梗阻性黄疸微观机制

梗阻性黄疸的微观机制 及腺苷蛋氨酸作用机制解读 肝脏切面镜下视图 肝细胞电镜下视图 相邻肝细胞示意图 肝细胞的紧密连接 肝内解剖学关系 胆树内胆管细胞的不均一性 毛细胆管胆汁分泌的转运系统 独特的作用机制改善患者的情绪 大作用 大机制 安全性好 保护肝细胞膜保护细胞骨架 抗氧化 减少肝细胞损伤解毒 抵抗有害物质对肝细胞的损害修复肝细胞 改善膜流动性 提高Na K ATP酶活性 修复细胞骨架等 改善肝细胞功能促进肝细胞再生抗肝纤维化 延缓肝病进程增加胰岛素敏感性 改善脂质代谢 CFDA批准用于妊娠期肝内胆汁淤积 转甲基转硫基转丙氨基 TeodoroBottiglieri S Adenosyl L methionine SAMe fromthebenchtothebedside molecularbasisofapleiotrophicmolecule AmJClinNutr 2002 76 suppl 1151s 7s 腺苷蛋氨酸 独特360多重作用 内容纲要 3 三大作用机制6 六重临床获益作用0 良好的临床安全性 SAMe是存在于人体组织的一种生理活性分子 SAMe是存在于人体组织的一种生理活性分子 是由SAMe合成酶催化蛋氨酸和ATP而合成的 S 腺苷甲硫胺酸的结构 思美泰说明书 腺苷蛋氨酸的代谢途径 12 ATP 腺苷蛋氨酸 蛋氨酸 PPi 去羧基腺苷蛋氨酸 腐胺 亚精胺 精胺 亚精胺 转丙氨基 5 甲硫腺苷 CH3 磷脂 神经递质DNA 蛋白质 转甲基 VB12 四氢叶酸 甲基四氢叶酸 S腺苷同型半胱氨酸 半胱氨酸 转硫基 胱硫醚 半胱氨酸 谷胱甘肽 硫酸根 TeodoroBottiglieri AmJClinNutr 2002 76 suppl 1151s 7s 解毒 抗氧化 促进正常肝细胞再生 合成磷脂酰胆碱维持Na K ATP酶活性 调节细胞膜流动性 腺苷蛋氨酸的三大机制 腺苷蛋氨酸 甲基化合物 调节细胞膜流动性 聚胺合成 如亚精胺 精胺 促进肝细胞再生 转硫基 还原型谷胱甘肽 解毒 抗氧化 转甲基 转丙氨基 3大机制 机制 终产物 作用 1 AnsteeQM DayCP S adenosylmethionine SAMe therapyinliverdisease Areviewofcurrentevidenceandclinicalutility JHepatol 2012 57 1097 11092 LuSC MatoJM S adenosylmethionineinliverhealth injury andcancer PhysiolRev 2012 92 1515 15423 WilliamsAL GirardC JuiD etal S adenosylmethionine SAMe asTreatmentforDepression ASystematicReview ClinInvestMed 2005 28 3 132 139 4 思美泰产品说明书 H20140261 腺苷蛋氨酸的转甲基作用 腺苷蛋氨酸 CH3 激素 神经递质 细胞膜磷脂 核酸 蛋白 磷脂酰胆碱的合成膜磷脂的甲基化维持Na K ATP酶活性 改善细胞膜的流动性 促进胆汁分泌 腺苷蛋氨酸的转硫基作用 腺苷蛋氨酸 腺苷同型半胱氨酸 谷胱甘肽 硫酸盐 同型半胱氨酸 牛磺酸 半胱氨酸 CH3 抗氧化 胆汁酸的摄取 胆汁分泌 腺苷蛋氨酸的转丙氨基作用 鸟氨酸 腐胺 亚精胺 精胺 腺苷蛋氨酸 腺苷蛋胺 MTA 腺苷蛋氨酸 腺苷蛋胺 MTA MTA 5 脱氧5 甲基硫代腺苷 促进正常肝细胞再生 腺苷蛋氨酸的六大作用 抗氧化 减少肝细胞损伤 解毒 抵抗有害物质对肝细胞的损害 修复肝细胞 改善膜流动性 提高Na K ATP酶活性 修复细胞骨架 改善肝细胞功能 促进肝细胞再生 抗肝纤维化 延缓肝病进程 增加胰岛素敏感性 改善脂质代谢 P 0 05vs单用乙醇组 Cabrales RomeroMdelP M rquez RosadoL Fattel FazendaS etal S adenosyl methioninedecreasesethanol inducedapoptosisinprimaryhepatocyteculturesbyac JunN terminalkinaseactivity independentmechanism WorldJGastroenterol 2006March28 12 12 1895 1904 腺苷蛋氨酸显著降低经乙醇处理肝细胞的ROS水平 腺苷蛋氨酸的六大作用 抗氧化 减少肝细胞损伤 活性氧物质 ROS ROS水平变化百分比 腺苷蛋氨酸的六大作用 解毒 提高内源性血清谷胱甘肽水平 抵抗氧化应激 TeodoroBottiglieri S Adenosyl L methionine SAMe fromthebenchtothebedside molecularbasisofapleiotrophicmolecule AmJClinNutr 2002 76 suppl 1151s 7s 解毒 抗氧化 腺苷蛋氨酸 腺苷同型半胱氨酸 同型半胱氨酸 CH3 谷胱甘肽 DNA甲基化 与自由基和重金属结合 半胱氨酸 转化为无毒物质 排出体外 转硫基作用 腺苷蛋氨酸 修复肝细胞 促进内源性谷胱甘肽的生成 持续解毒抗氧化 王雪明 魏荣 李楠等 腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损害疗效与血液中GSH变化关系 中国基层医药 2002 9 6 497 498 用腺苷蛋氨酸对14例因各种药物引起的肝损害患者给予治疗 连续静脉给药800mg d 3周 观察谷胱甘肽水平变化情况 6 21 7 4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 治疗前 治疗4周后 GSH mmol L 腺苷蛋氨酸的六大作用 解毒 提高内源性血清谷胱甘肽水平 抵抗氧化应激 腺苷蛋氨酸的六大作用 改善膜流动性 提高Na K ATP酶活性 三组大鼠对照组n 6结晶氨基酸组n 6结晶氨基酸 思美泰组n 6 结果 结晶氨基酸组胆汁流动及Na K ATP酶活性较对照组均显著降低 P均 0 05 而加入思美泰后可恢复其胆汁流速及Na K ATP酶活性 提示思美泰通过保护细胞膜脂质环境维持正常肝脏细胞膜Na K ATP酶活性而改善胆汁形成和 或分泌 BelliDC FournierLA LepageG etal S adenosylmethioninepreventstotalparenteralnutrition inducedcholestasisintherat journalofHepatology1994 21 18 23 P 0 025 VScontrol及Travasol SAMe P 0 005 VScontrol及Travasol SAMeTravasol 结晶氨基酸溶液 没有腺苷蛋氨酸预处理的细胞图片可观察到 随着环孢霉素A浓度的增高 细胞内结构遭受严重破坏 细胞内结构不透明 呈现白色模糊状 肌动蛋白含量较正常对照组显著下降 表明细胞骨架也遭受破坏 次毒覃环肽荧光素标记的F 肌动蛋白微丝 共聚焦显微镜图片 IreneD Roma N GeraldD Johnson RogerColeman S Adenosyl L MethioninePreventsDisruptionofCanalicularFunctionandPericanalicularCytoskeletonIntegrityCausedbyCyclosporinAinIsolatedRatHepatocyteCouplets Hepatology 1996 24 1 134 140 无SAMe预处理 腺苷蛋氨酸的六大作用 有效保护细胞骨架 微丝 CyA组 100nmol L CyA组500nmol L CyA组500nmol L CyA组 100nmol L 对照组 经过腺苷蛋氨酸预处理的细胞图片可观察到 细胞内结构显影透明 说明胞膜完整 胞内结构没有受到破坏 还有 肌动蛋白含量和正常对照组类似 说明腺苷蛋氨酸有效保护细胞骨架功能 1mmol LSAMe预处理15分钟后 微丝是细胞骨架组成部分 此研究中F 肌动蛋白微丝含量由双细胞连接处荧光量 总荧光量算得 腺苷蛋氨酸的六大作用保护细胞骨架 微管 2h亚砷酸钠10 MSAMe17nM 对照 SAMe 亚砷酸钠 亚砷酸钠 SAMe 亚砷酸钠处理的细胞微管形态紊乱 同时用腺苷蛋氨酸处理的细胞则保留有正常的微管形态 同正常对照组 成纤维细胞荧光显微镜 人体细胞实验中腺苷蛋氨酸逆转亚砷酸钠和其他细胞骨架损伤物质引起的微核形成 Ram rezT Garc a MontalvoV WiseC etal S Adenosyl L Methionineisabletoreversemicronucleusformationinducedbysodiumarseniteandothercytoskletondisruptingagentsinculturedhumancells JMutatRes 2003Jul25 528 1 2 61 74 MilanHolec eka Frantis ekSkopeca Lude kS pronglb InfluenceofButhionineSulfoximine S AdenosylmethionineandGlutathioneonLiverRegenerationFollowingPartialHepatectomy Arzneim Forsch DrugRes 2000 50 II 1093 1098 腺苷蛋氨酸的六大作用 促进肝细胞再生 SAMe在早期即显著增加肝细胞有丝分裂活性 而外源性GSH反而抑制肝细胞再生 PH 部分肝切 B 缓冲液 SAM 腺苷蛋氨酸 GSH 谷胱甘肽 BSO 丁硫氨酸亚砜胺 P 0 05 vs 剖腹手术 P 0 05 vsPH B P 0 05 PH BSO GSH或PH BSO SAMevsPH BSO 25 腺苷蛋氨酸对初代培养的肝星状细胞形态学的影响 未处理对照培养液培养4d 添加5mM腺苷蛋氨酸培养4d 肝星状细胞活化增殖 肝星状细胞趋于静止 MatsuiH KawadaN EffectofS adenosyl l methionineontheactivation proliferationandcontractionofhepaticstellatecells EuropeanJournalofPharmacology 2005 509 31 36 从完整鼠肝中分离的新鲜肝星状细胞用加入10 胎牛血清 DMED 二甲基甲酰胺 培养24小时后 分为对照组和处理组继续培养 a图 未处理对照培养液培养4d b图 添加5mM腺苷蛋氨酸培养4d 腺苷蛋氨酸的六大作用 延缓纤维化进程 抑制肝星状细胞的活化 1 ZhenyuanSong ShirishBarve TheresaChen S adenosylmethionine SAMe modulatesendotoxinstimulatedinterleukin 10productioninmonocytes AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol 2003 284 G949 G9552 李丹 张丽娟 陈治新 实验性大鼠肝纤维化进程中TNF一01 IL 6与IL一10的作用 世界华人消化杂志 2001 9 1242 1245 P 0 05 腺苷蛋氨酸组IL 10浓度明显增高 腺苷蛋氨酸的六大作用 抗纤维化 提高IL 10浓度 在RAW264 7的胞株中 使用脂多糖刺激后 观察加入 不加入腺苷蛋氨酸后IL 10水平 注 IL 10主要由TH2细胞 巨噬细胞 星状细胞 肝细胞等产生 有证据表明IL 10通过多种途径阻止纤维化进程 予以外源性IL 10对CCL4诱导的肝纤维化有明显的拮抗作用 IL 10 白介素 10 1 HenarHevia 1MartaVarela Rey 1FernandoJ etal 5 MethylthioadenosineModulatestheInflammatoryResponsetoEndotoxininMiceandinRatHepatocytes HenarHevia HEPATOLOGY 2004 39 4 1088 10982 李丹 张丽娟 陈治新 实验性大鼠肝纤维化进程中TNF一01 IL 6与IL一10的作用 世界华人消化杂志 2001 9 1242 1245 TNF 肿瘤坏死因子 LPS 脂多糖 MTA 5 甲硫腺苷 P 0 05 P 0 01vs单用LPS 腺苷蛋氨酸的代谢产物MTA可显著抑制LPS所致TNF 浓度 腺苷蛋氨酸的六大作用 抗纤维化 抑制肿瘤坏死因子 TNF 注 TNF 是在肝纤维化研究中最早受到关注的细胞因子之一 通过多种途径参与肝纤维化的调控 作为重要的刺激原使肝星状细胞活化 1500 1250 1000 750 500 250 0 TNF pg ml 腺苷蛋氨酸增加mtDNA密度 改善胰岛素敏感性 IncreasesskeletalmusclemitochondrialDNAdensityandwholebodyinsulinsensitivity 腺苷蛋氨酸的六大作用 增加胰岛素敏感性 mtDNA 线粒体DMA 腺苷蛋氨酸改善糖尿病大鼠的胰岛素敏感性 ChengJiJin HyeongKyuPark YoungMinCho etal S adenosyl L methionineincreasesskeletalmusclemitochondrialDNAdensityandwholebodyinsulinsensitivityinOLETFrats JNutr 2007 137 2 339 44 采用自发性2型糖尿病伴胰岛素抵抗大鼠模型研究思美泰对于mtDNA密度的影响 LEFO 非糖尿病大鼠OLETF 2型糖尿病大鼠伴胰岛素抵抗模型OLETF SAM 2型糖尿病大鼠伴胰岛素抵抗模型加用思美泰OLETF SAM葡萄糖输注率高于OLEFT对照组 P 0 05 腺苷蛋氨酸改善糖尿病大鼠mtDNA密度 OLETF SAM 1 JinCJ ParkHKChoYM etal S adenosyl L methionineincreasesskeletalmusclemitochondrialDNAdensityandwholebodyinsulinsensitivityinOLETFrats JNutr 2007 137 2 339 442 时丽丽 张莉 谭初兵等 线粒体功能损伤与胰岛素抵抗 J 中国药理学通报 2012 28 11 1481 1486 mtDNA密度与胰岛素敏感性正相关 腺苷蛋氨酸改善糖尿病大鼠的胰岛素敏感性 线粒体内的核蛋白主要由mtDNA控制转录表达 线粒体主要功能是代谢体内糖脂类物质 产生ATP和热量 mtDNA相关的线粒体功能损伤可能会引起胰岛素抵抗及相关代谢类疾病 含量 注 同一时间点字母不同 代表P 0 05 葡萄糖输注率mg kg min FXR 一种多功能的核体 医学分子生物学杂志 2008 5 6 529 534 肝脏细胞中胆汁酸的解毒 如 SULT2A1 UGT284 BACS BAT 包括胆汁酸氧化 硫酸盐化和糖苷化胆汁酸和磷脂从肝细胞向胆小管的分泌 如 BSEP MRP2 MDR3 胆汁酸在肝肠循环中的转运 如 ASBT IB ABP OST OST NTCP 腺苷蛋氨酸 调控胆汁酸代谢 FXR多种途径调节胆汁酸代谢 在大鼠模型中诱导IHC48h后 分别采用腺苷蛋氨酸及FXR受体激动剂GW4064治疗 腺苷蛋氨酸 60mg kg d 显著改善了血清胆红素 胆汁酸及肝酶 并显著上调了FXR表达 同时 腺苷蛋氨酸还上调了BSEP MRP2和NTCP的表达 腺苷蛋氨酸 调控胆汁酸代谢 实验设计 采用 萘基异硫氰酸酯诱导IHC大鼠模型 分别采用腺苷蛋氨酸及FXR受体激动剂GW4064治疗 检测血浆胆红素 胆汁酸 肝酶 FXR 胆汁盐出口蛋白质 BSEP 多重耐药相关蛋白2 MRP2 和Na 牛磺胆酸盐协同转运多肽 NTCP MaoH etal APDW2014 Nov Postpresentation 六大作用 抗氧化 减少肝细胞损伤思美泰 显著降低经乙醇处理肝细胞的活性氧物质 ROS 水平 促进内源性谷胱甘肽的生成 持续解毒抗氧化 解毒 抵抗有害物质对肝细胞的损害 促进内源性谷胱甘肽的生成 持续解毒抗氧化 修复肝细胞 改善膜流动性 提高Na K ATP酶活性 修复细胞骨架等 改善肝细胞功能保护细胞膜 思美泰通过保护细胞膜脂质环境 维持正常肝脏细胞膜Na K ATP酶活性而改善胆汁形成和 或分泌 保护细胞骨架 预防环孢霉素A CyA 所致胆管功能破坏 减少细胞骨架破坏药物所致微核细胞形成 保护微管完整 促进肝细胞再生腺苷蛋氨酸在早期即显著增加肝细胞有丝分裂活性 抗肝纤维化 延缓肝病进程可抑制肝星状细胞的活化 腺苷蛋氨酸通过抑制TNF表达 促进IL 10表达 从而抑制炎症 对抗肝纤维化 增加胰岛素敏感性 改善脂质代谢思美泰 增加mtDNA密度 改善胰岛素敏感性 1 思美泰 腺苷蛋氨酸 说明书 H201402612 G Manzillo F Piccinino C Surrenti etal MulticentreDouble BlindPlacebo controlledStudyofIntravenousandOralS Adenosyl L Methionine SAMe inCholestaticPatientswithliverdisease DrugInvestigation 1992 4 Suppl 4 90 100 腺苷蛋氨酸安全性良好 SAMe作为存在于人体组织的一种生理活性分子 循内源性S 腺苷蛋氨酸的途径代谢1妊娠期 可用于妊娠期肝内胆汁淤积1与安慰剂比较 不良反应发生率无显著差异2 腺苷蛋氨酸与情绪改善 1 JonathanE Alpert MD GeorgePapakostas MD DavidMischoulon MD etal S Adenosyl L Methionine SAMe asanAdjunctforResistantMajorDepressiveDisorderJournalofClinicalPsychopharmacology 2004 24 6 661 42 AlvaroL Garcia Garcia AdrianNewman Tancredi etal P5一HTIAreceptorsinmoodandanxiety recentinsightsintoautoreceptorversusheteroreceptorfunction J Psychopharmacology 2014 231 623 6363 王 歌 邹士辉 胡晔等腺苷蛋氨酸治疗酒精性肝病合并抑郁症45例临床疗效观察 中国实用医学 2011 6 16 补充外源性的腺苷蛋氨酸可能促进5一HIAA合成 抑郁患者脑脊液中五羟色胺 5 HT 代谢产物5 HIAA 5羟色胺的代谢产物 浓度越低 抑郁程度越重 5 羟色胺是受到广泛研究的神经递质 大量的证据表明 5 羟色胺神经传递的失调与焦虑和抑郁密切相关 大量研究提示5 HT1A亚型参与焦虑和抑郁障碍发生 SAMe多重作用 全面获益 TeodoroBottiglieri S Adenosyl L methionine SAMe fromthebenchtothebedside molecularba