晚期胃癌靶向治疗进展(2)

晚期胃癌的靶向治疗进展 靶向药物为晚期胃癌患者带来新的希望 MuradA M etal Cancer1993 72 37 41 2 VanhoeferU etal JClinOncol2000 18 2648 2657 3 AjaniJA etal ASCOGastrointestinalCancersSymposium2009 Abstract8 4 VanCutsemE etal JClinOncol2006 24 4991 4997 5 DankM etal AnnOncol2008 19 1450 1457 6 CunninghamD etal N Engl JMed2008 358 36 46 7 KangY K etal AnnOncol2009 20 666 673 8 VanCutsemE etal JClinOncol2009 27 Abstract4509 9 FuchsCS etal Lancet 2014Jan4 383 9911 31 9 10 ASCO2014 Abstract 4003 曲妥珠单抗X FC 8 EOX 6 XP 7 ECX 6 ECF 6 DCF 4 EOF 6 IF 5 CF 4 FAMTX 2 BSC 1 C S1 3 HER2IHC2 FISH 和IHC3 雷莫卢单抗 9 阿帕替尼 10 一线二线二线后 细胞毒药物治疗进入平台期 靶向治疗 正在研究中的胃癌靶点与药物 WongH YauT TheOncologist2012 17 346 358 晚期胃癌靶向治疗研究进展 HER2 EGFR mTOR C MET VEGFR HER2 EGFR mTOR C MET VEGFR 抗HER 2代表药物 Trastuzumab曲妥珠单抗Lapatinib拉帕替尼 ToGA研究 曲妥珠单抗 HER2 阳性 晚期胃癌患者 n 584 5 FU或卡培他滨a 顺铂 n 290 R a由研究者的判别来选择 GEJ 胃食管连接部 通过中心实验室检测IHC 3 和 或FISH 5 FU或卡培他滨a 顺铂 曲妥珠单抗 n 294 分层因素局部晚期vs转移性胃癌vs胃食管结合部癌可测量vs不可测量ECOG评分0 1vs2卡培他滨vs5 FU 全球 多中心 随机 开放III期临床研究 BangYJ etal Lancet2010 376 687 697 3803位患者接受筛选1810HER2 阳性 22 1 卡培他滨1000mg m2bidd1 14q3wx65 FU800mg m2 day持续静脉滴注d1 5q3wx6顺铂80mg m2q3wx6曲妥珠单抗起始剂量8mg kg 之后6mg kgq3w直至进展 ToGA 延长主要研究终点OS2 7个月 时间 月 294290 277266 246223 209185 173143 147117 11390 9064 7147 5632 4324 3016 2114 137 126 65 40 10 00 处于风险的患者数 11 1 13 8 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 事件 FC T FC 事件167182 HR0 74 95 CI0 60 0 91 p值0 0046 mOS13 811 1 T 曲妥珠单抗 BangYJ etal Lancet2010 376 687 697 ToGA 延长次要研究终点PFS1 2个月 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 事件 294290 258238 201182 14199 9562 6033 4117 287 215 133 93 82 62 61 61 40 20 00 5 5 6 7 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 时间 月 FC T FC 事件226235 HR0 71 95 CI0 59 0 85 p值0 0002 mPFS6 75 5 处于风险的患者数 12 22 26 30 BangYJ etal Lancet2010 376 687 697 ToGA 提高肿瘤缓解率12 8 2 4 32 1 34 5 意向治疗人群 ITT 总缓解率 ORR 完全缓解率 CR 部分缓解率 PR p 0 0599 p 0 0145 F C 曲妥珠单抗 F C p 0 0017 患者 CR PR ORR 12 8 6050403020100 P 0 0599 P 0 0145 P 0 0017 BangYJ etal Lancet2010 376 687 697 47 3 41 8 5 4 LOGIC Tytan研究 拉帕替尼 1 HechtJR etal 2013ASCOLBA4001 2 BangYJ etal 2013ASCOGIAbstract11 Tytan研究2 随机 开放性 对照III期研究 二线 LOGIC研究1 随机 双盲 对照 期 一线 分层因素 既往曲妥珠单抗治疗 胃切除术状态主要终点 OS 分层因素 既往 新 辅助治疗 地区 亚洲 北美洲 其他 主要终点 OS LOGIC 没有达到主要终点OS HechtJR etal JClinOncol31 2013ASCOLBA4001 P 0 3492 LOGIC 亚洲人群OS获益 HechtJR etal 2013ASCOLBA4001 ASIA亚组 CapeOx LCapeOx P 1 0 0 8 0 60 4 0 20 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 时间 月 风险人群 CapeOx L100 93 70 49 25 16 7 3 3 CapeOx P93 77 47 28 19 11 7 5 1 CapeOx L CapeOx P Median 95 CI mo N 10016 5 13 3 20 2 N 9310 9 9 0 14 9 HR 95 CI 0 68 0 48 0 96 OS Tytan 没有达到主要终点OS BangYJ etal 2013ASCOGIAbstract11 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 OS 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 时间 月 LP n 132 中位11 0个月P n 129 中位8 9个月 HR 0 8495 CI 0 64 1 11P 0 2088 Tytan HER2高表达亚组OS获益 BangYJ etal 2013ASCOGIAbstract11 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 LP n 33 中位10 1个月P n 29 中位8 7个月 HR 1 1695 CI 0 67 2 02P 0 5851 时间 月 时间 月 LP n 52 中位14 0个月P n 49 中位7 6个月 HR 0 5995 CI 0 37 0 93P 0 0176 IHC0 1 IHC3 OS OS ToGA Tytan研究结果思考 同样针对HER2靶点 ToGA研究获得了阳性结果 但是拉帕替尼的TytAN研究却为阴性结果 提示即使针对同一靶点也并非所有药物都能获得阳性结果 ToGA研究的成功 让曲妥珠单抗在胃癌领域的应用成为大家关注的热点 使人们发现了HER2阳性胃癌这一特殊的胃癌亚型 成功开启了胃癌个体化诊疗的新纪元 Tytan研究的IHC3 亚组及LOGiC研究中的中国亚组结果显示患者使用拉帕替尼临床获益 但华东师范大学统计学专家邵军教授曾指出亚组分析存在混杂因素 可导致选择性偏差 HER2 EGFR mTOR C MET VEGFR 抗EGFR代表药物 Panitumumab帕尼单抗Cetuximab西妥昔单抗 EOC n 275 表柔比星 E 50mg m2d1奥沙利铂 O 130mg m2d1卡培他滨 C 1250mg m2 dd1 21 R Waddell etal 2012 ASCO oralabstractsession LBA4000 未经化疗的患者局部晚期或转移性胃食管腺癌患者 n 553 PS评分0 2分 mEOC P n 278 表柔比星 E 50mg m2d1奥沙利铂 O 100mg m2d1卡培他滨 C 1000mg m2 dd1 21帕尼单抗 P 9mg kgd1每3周 次 试验计划入组730患者 实际入组553例2011年10月 IDMC根据中期分析结果 帕尼单抗组的OS显著较差 HR 1 53 P 0 006 停止入组 并将mEOC P组受试者全部交叉到EOC试验组 REAL 3研究 帕尼单抗 Waddell etal 2012 ASCO oralabstractsession LBA4000 REAL 3 没有达到主要终点OS EXPAND研究 西妥昔单抗 主要终点 PFS 独立评估 统计学假设 80 的效力 0 05的条件下检测到HR 0 8 需要发生631例事件即中位PFS从5 6个月延长到7个月 中位OS个月从10个月延长到12 5个月共需入组870例患者次要终点 OS ORR 安全性 QoL 生物标志物试验期间进行了方案调整 数据最终分析时间改为发生631个PFS事件或2012年3月31日 两者择先选择其一 实际选择了后者 原因是PFS事件实际发生率低于预期 LordickF etal 2012ESMOAbstractLBA3 EXPAND 未达到主要终点PFS LordickF etal 2012ESMOAbstractLBA3 EGFR靶点研究的思考 以EGFR为靶点的研究 EXPAND REAL3和LOGIC研究 均未能达到主要研究终点 提示EGFR在晚期胃癌中可能并不是主要驱动基因拉帕替尼的HER2 EGFR双靶点抑制功能也不会比HER2单靶点抑制带来更大的优势 HER2 EGFR mTOR C MET VEGFR 抗mTOR代表药物 Everolimus依维莫司 GRANITE 1研究 Everolimus VanCutsemE etal ASCOGI2012 AbstractLBA3 主要研究终点 总生存期次要研究终点 无进展生存期 生活质量 随机 双盲 多中心 III期研究 100 80 60 40 20 0 0 OS 6 12 18 24 时间 月 Everolimus BSC n N 352 439 Placebo BSC n N 180 217 Kaplan Meier曲线中位生存期Everolimus组 5 39月安慰剂组 4 34月HR 0 90 95 CI 0 75 1 08 log rankP 1244 2 4 8 10 14 16 20 22 GRANITE 1 未达到主要研究终点OS VanCutsemE etal ASCOGI2012 AbstractLBA3 HER2 EGFR mTOR C MET VEGFR 抗C MET代表药物 Onartuzumab Onartuzumab治疗晚期胃食管癌 根据Lauren分型 是否进行过胃切除术进行分层主要终点 ITT人群及MET阳性亚组 50 肿瘤IHC染色较强 的PFS次要终点 ITT人群及MET阳性亚组的OS ORR 安全性入组120名患者 观察到84个PFS事件 ITT人群HR0 70 MET阳性亚组HR0 60在澳大利亚 韩国 新加坡 台湾 泰国 美国的30多个地区进行 奥沙利铂85mg m2 LV200mg m2 5 FUbolus400mg m2 2400mg m2iv ManishA Shah etal 2015ASCOGIAbs2 FOLFOX MET抑制剂Onartuzumab治疗晚期胃食管腺癌 随机 II期临床研究 未达到主要研究终点PFS ManishA Shah etal 2015ASCOGIAbs2 RILOMET 1研究 Rilotumumab 2015ASCOAnnualMeeting AbstractNo 4000 对疾病侵及范围 局部晚期vs转移性 和ECOG评分 0vs1 进行分层主要终点 OS次要终点 PFS 12个月存活率 客观缓解率ORR 安全性 药代动力学PK ECX 静脉表柔比星50mg m2D1 静脉顺铂60mg m2D1 口服卡培他滨625mg m2BIDD1 21 ECX Rilotumumab治疗MET 阳性G GEJ肿瘤的II期临床试验 Rilotumumab 未达到主要研究终点OS 该项研究因组间死亡病例失衡而提前终止 死亡病例RvsP 128vs107 截止数据 2014年11月27日 R组OS并不优于P 组单侧检验 P值 0 99 R组的OS PFS和ORR更差 而且R组中所有的亚组均未见受益 包括MET表达 1 的高表达肿瘤细胞人群 R组常见副反应 外周水肿 低蛋白血症 深静脉血栓和低钙血症 的发生率更高 药代动力学和MET生物标志物分析仍在进行中 Rilotumumab治疗晚期G GEJ肿瘤疗效较差 2015ASCOAnnualMeeting AbstractNo 4000 胃癌治疗EGFR mTOR C MET靶点的思考 胃癌的异质性细菌 环境 宿主遗传 分子机制等诸多因素复杂作用的结果作用靶点受人种 组织学 解剖部位 分子分型等因素影响靶点的选择是成功的关键研究失败的可能原因目标人群未经选择 Tytan 因化疗药物毒性反应造成剂量强度过低 REAL 3 HER2 EGFR mTOR C MET VEGFR 抗VEGF VEGFR代表药物 Bevacizumab贝伐单抗Ramucirumab雷莫芦单抗Apatinib阿帕替尼Regorafenib瑞戈非尼 VEGF VEGFR是重要的肿瘤血管生成通路 VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖 迁移 通透性和生存 在血管发生和血管生成中起首要作用 VEGFR3主要与淋巴管的生成相关 VEGF与VEGFR 2相结合通过激活RAS RAF MEK ERK和PI3K激酶途径 使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活 从而表达其活性 Anna KarinOlssonetal NatureReviewsMolecularCellBiology7 359 371 May2006 作用于VEGF VEGFR通路靶点的药物 apatinib AVAGAST研究 贝伐单抗 OhtsuA etal JClinOncol 2011 30 3968 3976 主要研究终点 OS分层因素 地理区域氟尿嘧啶药物使用疾病状态 若卡培他滨禁忌 可改用5 FU卡培他滨1000mg m2bid d1 14 q21d 使用至PD顺铂80mg m2d1 顺铂最多使用6周贝伐单抗7 5mg kgd1 使用至PD 全球多中心 随机 双盲 安慰剂对照III期研究 AVAGAST 未达到主要研究终点OS 亚组分析 计划的 美洲 欧洲 亚洲获益PFS 6 7vs5 3mos HR 0 80 95 CI 0 68 0 93 P 0 004 ORR 46 0 vs37 4 P 0 03 贝伐单抗 有疗效 但地域之间有差异 肿瘤活检 生物标志物 国际 III期 进展期胃癌 一线 n 774 顺铂 卡培他滨 orFU 贝伐单抗or安慰剂 OhtsuA etal JClinOncol 2011 30 3968 3976 REGARD RAINBOW研究 Ramucirumab REGARD研究1 多中心 随机 双盲 安慰剂对照III期研究 主要终点 OS次要终点 PFS 12周PFS率 ORR和安全性 RAINBOW研究2 全球 随机 双盲 III期研究 主要终点 OS 1 FuchsCS etal 2013ASCOGIAbstractLBA5 2 WilkeH etal 2014ASCO GIAbstractLBA7 REGARD 延长主要研究终点OS FuchsCS etal 2013ASCOGIAbstractLBA5 RAINBOW 延长主要研究终点OS WilkeH etal 2014ASCO GIAbstractLBA7 晚期胃癌二线治疗 OS延长近2个月 达到主要研究终点RAM联合PTX组可以看到持续的生存获益Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药 28天为一个周期 持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受主要终点 总生存期 OS 次要终点 无进展生存期 PFS 客观缓解率 ORR 疾病控制率 DCR 生活质量评分 QoL 阿帕替尼III期研究 ASCO2014 Abstract 4003 随机 双盲 安慰剂对照III期研究 阿帕替尼延长主要研究终点OS 阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1 8个月 FAS 全分析方案集 ASCO2014 Abstract 4003 阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2 6个月 PPS 符合方案集 阿帕替尼延长次要研究终点PFS 阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0 8个月 FAS 全分析方案集 ASCO2014 Abstract 4003 阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0 9个月 PPS 符合方