抗血管生成治疗NSCLC新策略

2014 11 22 抗血管生成治疗NSCLC新策略 回到目录 内容 曾经晚期NSCLC治疗的现状与思考现在抗血管生成药物的作用机制及联合用药未来不同抗血管药物的未来发展 内容 曾经晚期NSCLC治疗的现状与思考现在抗血管生成药物的作用机制及联合用药未来不同抗血管药物的未来发展 历史数据 2000年初期化疗达到治疗瓶颈 Tax 泰素 Gem 健择 Txt 泰索帝 Vnr 诺维本 1 Zhouetal ESMO2010 2 Moketal NEJM2009 3 Leeetal WCLC2009 4 Mitsudomietal LancetOncol2010 5 Maemondoetal NEJM2010 6 WuYL etal 2013ASCOAbstract8016 TKI药物的出现仅为NSCLC突变患者治疗带来突破 LUX Lung6 66 9 92 6 11 0 0 28 0 20 0 39 n 364 内容 曾经晚期NSCLC治疗的现状与思考现在抗血管生成药物的作用机制及联合用药未来不同抗血管药物的未来发展 回到目录 抗血管生成药物是否能对NSCLC非鳞患者疗效整体提升 从肿瘤血管微环境谈起 Kooetal JClinOncol2012 血管内皮生长因子 VEGF VEGF受体 VEGFR 以及抑制VEGF信号传导的治疗策略 VEGF高表达降低早期腺癌患者的生存 病人生存率 Time months 012243648607284 VEGF A negativetumours n 39 VEGF A positivetumours n 46 Nakashima MedSciMonit2004 IntratumoralVEGF AexpressionmeasuredbyIHC 100806040200 p 0 0002 与传统治疗相比 贝伐珠单抗通过多项作用从而提高疗效1 20 1 Baluk etal CurrOpinGenetDev2005 2 Willett etal NatMed2004 3 O Connor etal ClinCancerRes2009 4 Hurwitz etal NEJM2004 5 Sandler etal NEJM20066 Escudier etal Lancet2007 7 Miller etal NEJM2007 8 Mabuchi etal ClinCancerRes2008 9 Wild etal IntJCancer2004 10 Gerber Ferrara CancerRes200511 JainRK JClinOncol2013 31 2205 2218 12 Yanagisawa etal Anti CancerDrugs2010 13 Dickson etal ClinCancerRes2007 14 Hu etal AmJPathol200215 Ribeiro etal Respirology2009 16 Watanabe etal HumGeneTher2009 17 Mesiano etal AmJPathol1998 18 Bellati etal InvestNewDrugs201019 Huynh etal JHepatol2008 20 Ninomiya etal JSurgRes2009 退化现有肿瘤血管系统1 3 抑制新生血管生长1 3 8 持续提高缓解率4 7持续控制肿瘤生长8 10延长PFS及OS11 肿瘤血管正常化使血管的排列 大小和功能正常化11 回到目录 抗血管生成治疗的临床疗效及安全性 化疗联合贝伐珠单抗 2项III期研究的设计 Sandler NEJM2006 Reck JCO2009 化疗联合贝伐珠单抗 显著改善缓解率 Sandler NEJM2006 Reck JCO2009 E4599vsAVAIL研究 贝伐联合化疗PFS结果 1 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 DurationofPFS months 0612182430 ProbabilityofPFS Bev15mg kg CPCP PFSinE4599 HR 0 66p 0 001 MedianPFSBev15mg kg PFSinAVAiL DurationofPFS months 0612182430 Placebo CG Bev7 5mg kg CG Bev15mg kg CG HR 0 75p 0 003 MedianPFSBev7 5mg kg HR 0 82p 0 03 MedianPFSBev15mg kg 1 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Sandler NEJM2006 Reck JCO2009 E4599 贝伐联合化疗OS结果 06121824303642 时间 月 OS评价 E4599全组人群 12 3 2months 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 10 3 Sandler NEJM2006 安慰剂单药 次要终点 OS ORR 疾病缓解时间 安全性 血浆生物标志物 VEGF A VEGFR 2 探索性生物标志物 组织和血EGFR突变状态分层因素 性别 吸烟状态 年龄 中国IIIB IV期非小细胞肺癌患者既往未接受治疗组织学或细胞学证实为非鳞癌年龄 18岁ECOGPS0 1n 276 贝伐珠单抗15mg kgd1卡铂AUC6d1紫杉醇175mg m2d13周方案 n 138 6个周期 随机 进展 紫杉醇 卡铂 安慰剂d13周方案 n 138 1 1 进展 主要终点 PFS通过与E4599研究的一致性 证实在中国人群中的疗效 HR临界 0 83 进展揭盲后 仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二 三线治疗 ECOGPS 美国东部肿瘤协作组活动状态评分 EGFR 表皮生长因子受体 HR 风险比 ORR 客观缓解率OS 总生存期 PFS 无进展生存期 VEGF A 血管上皮生长因子 A VEGFR 2 血管上皮生长因子受体 2 贝伐珠单抗单药 一项来自中国的III期研究 BEYOND设计 CaicunZ etal 2013WCLCMO06 13 一项来自中国的III期研究 BEYOND疗效 OS数据尚不成熟 预计2014年公布 基线时血浆VEGF A和VEGFR 2水平与贝伐珠单抗的有效性 PFS 无相关性低VEGF A水平的HR为0 40 95 CI0 26 0 62 高VEGF A水平的HR为0 34 95 CI0 22 0 53 低sVEGFR 2水平的HR为0 37 95 CI0 24 0 56 高sVEGFR 2水平的HR为0 40 95 CI0 26 0 62 CI 置信区间 CaicunZ etal 2013WCLCMO06 13 HR 0 40 95 CI 0 29 0 54 p 0 0001 CP placebo placebo CP Bev Bev Zhou etal WCLC2013 BEYOND研究全组人群PFS PFS BEYOND研究全组人群安全性分析 未观察到新的安全性信号中位用药周期 贝伐珠单抗组为11 0 安慰剂组为8 0中位剂量强度 贝伐珠单抗组为96 8 安慰剂组为96 0 AE 不良事件 CaicunZ etal 2013WCLCMO06 13 贝伐联合化疗显著提高ORR和DCR JO19907 Ichinose etal ECCOESMO2009 ATLAS Miller ASCO2009 Rochedataonfile AVAPERL Barlesi EMCC2011 Rochedataon Sandler NEJM2006 Rochedataonfile AVAiL Reck JCO2010 Reck AnnOncol2009 贝伐联合化疗 隐含 的疗效 更高的ORR为后续治疗带来更多机会 数据来自SATURN和ATLAS研究 一线贝伐珠 化疗稳定一致的OS均超过1年 超越传统化疗的8 10个月 1 Sandler etal NEJM2006 2 Reck etal AnnOncol20103 Crin etal LancetOncol2010 4 Wozniak etal ASCO2010 贝伐珠单抗已确立良好的安全性资料 在不同临床研究的 5 000例NSCLC患者中 1 Sandler etal NEJM2006 2 Reck etal JCO2009 3 Crin etal LancetOncol20104 Jahanzeb etal ECCOESMO2009 5 Wozniak etal ASCO2010 抗血管生成治疗的临床疗效及安全性总结 贝伐珠单抗独特的作用机制能有效提升所有非鳞癌患者的疗效 是唯一已证实一线与化疗联合治疗非鳞癌有获益的抗血管生成制剂 未观察到新的安全性信号多个研究证实贝伐珠联合化疗为非鳞癌患者带来最高的ORR DCR 更多的患者能接受后续治疗 延长无进展生存期和总生存BEYOND研究证实了贝伐联合含铂化疗一线治疗中国非鳞非小细胞肺癌患者可以带来更长的PFS 对于EGFR突变患者贝伐珠单抗的疗效是否更优越 Time months 05101520 PFSestimate 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 Carbo Pac Bev Bev EGFRMut n 23 Carbo Pac Pl Placebo EGFRMut n 17 Zhou etal WCLC2013 HR 0 27 95 CI 0 12 0 63 贝伐联合化疗 BEYOND治疗EGFR突变亚组PFS结果 PFS BEYOND研究的亚组分析提示 EGFR突变阳性作为预后因素 贝伐珠单抗对EGFR突变患者疗效更优 无进展生存时间12 4月 较传统化疗提高4 5月 基于EGFR状态分层的PFS Carbo paclitaxel cis vinorelbine carboorcis gemcitabine carboorcis docetaxelPD progressivedisease JohnsonBE etal JClinOncol 2013 31 31 3926 34 贝伐联合TKI ATLAS 1stline 研究 贝伐联合TKI BeTa 2nd 3rdline 研究 标准一线化疗或放化疗治疗后进展NSCLC患者 N 636 厄洛替尼150mg d贝伐珠单抗15mg kgd1q3w n 319 厄洛替尼150mg d安慰剂 n 317 治疗至疾病进展或毒性不耐受 主要终点 OS次要终点 PFS 客观缓解率 ORR 客观缓解持续时间 安全性 EGFR和Kras表达与疗效终点相关性评估 R HerbstRS etal Lancet 2011 377 9780 1846 54 JO25567厄洛替尼联合贝伐珠单抗一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究同样证实了贝伐珠单抗在EGFR突变阳性患者中卓越的疗效 主要终点 PFS 独立审核基于RECIST1 1标准 次要终点 OS 肿瘤缓解 QoL 安全性探索性终点 生物标志物评估 1 1 PD PD 分层因素 性别 吸烟状态临床分期EGFR突变类型 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 贝伐联合TKI JO25567研究 JO25567主要终点PFS 独立评估 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 JO25567肿瘤客观缓解情况 中位缓解持续时间 EB组13 3个月vs E组9 3个月 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 JO25567治疗暴露情况 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 安全性事件 发生率 20 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗突变患者的疗效优越 Chen etal AnnOncol2013 Costa etal ClinCancerRes2014 Wu etal WCLC2013 abstP111 021 Goto etal LungCancer2013 Maemondo etal NEnglJMed2010 Mitsudomi etal LancetOncol2010 Sequist etal JClinOncol2013 Wu etal LancetOncol2013 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 厄洛替尼 吉非替尼 阿伐替尼 JO25567 mPFS 贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药相比 无进展生存时间有显著的临床相关的延长 mPFS9 7vs16个月联合治疗组ORR达69 DCR达99 JO25567研究未发现新的安全性事件 EGFRMut N 118 R 厄洛替尼150mg d 厄洛替尼150mg d 贝伐珠单抗15mg kgq3wk 尚需更多数据验证 ACCRU研究Ongoing 首要终点 PFS 贝伐联合TKI JO25567研究总结 贝伐珠单抗 化疗 TKI 全新和更优的治疗NSCLC策略和理念 抗血管生存治疗 传统化疗 TKI 直接作用于肿瘤细胞 NSCLC Avastin 化疗 TKI 更彻底地抑制肿瘤细胞 提高化疗 TKI的疗效 退化和抑制肿瘤血管 改善肿瘤微环境 Avastin 化疗 TKI 更彻底地抑制肿瘤细胞 提高化疗 TKI的疗效 内容 曾经晚期NSCLC治疗的现状与思考现在抗血管生成药物的作用机制及联合用药未来不同抗血管药物的未来发展 未来治疗NSCLC的抗血管生成制剂 AdaptedfromBallas OncoTargetsandtherapy 2011 PodarK AndersonKC Blood2005 105 1383 1395 VEGFR 2 VEGFR 1 EndothelialCell Anti VEGFRAntibodies Ramucirumab VEGF Anti VEGFAntibodies bevacizumab SolubleVEGFRs VEGF Trap Small moleculeVEGFRinhibitors Vatalanib PTK787 Sunitinib SU11248 Sorafenib Bay43 9006 Vandetanib ZD6474 AxitinibAZD2171BIBF1120 VDAs ASA404 未来治疗NSCLC的抗血管生成制剂 REVEL 研究设计及结果 ITT人群 MauricePerol etal 2014ASCOAbstractLBA8006 HR 0 857 95 CI 0 751 0 979 P 0 0235 R 1 1 安慰剂 多西他赛75mg m2 q3wN 625 主要终点 OS 次要终点 PFS ORR 安全性 患者报告结局 主要终点 PFS 独立中心评估 次要终点 OS 预设全组和腺癌亚组 MellemgaarsA etal 2013ESMOAbstract3409 LUME LUNG1 研究设计及结果 REVEL研究达到了预设的主要研究终点 RAM DOC较PL DOC相比延长了OSRAM DOC较PL DOC相比 显著延长了PFS以及ORR在DOC的基础上联合RAM并未增加SAE以及致死性不良事件的发生REVEL是在含铂基础化疗后进展的IV期NSCLC患者中 首次显示新药联合标准化疗具有总生存获益的临床研究 LUME Lung1研究达到主要终点 Nintedanib联合多西他赛显著改善全组PFS HR 0 79 P 0 0019 腺癌亚组中观察到联合组显著延长OS HR 0 83 P 0 0359 mOS 12 6vs