Dec8 229 1 101 3 氟伏沙明两种剂量都显著增加中枢不同区域的5 HT浓度 10mg kg 1mg kg 中缝核 中缝核 前额叶 前额叶 表示p 0 05 一项动物研究 收集大鼠的基线5 HT浓度之后腹腔注射氟伏沙明 测量不同时间中枢相应区域的5 HT浓度变化 氟伏沙明通过增加D2受体结合率治疗强迫症 尾状核D2受体结合率 强迫症患者中D2受体结合率降低 一项开放性研究 入组强迫症患者和健康志愿者各10例 采用 123I 碘苯甲酰胺进行SPECT显像 监测脑内D2受体的结合率 结果显示强迫症患者中尾状核D2受体结合率降低 BIOLPSYCHIATRY2004 55 1041 1045Neuropsychopharmacology 2007 32 197 205 背侧尾状核 尾状核D2受体结合率 P 0 05 P 0 01 一项开放性研究 入组8名强迫症患者 给予氟伏沙明150 300mg d治疗12周 治疗前后 11C 雷氯必利PET显像 监测脑内D2受体的结合率 结果显示氟伏沙明增加强迫症患者尾状核D2受体结合率 氟伏沙明增加D2受体结合率 治疗前治疗后 氟伏沙明通过激动Sigma 1受体治疗强迫症 帕罗西汀西酞普兰氟西汀舍曲林氟伏沙明 SSRIs 1受体的亲和力 1 2Kiratio 氟伏沙明是 1受体亲和力最高的SSRI 一项动物研究 使用ICR小鼠 n 8 14 进行大理石掩埋行为测试 一种强迫症的动物实验模型 结果显示 氟伏沙明可显著减少强迫行为 这种作用可被 1受体抑制剂BD1047抑制 P 0 01vs空白对照 P 0 05vs氟伏沙明单药治疗 氟伏沙明激动 1受体改善强迫行为 IntJClinPract April2006 60 4 482 491EurJPharmacol 2007Jun1 563 1 3 149 54 Index 兰释 氟伏沙明 全球最早上市的SSRI药物兰释 氟伏沙明 多重机制治疗强迫症兰释 氟伏沙明 治疗强迫症疗效确切兰释 氟伏沙明 治疗强迫症安全性高 氟伏沙明治疗强迫效果与氯米帕明相当 氟伏沙明和氯米帕明均可明显改善OCD患者的强迫症状 227例强迫症患者随机分为两组 分别接受氟伏沙明和氯米帕明治疗 剂量均为150 300mg d 疗程10周 最后纳入ITT分析的有217例 以Y BOCS评价疗效 HumPsychopharmacolClinExp2001 16 461 468 氟伏沙明有效改善强迫患者伴发的焦虑症状 氟伏沙明治疗焦虑障碍的疗效在2项为期12周的针对社交焦虑障碍成年患者的多中心安慰剂对照研究得到验证 在治疗12周的主要判断终点时 氟伏沙明控释制剂按利博卫兹社会性焦虑分级表 LSAS 测定的SAD在统计学上较安慰剂显著改善 WestenbergHG JClinPsychopharmacol 2004 24 1 49 55 DavidsonJ JClinPsychopharmacol 2004 24 2 118 25 研究一 WestenbergHGetal 2004 n 300 研究二 DavidsonJetal 2004 n 279 氟伏沙明同时缓解强迫症患者伴发的抑郁焦虑症状 姚传斌 山东医学高等专科学校学报 2009 31 6 469 471 29例强迫症患者接受氟伏沙明治疗 初始剂量为200mg d Y BOCS HAMD HAMA评价疗效 患者强迫症改善 其伴随的抑郁及焦虑症状也同步缓解 P 0 05VS治疗前 P 0 01VS治疗前 氟伏沙明改善强迫症患者的生活质量 氟伏沙明短期治疗改善强迫症状 并随之改善心理方面的健康相关生活质量 且这一作用持续至维持治疗期 随机 双盲 安慰剂对照 开放试验 经Y BOCS确诊的强迫症 OCD 患者随机接受100mg 天氟伏沙明或安慰剂 为期12周 开放期内给予两组患者氟伏沙明剂量递增至300mg 天x40周 疗程共52周 使用SF 36 简明健康状况调查问卷 评价氟伏沙明缓释剂对强迫症生活质量的改善 长期 52w SF 36心理领域分值变化 LorrinMetal ComprehensivePsychiatry51 2010 373 379 氟伏沙明治疗儿童青少年强迫症的短期疗效 RiddleMA JAmAcadChildAdolescPsychiatry 2001Feb 40 2 222 229 氟伏沙明相较于安慰剂 1周即有明显疗效氟伏沙明组的有效率为42 1 安慰剂组为26 0 治疗第10周 一项多中心双盲研究纳入120例8 17岁的强迫症患者 随机分为两组 分别接受氟伏沙明 50 200mg d 和安慰剂治疗 疗程10周 CY BOCS减分率 25 定义为治疗有效 氟伏沙明治疗儿童青少年强迫症的长期疗效 研究设计 入组一项短期研究中的8 17岁OCD患者 共98例 包括原氟伏沙明治疗有效组43例 Y BOCS评分已从24 2下降至16 8 安慰剂组55例 在氟伏沙明治疗6周有效后和安慰剂无效改用氟伏沙明后 继续氟伏沙明 50 200mg day 治疗至1年 其中9例未完成 CY BOCS量表评分 48 原安慰剂治疗的患者改用氟伏沙明后 疗效显著 n 55 WalkupJetal EurNeuropsychopharmacol1999 90 S307 短期氟伏沙明有效治疗的患者 n 43 长期的治疗可进一步的改善症状 n 34 其中9例未完成 CY BOCS量表评分 42 16 31 Index 兰释 氟伏沙明 全球最早上市的SSRI药物兰释 氟伏沙明 多重机制治疗强迫症兰释 氟伏沙明 治疗强迫症疗效确切兰释 氟伏沙明 治疗强迫症安全性高 抗组胺活性可能导致 嗜睡过度镇静性功能损害体重增加记忆和注意力损害精神运动损害 IntJClinPract April2006 60 4 482 491 氟伏沙明帕罗西汀文拉法辛舍曲林氟西汀西酞普兰 SSRI中与H1受体亲和力最低 抗抑郁药物与H1受体的结合力 Ki值 29250237701100065781548283 氟伏沙明文拉法辛西酞普兰氟西汀舍曲林帕罗西汀 相关的抗胆碱能副作用 SSRI中与M1受体亲和力最低 抗抑郁药物与M1受体的结合力 IC50值 3400011000560031001100210 口干便秘性功能障碍心动过速视力模糊尿潴留疲劳精神错乱记忆损害注意缺陷眩晕 IntJClinPract April2006 60 4 482 491 SanchezCetal 1999 RichelsonE etal 1984 RichelsonE etal 1994 4 Gonyetal 2003 抗抑郁药物与D2受体的结合力 Ki值 最常见多巴胺作用包括运动损伤锥体外效应性功能障碍运动障碍肌张力异常 SSRI中与D2受体亲和力最低 660005200033000320002400011000 抗抑郁药物与NE受体的结合力 IC50值 NE摄取阻断可能的临床结果是 震颤心动过速性功能障碍直立性低血压 SSRI中与NE受体亲和力低 西酞普兰去甲基西酞普兰氟伏沙明文拉法辛氟西汀舍曲林帕罗西汀 610074062062037016080 IntJClinPract April2006 60 4 482 491 氟伏沙明对体重影响小 Biol Pharm Bull 31 12 2250 2254 2008 Jclinpsychopharmacol 2004 24 1 49 55 累积食物摄入g 氟伏沙明不增加食物摄入 一项随机双盲对照研究 入组300名焦虑患者 给予氟伏沙明50 300或安慰剂治疗 观察12周 体重kg 氟伏沙明对体重影响小 一项动物研究 对象为成年雄性大鼠 给予氟伏沙明或空白对照 每组各5只 观察体重和摄食情况 n 5 n 5 氟伏沙明对体重影响小 治疗前后的体重变化 kg 帕罗西汀 米氮平 阿米替林 西酞普兰 氯米帕明 度洛西汀 艾司西酞普兰 氟伏沙明 舍曲林 曲唑酮 吗氯贝胺 氟西汀 文拉法辛 安非他酮 DentR etal PLoSONE2012 7 6 e36889 氟伏沙明对性功能影响较小 JClinPsychopharmacol2009 29 259Y266 安慰剂米氮平氟伏沙明艾司cit度洛西汀氟西汀帕罗西汀西酞普兰文拉法辛舍曲林 在病人中发生的百分比 一项Meta分析 选取2008年7月前进行的观察 服用抗抑郁药物单药治疗后性功能障碍发生情况 的研究 分析治疗后出现性功能障碍的比例 氟伏沙明对性功能影响较小 在病人中发生的百分比 性唤起障碍 高潮障碍 在病人中发生的百分比 一项Meta分析 选取2008年7月前进行的观察 服用抗抑郁药物单药治疗后性功能障碍发生情况 的研究 分析治疗后出现性功能障碍的比例 JClinPsychopharmacol2009 29 259Y266 氟伏沙明较少引起焦虑及激越症状 KasperS HeidenA HumPsychopharmacol1995 10 S163 172 WagnerW ZabornyBA GrayTE IntClinPsychopharmacol 1994 9 4 223 7 西酞普兰说明书 舍曲林说明书SheehanDV BurnhamDB IyengarMK JClinPsychiatry 2005 66 34 40 文拉法辛说明书 氟伏沙明的认知损害发生率低 认知损害发生的比率 HindmarchI IntJClinPract 2009 63 7 1085 94 一项比较社交焦虑障碍治疗中药物引起认知损害的荟萃分析 筛选了1975 2007年间发表的98篇相关研究 涉及二十六种药物 通过记忆力 包括短期记忆 空间记忆 即刻和延迟回忆 语法推理 配对练习等多项指标评价药物对认知功能的影响 在治疗SAD的药物中 SSRI类药物的认知损害程度较其他类药物小 且其中以氟伏沙明所引起的认知损害最轻 兰释 氟伏沙明 治疗强迫经典之选 兰释是全球最早上市的 美国FDA第一个批准用于成人和儿童强迫症治疗的SSRI药物 更多临床使用验证兰释多重机制治疗强迫症 疗效更加肯定兰释治疗成人和儿童强迫症疗效确切 长期疗效更显著兰释治疗强迫症安全性高 尤其是药源性激越和认知损害小 大剂量使用更放心 兰释处方Tips1 剂量 足量治疗 起始剂量50 100mg 1 2片 天 8岁以上儿童和青少年或个别耐受性差的患者可25 50mg 天 快速加至药物有效剂量 隔3 5天渐增25 50mg 0 5 1片 有效剂量为200 300mg 4 6片 天每日总量大于100mg时可两次给药 睡前服用剂量大的一次 一项由美国国立卫生研究院公布的荟萃分析 应用了SSRIs治疗OCD的9项研究 共2268名成人患者 结果显示 SSRIs治疗OCD 高剂量疗效增加显著 SSRIs剂量与OCD的疗效 vs安慰剂反应显著 vs低剂量反应显著 vs中剂量反应显著 剂量 SSRIs治疗OCD疗效与剂量呈线性关系 MolPsychiatry 2010Aug 15 8 850 5 兰释处方Tips2 疗程 足疗程治疗 药物治疗有效以后应该维持使用1 2年 然后每1 2个月减用剂量的10 25 逐渐停用 同时注意观察症状复发或恶化的情况 强迫症治疗实用指南 美国精神病协会2007年出版 兰释处方Tips3 联合用药 治疗难治性强迫障碍 小剂量第二代抗精神病药物 如阿立哌唑 喹硫平 利培酮 奥氮平等 可增强氟伏沙明对难治性强迫障碍的疗效与阿立哌唑 喹硫平 利培酮联用无特别注意加用奥氮平时需注意奥氮平血药浓度 奥氮平起始剂量减半或最小剂量起始 主要内容 强迫症概述强迫症治疗的神经生物学基础强迫症的治疗循证证据强迫症临床治愈策略 强迫症临床治愈策略 抗强迫作用药物治疗 足量 足疗程问题 换药策略 Switchingstrategies 增效策略 Augmentationstrategies 联合药物策略 Combinationstrategies SSRIs治疗强迫症的药物剂量和疗程 1 InternationalJournalofNeuropsychopharmacology 2012 1 192 JournalofPsychopharmacology 2005 19 6 567 596 急性期治疗 12周 A 美国和英国推荐 SSRIs治疗强迫症的预防复发研究 InternationalJournalofNeuropsychopharmacology 2012 1 19 长期治疗 12月 A 换药策略 Switchingstrategies 换药策略 替换原抗强迫作用的药物 同类内或不同类间 优点 增加治疗的依从性 减少药物费用 少药物相互作用 包括 同类药物内一线药物换药策略 SSRIs不同类药物间换药策略 SNRIs 米氮平 增效策略 Augmentationstrategies 增效策略 在原抗强迫作用药物治疗的基础上 增加其他抗强迫作用和非抗强迫作用的药物 加强原抗强迫作用药物的抗强迫作用 优点 快速起效 不要求滴定 提高原治疗效果 增效方案 SSRI AntipsycoticSSRI Serotoninreceptoragonists antagonistsSSRI GlutamatergicantagonistsSSRI Anti epileptics SSRI Antipsycotic增效作用 抗精神病药物单药治疗强迫症无效 第1代抗精神病药物 哌咪清 氟哌啶醇第2代抗新型精神病药物 InternationalJournalofNeuropsychopharmacology 2013 16 557 574 第1代抗精神病药物增效作用 第1代抗精神病药物 哌咪清 氟哌啶醇 ExpertRev Neurother 10 2 275 290 2010 第2代抗新型精神病药物 Risperidone Risperidone 0 5mg 3mg D 具有增效作用 9项研究 第2代抗新型精神病药物 Olanzapine Olanzapine 1 25mg 20mg D 具有增效作用 9项研究 第2代抗新型精神病药物 Quetiapine Quetiapine 25mg 300mg D 具有增效作用 8项研究 抗新型精神病药物抗强迫增效作用 ExpertRev Neurother 13 2 187 203 2013 强迫症治疗指南 抗精神病药物增效作用 抗精神病药物增效剂量和治疗时间 抗精神病药物需要中等剂量 低剂量无效 抗精神病药物剂量能阻断60 65 D2受体的能力 抗精神病药物剂量 risperidone 2mgolanzapine 10mgquetiapine 400mghaloperidol 2mg高剂量抗精神病药物不需要抗精神病药物治疗时间3 6周 8周 长期治疗 ExpertRev Neurother 13 2 187 203 2013 Pallanti等 2009 小样本探索研究 发现5 HT3受体拮抗剂恩丹西酮 ondansetran 治疗强迫症有效 耐受性好 Soltani等 2010 为期8周 双盲 安慰剂对照研究 42例患者随机接受fluoxetine 20mg d 恩丹西酮 4mg d 或fluoxetine 20mg d placebo治疗 经过8周治疗 恩丹西酮组YBOCS显著下降 5vs15分 两组基线 35分 提示恩丹西酮辅助治疗强迫症有效 SSRIs 5