帕利哌酮缓释片与利培酮区别2015年-专家演讲版

帕利哌酮缓释片与利培酮区别 2015 主要内容 帕利哌酮缓释片与利培酮的区别新的化学分子不同的受体作用谱 改善认知 情感 阴性症状不同的代谢特征 极少的药物相互作用创新的药物缓释技术 血药浓度 快速平稳 递增帕利哌酮缓释片与利培酮区别的循证医学证据帕利哌酮缓释片临床使用方法推荐 新的治疗结局 经PSP验证可明显改善个人和社会功能 芮达 帕利哌酮缓释片 新的OROS技术 新的分子结构 帕利哌酮ATCcode N05AX13 24小时渗透性给药系统 药理学特征 新化学实体 5HT2A D2 1A 5HT7 D4 D3 5HT2C H1 5 10 15 20 25 30 Ki 5HT2A D2 1A 5HT7 D3 D5 H1 2A 利培酮 帕利哌酮 JAGrayandBLRothMolecularPsychiatry 2007 12 904 922 0 帕利哌酮受体作用谱与利培酮的差异 帕利哌酮阻断 2受体 促进NE和5 HT的释放 AveragedfromclonedhumanreceptordatafromthePsychoactiveDrugScreeningProgramdatabase andreferencestherein StahlSM Stahl sEssentialPsychopharmacology3rdEd 2008Page560 类似米氮平的抗抑郁机制 2A受体亲和力常数 利培酮151 帕利哌酮3 9 约为利培酮的40倍 DrememcovE MansariME BlierP 2007 Psychopharmacology194 63 72 空白对照X14daysminipumpwithwater 利培酮X14daysSubcutaneousInjection 帕利哌酮X14daysSubcutaneousInjection Spikes 10sec Spikes 10sec Spikes 10sec 6 5mm 6 6mm 6 8mm 7mm 6 3mm 6 4mm 6 45mm 6 8mm 6 85mm 6 95mm 7mm 背侧缝隙核5HT神经元放电的差异 DrememcovE MansariME BlierP 2007 Psychopharmacology194 63 72 p 0 001 p 0 01 incomparisonwithcontrolanimals p 0 001 p 0 01 incomparisonwithanimalsadministeredescitalopramaloneIV intravenous SI subcutaneousinjection X2daysIV X14daysSI 而持续注射利培酮并无NE激活的现象 5 HT和NE神经元放电与抑郁和阴性症状关系密切 对中脑蓝斑核NE神经元放电的影响 2阻断总体作用 2受体的拮抗增加了突触间隙5 HT和NE的浓度 具有类似 米氮平 的抗抑郁作用同时 2受体的拮抗间接改善了5 HT神经元和肾上腺素能神经元的放电 而这被认为与阴性及情感症状的改善相关 DrememcovE MansariME BlierP 2007 Psychopharmacology194 63 72 显著改善以情感症状为主患者的阳性 阴性 情感症状 1 C M Canusoetal SchizophreniaResearch 113 2009 56 642 C M Canusoetal JournalofAffectiveDisorders 2009 doi 10 1016 j jad 2009 05 025 对3项为期6周 随机双盲 多中心 固定剂量 安慰剂对照研究进行事后分析 显著改善阴性症状为主患者的阴性症状 PANSS阳性症状因子 显著改善 p 0 001 PANSS阴性症状因子 显著改善 p 0 001 PANSS焦虑抑郁因子 显著改善 p 0 008 抑郁条目 PANSS G6 显著改善 p 0 016 PANSS阴性症状因子评分 以阴性症状为主 的定义 基线PANSS阴性症状因子分 24 基线PANSS阳性症状因子分 27 以情感症状为主 的定义 抑郁 G6 5分 和 或夸大 P5 4 且P4 P7 G8 G14中至少一项 4 帕利哌酮缓释片显著改善阴性 情感症状 11 帕利哌酮阻断D3受体 改善认知功能 1 MillanMJ JNeurochem2007Feb 100 4 1047 612007 D3受体阻断促进前额叶和扣带前回Ach 乙酰胆碱 的释放 D3受体阻断增强大鼠社会认知 工作记忆 注意力 被动回避 D3受体阻断可能改善患者认知功能帕利哌酮对D3受体的抑制常数 3 5nM 5 HT7受体阻断与情感和睡眠结构改善 5HT7 受体阻断可带来抗抑郁活性 改善昼夜节律和睡眠结构与5 HT7受体抑制常数 利培酮5 6 帕利哌酮缓释片2 7 1Kulkarni75 2 374 80 帕利哌酮缓释片显著改善睡眠结构 总睡眠时间 min 睡眠潜伏期 min 入睡后觉醒的次数 Luthringeretal IntClinPsychopharmacol 2007Sep 22 5 299 308 相比安慰剂 帕利哌酮缓释片显著延长总睡眠时间 53min 减少睡眠潜伏期 35min 减少觉醒次数 7次 帕利哌酮缓释片有效改善精神分裂症伴随的失眠 同时不增加日间困倦 Statisticallysignificantdifferencebetweengroupsat10 level 帕利哌酮缓释片更快的D2受体解离速度 SeemanP AmJPsychiatry2005 162 1984 1985 15 SeemanP ExpertOpin Ther Targets2006 10 4 515 531 黑质纹状体D2受体的快解离引起较少的EPS Stahl sessentialpsychopharmacology3rdedition 2008 中脑边缘及皮质D2受体快速解离的影响 中脑边缘系统D2受体快速解离减少阳性症状中脑边缘系统D2受体快速解离改善认知 情感 阴性症状 药理学特征 帕利哌酮体内代谢特征 帕利哌酮在体内主要消除途径是肾脏 约59 以原型从肾脏排出仅少于10 经过肝脏细胞P450酶发生氧化反应消除 利培酮中国说明书 帕里哌酮缓释片中国说明书 帕利哌酮受极少的药物相互作用影响 避免联合用药带来的血药浓度波动 精神药理学 第2版 P 糖蛋白对药物影响途径 P 糖蛋白 P glycoprotein 主要功能是将底物泵回血循环 降低组织中浓度 当P 糖蛋白被抑制时 可导致药物在组织内的蓄积 进而造成浓度过高而带来不良反应 图A 血脑屏障模型P gp将脑内药物泵出 降低血药浓度图B 脉络丛模型P gp影响药物的吸收或者代谢 影响药物在体循环中的血药浓度 Schinkel A Hetal DrugDeliv Rev 1999 36 179 194 20 帕利哌酮比利培酮显著更少的P 糖蛋白抑制 ZhuetalNeuropsychopharmacology 2007 32 757 764 利培酮对P gp具有显著抑制作用 帕利哌酮比利培酮更少的中枢蓄积 更少的EPS OROS 缓释技术保证帕利哌酮快速平稳释放 ConleyR etal CurrMedResOpin2006 22 10 1879 92 帕利哌酮缓释片 快速平稳 的释放特性使得6mg在体内 24小时内即可达到7 5ng ml以上的有效血药浓度 及65 以上的D2受体占有率OROS技术保证快速达到有效受体占有的同时 减小峰谷波动 降低EPS等不良反应 主要内容 帕利哌酮缓释片与利培酮的区别新的化学分子不同的受体作用谱改善认知 情感 阴性症状不同的代谢特征 极少的药物相互作用创新的药物缓释技术 血药浓度 快速平稳 递增帕利哌酮缓释片与利培酮区别的循证医学证据帕利哌酮缓释片临床使用方法推荐 1 J Kaneetal SchizophreniaResearch 2007 90 147 1612 MarderS KramerM FordL etal BiolPsychiatry2007June3 DavidsonM EmsleyR KramerM etal SchizophrRes 2007 93 117 1304 MeltzerHYetal JClinPsychiatry 2008 69 5 817 29 LeastsquaresmeanchangeofPANSSfromBaselineversusplacebo Days p 0 05 p 0 01 p 0 001vsplacebo 帕利哌酮缓释片治疗第4天即显示与安慰剂显著差异 对3项6周 随机 双盲 多中心 安慰剂对照研究 固定剂量帕利哌酮缓释片 包括3mg 6mg 9mg 12mg 的汇总分析 N 1192 口服利培酮的患者换用帕利哌酮缓释片后精神症状和社会功能同时获得进一步改善 CanusoC etal InternationalClinicalPsychopharmacology2008 23 209 215 选择三项关键研究的汇总数据中之前从口服利培酮换药的患者进行事后分析显示 ChangeinthetotalPANSSscore 13 0 有效率 PANSS减分 20 PERFlexS研究 既往利培酮治疗不满意换用帕利哌酮缓释片治疗症状获得进一步改善 单臂 开放 6个月 对利培酮治疗不满意 n 694 换用帕利哌酮继续治疗的患者进行分析 SchreinerAetal PresentedatEPACongress Munich Feb27 March2 2010 由于缺乏疗效而从既往利培酮换药的患者 n 395 使用帕里哌酮缓释片治疗有效率进一步提高 患者有效率 Baseline 13week PANSS总分 n 694 p 0 0001vs 基线 患者PANSS评分 PERFlexS研究 既往利培酮治疗不满意换用帕利哌酮缓释片治疗满意度及不良反应获得进一步改善 满意 非常满意患者比例 既往利培酮治疗24 1 换用帕利哌酮治疗71 2 既往使用利培酮治疗不满意换用帕里哌酮之后EPS评分从第4周起获得持续改善p 0 0001 SchreinerAetal PresentedatEPACongress Munich Feb27 March2 2010 患者治疗满意度评分比例 患者EPS评分 中国人群 既往使用利培酮换用帕利哌酮缓释片症状获得进一步改善 N 154 p 0 0001vs BL 社会功能明显受损需要在专业帮助下完成任务 社会功能轻微受损 只有密切接触者才能觉察 PSP总分 p 0 0001vs BL 3035研究 既往服用奥氮平 喹硫平和利培酮原研药因疗效不佳或耐受性不佳的稳定期分裂症患者换用帕利哌酮缓释片观察3个月单臂开放国内多中心研究 亚组分析 既往使用利培酮亚组154例换药前后比较 3035研究 张鸿燕等 中华精神科杂志 2012 Vol45 No 1亚组分析 DataonFile 帕利哌酮对认知功能的影响显著优于利培酮 认知功能Stroop测试 利培酮组与安慰剂组存在显著性差异 利培酮组与帕利哌酮缓释片组存在显著性差异 29 一项随机 双盲 安慰剂对照研究 共纳入32例健康受试者患者被分为3组固定剂量治疗3天 认知功能由 计算机神经心理测试 评估 CNT K S YOONetal Hum PsychopharmacolClinExp2012 27 305 314 患者服用帕利哌酮缓释片的主观感受优于利培酮 K S YOONetal Hum PsychopharmacolClinExp2012 27 305 314 动机 认知 情感迟钝 总分 帕利哌酮ER在体重 嗜睡及激越项上具有较好的安全性 M P Jones etc InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics Vol 48 No 6 2010 383 399 对多项第二代精神分裂症药物与安慰剂对照研究的Meta分析 主要内容 帕利哌酮缓释片与利培酮的区别新的化学分子不同的受体作用谱改善认知 情感 阴性症状不同的代谢特征 极少的药物相互作用创新的药物缓释技术 血药浓度 快速平稳 递增帕利哌酮缓释片与利培酮区别的循证医学证据帕利哌酮缓释片临床使用方法推荐 精神分裂症病程及药物剂量关系 舒良等 帕利哌酮缓释片临床用药指导意见 中国新药杂志 2011 20 16 帕利哌酮缓释片起始剂量即为有效剂量 34 与利培酮相比 帕利哌酮缓释片血药浓度 稳速递增 无需类似利培酮的缓慢滴定过程 6mg起始 由于具有体内稳速释放技术 耐受性高 起始剂量即为有效治疗剂量 减少起效时间 达到快速起效 利培酮中国说明书 帕里哌酮缓释片中国说明书 帕利哌酮缓释片急性期治疗 舒良等 帕利哌酮缓释片临床用药指导意见 中国新药杂志 2011 20 16 大部分患者起始剂量6mg d 急性期目标剂量6 12mg d对于复发 住院治疗 年轻体壮或兴奋激越明显的患者 一般建议从6mg 天 甚至更高剂量起始 36 Y Nazirizadeh etal EurJClinPharmacol 2010 Apr 1 平均D2受体占有率 颞叶皮层纹状体 帕利哌酮ER剂量 mg d 13例精神分裂症患者接受帕利哌酮缓释片3 9或者15mg d治疗2 6周 对其纹状体和颞叶进行PET扫描 记录D2受体的占有率 D2受体占有率呈剂量依赖性3mg平均D2受体占有率不足60 未达到有效治疗所需受体占有率9mg相对于多数患者可能是目标剂量对不同患者剂量需要考虑个体差异 36 53 58 从D2受体占有率看帕利哌酮ER急性期目标剂量 76 77 78 80 中国急性期可变剂量试验 剂量分布 3034研究 研究可变剂量帕利哌酮缓释片治疗急性恶化的精神分裂症患者的疗效 安全性 耐受性 为期8周 开放性 单组 多中心 N 602 余一旻等 上海精神医学 Vol22 No 6 研究急性期患者起始剂量都为6mg 天第2周时 仅有2 的患者由于不能耐受下调到3mg 天 第8周时 仅有4 的患者停留在3mg 天 9 12mg 天的比例约为55 中国获批维持期适应症长期研究 剂量分布 中国人群长期研究剂量数据 基线6mg起始的人群占97 5 之后各研究期6mg约占2