有机合成课件—紫杉醇和青蒿素全合成

1 Chapter10紫杉醇和青蒿素的全合成 2 本章教学计划 10 1紫杉醇的全合成 1 紫杉醇的简介 2 紫杉醇的合成10 2青蒿素的全合成 1 青蒿素的简介 2 青蒿素的合成 紫杉醇的结构 紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然抗肿瘤药物 其化学名为5b 20 环氧 1 2a 4 7b 10b 13a 六羟基紫杉醇烷 11 烯 9 酮 4 10 二乙酸酯 2 苯甲酸酯 13 2 R 3 S N 苯甲酰 3 苯基异丝氨酸酯 分子式 C47H51NO14 分子量 853 89 10 1紫杉醇的全合成 4 10 1紫杉醇的全合成 针状结晶 甲醇一水 熔点 213 216 分解 20D 49 甲醇 可溶于甲醇 乙醇 丙酮 二氯甲烷 三氯甲烷等有机溶剂 难溶于水 在水中溶解度仅为0 006mg ml 不溶于石油醚 与糖结合成苷后的水溶性大大提高 但在脂溶性溶剂中溶解性降低 紫杉醇的理化性质 5 10 1紫杉醇的全合成 1963年美国化学家瓦尼 M C Wani 和沃尔 MonreE Wall 首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉 PacificYew 树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物 在筛选实验中 Wani和Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性 并开始分离这种活性成份 由于该活性成份在植物中含量极低 直到1971年 他们才同杜克 Duke 大学的化学教授姆克法尔 AndreT McPhail 合作 通过x 射线分析确定了该活性成份的化学结构 一种四环二萜化合物 并把它命名为紫杉醇 taxol 紫杉醇的发现历史 6 10 1紫杉醇的全合成 1992年12月美国FDA正式批准紫杉醇用于治疗转移性卵巢癌 后又批准用于转移性乳腺癌 100公斤紫杉醇大约能治疗5万多个肿瘤病人 现在国际市场上1公斤紫杉醇的最低价格是26 5万美元 紫杉醇的市场价值 红豆杉 属浅根植物 其主根不明显 侧根发达 是世界上公认的濒临灭绝的天然珍稀抗癌植物 是经过了第四纪冰川遗留下来的古老树种 在地球上已有250万年的历史 由于在自然条件下红豆杉生长速度缓慢 再生能力差 所以很长时间以来 世界范围内还没有形成大规摸的红豆杉原料林基地 中国已将其列为一级珍稀濒危保护植物 联合国也明令禁止采伐 10 1紫杉醇的全合成 红豆杉 从自然资源中提取药物 造福患者 本是件治病救人的好事 但如何在药物开发和保护自然资源之间寻求平衡 这是我们今天必须面对的现实问题 10 1紫杉醇的全合成 紫杉醇的获得途径 10 1紫杉醇的全合成 1 生物提取2 半合成 利用紫杉树的细枝 叶等可再生材料 提取初级原料 再人工半合成生产紫杉醇 3 全合成 从最简单的化工原料出发 10 10 1紫杉醇的全合成 紫杉醇分子结构复杂 具有特殊的三环 6 8 6 碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基 其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣 先后共有约13个国家51个研究组参与研究 实属罕见 经20多年的努力 于1994年才由美国R A Holton与K C Nicolaou两个研究组同时完成紫杉醇的全合成 后来 S T Danishefsky 1996年 P A Wender 1997年 T Mukaiyama 1998年 和I Kuwajima 1998年 4个研究组也完成这一工作 6条合成路线虽然各异 但都具有优异的合成战略 把天然有机合成化学提高到一个新水平 美国加利福尼亚大学圣迭戈分校KyfiacosCostaNicolaou教授领导的研究小组1994年10月报了一条紫杉醇全合成的路线 Nicolaou法采非常简明的会聚式合成战略 先分别得到含六元的A环化合物和C环化合物 然后通过反应将A环与C环连接起来并形成在其中间的含有8元环的B环 这样就得到了含有ABC环的化合物 最后完成D环的构建并连接上侧链 Nicolaou的全合成路线 10 1紫杉醇的全合成 12 10 1紫杉醇的全合成 逆合成分析 13 10 1紫杉醇的全合成 逆合成分析 14 10 1紫杉醇的全合成 A环的合成 15 10 1紫杉醇的全合成 16 10 1紫杉醇的全合成 C环前体的合成 17 10 1紫杉醇的全合成 18 10 1紫杉醇的全合成 19 10 1紫杉醇的全合成 ABC三环体系的构建 20 10 1紫杉醇的全合成 21 10 1紫杉醇的全合成 22 10 1紫杉醇的全合成 23 10 1紫杉醇的全合成 D环的合成 24 10 1紫杉醇的全合成 25 10 1紫杉醇的全合成 26 10 1紫杉醇的全合成 K C Nicolaou 2013年5月16日下午 Nicolaou在四川大学化学学院化321作报告 27 10 2青蒿素的全合成 28 10 2青蒿素的全合成 10 2 1青蒿素的历史 最早见于公元前168年 五十二病方 上世纪70年代发现青蒿有效部位群 1972年青蒿素的分离 1976年完成青蒿素的化学分析 29 10 2青蒿素的全合成 青蒿素 Artemisinin 为无色针状的结晶 化学分子式为C15H22O5 分子量282 3 溶点156 158 66 3 氯仿 高分辨质谱 m e288 1472 及元素分析 C66 72 H7 26 显示其分子式为C15H22O5 根据化学反应 光谱数据和X 射线单晶衍射方法 证明其是一种具有过氧基的新型倍半萜内酯 分子结构式如图 10 2 2青蒿素简介及研究 30 10 2青蒿素的全合成 10 2 2青蒿素简介及研究 A 抗疟 本品乙醚提取物中性部分及其稀醇浸膏对鼠疟 猴疟 人疟均有显著抗疟作用 B 抗病原微生物 本品煎剂对表皮葡萄球菌 卡他球菌 炭疽杆菌 白喉杆菌有较强抑制作用 C 解热 注射液对实验性家兔