百赛诺预防药物性肝损伤

单用百赛诺预防药物性肝损伤病例汇报 汇报人张建英 不同国家报道的抗结核药所致DILI发生率差别很大 为2 30 这可能与种族 社会经济状况 地理位置 研究方法 DILI诊断标准及当地病毒性肝炎流行状况等因素有关 总体上看 我国抗结核药所致DILI的发生率较高 为8 30 这也是DILI的最常见原因 1 其他国家和地区的抗结核药所致DILI发生率 美国为 1 英国为4 巴塞罗那为3 3 土耳其为0 8 18 药物性肝损伤 DILIdrug inducedliverinjury 抗结核药物最常见不良反应 抗结核药所致DILI发生率较高的有异烟肼 利福平 吡嗪酰胺 利福布汀 利福喷丁 丙硫异烟胺和对氨基水杨酸钠等 较低的有氟喹诺酮类 乙胺丁醇 氯法齐明 克拉霉素和阿莫西林 克拉维酸钾等 DILI 常发生在抗结核后3个月内 ChinJTubereRespirDis October2013 Vol 36 No 10肖和平 是指由各类处方或非处方的化学药物 生物制剂 传统中药 TCM 天然药 NM 保健品 HP 膳食补充剂 DS 及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤 肝损机制 直接毒性 特异质 药物及中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用 此类为剂量依赖 可以预测 机体对药物的特异质反应 包括过敏性 免疫性特质 及代谢性 代谢性特质 此DILI与用药剂量和疗程无关 对大多数人来说是安全的 往往不可预测 在实际病例中 导致肝脏毒性的具体机制和影响因素并不明确 Host Drug Environment 宿主因素 高龄 营养不良 重症结核 性别 女性可能对某些药物表现出更高的易感性 妊娠 基础疾病 慢性肝病 HIV DM 自身免疫性肝病 肿瘤等 基因易感性 药物因素 药物的化学性质 剂量 疗程 以及药物相互作用 如当抗结核药物与唑类抗真菌药 甲氨蝶呤 抗痉挛药 氟烷或APAP等药物同时使用时 DILI的发生率将增加 环境因素 饮酒 吸烟对DILI易感性的影响尚不清楚 影响因素 肝细胞损伤型 ALT 3ULN 且R 5 胆汁淤积型 ALP 2ULN 且R 2 混合型 ALT 3ULN ALP 2ULN 且2 R 5 若ALT和ALP达不到上述标准 则称为 肝脏生化学检查异常 基于发病机制固有型和特异质型 基于病程急性和慢性 基于受损靶细胞肝细胞损伤型 胆汁淤积型 混合型 肝血管损伤型 分型 1 不符合药物性肝损伤的常见潜伏期 服药前已有肝损伤或停药后间期大于15d 胆汁型和混合型或慢代谢药大于30d 2 停药后肝功能指标不能迅速恢复 肝细胞损伤型ALT峰值30d内下降 50 胆汁淤积型ALP或TB180d内下降小于50 3 有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据 判断是否DILI 1 药物性肝损伤血清学改变的时序特征 初次用药到肝损伤一般5 90d内 停药后迅速恢复 再次用药又出现指标异常 肝酶升高至少大于正常上限2倍 2 肝损伤符合该药已知的不良反应特征 3 排除肝损伤的其他原因 排除DILI 病毒性肝病 HAV HEV HBV HCV CMV EBV感染等 酒精性肝病 饮酒量 频率 年数 AST ALT比值 GGT等非酒精性脂肪性肝病 BMI 腹部B超 血脂测定等自身免疫性肝病 ANA AMA SMA 球蛋白 IgG4等 胆汁淤积性疾病 腹部超声 CT MRI MRCP ERCP等遗传代谢性肝病 血浆铜蓝蛋白 1 抗胰蛋白酶等 感染 肝脏局部感染 全身性感染 脓毒症 等 血流动力学异常 心功能不全 低血压 休克 血管闭塞性疾病 各种非药物性因素引起的血栓或静脉炎 肿瘤等静脉外病变的压迫或侵袭等 保肝药物膜修复剂多磷脂酰胆碱抗氧化剂还原性谷胱甘肽N 乙酰半胱氨酸 硫普罗宁 水飞蓟素抗炎保肝甘草酸二胺甘草酸单铵褪黄茵栀黄苦黄门冬氨酸钾镁降酶保肝联苯双酯百赛诺利胆保肝腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸 治疗 支持疗法 卧床休息 摄入足够热量和蛋白质 维持水电平衡 补充多种维生素 充足热量 减少体内蛋白质消耗 利于肝细胞再生和修复 必要时停用抗结核药出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物 1 血清ALT或AST 8ULN 2 ALT或AST 5ULN 持续2周 3 ALT或AST 3ULN 且Tbil 2ULN或INR 1 5 4 ALT或AST 3ULN 伴逐渐加重的疲劳 恶心 呕吐 右上腹疼痛或压痛 发热 皮疹和 或嗜酸性粒细胞增多 5 人工肝或紧急肝移植重症肝衰竭 药物性肝损伤诊治指南 2015版 药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的肝脏损伤 1 由于抗结核药引起的DILI机制复杂 预防性保肝治疗对其代谢物直接导致的肝脏毒性也许有一定作用 但对于免疫特异质所致的DILI意义不大 因为抗结核药物及其活性代谢产物形成半抗原 与内源性蛋白质结合形成具有免疫原的自身抗体 激发抗体依赖的细胞毒反应和T细胞超敏反应 也可激发嗜酸粒细胞超敏反应 释放肿瘤坏死因子 白细胞介素 12和 干扰素 导致肝细胞凋亡 2 保肝药也有不良反应 并可能加重肝脏负担 如甘草酸二铵注射液可有血压升高及过敏反应 严重者可有过敏性休克 还原性谷胱甘肽可引起皮肤和黏膜发红 瘙痒及皮疹 还可导致恶心呕吐 硫普罗宁常有过敏反应及唾液腺肿大 联苯双酯的不良反应为黄疸 甚至加重原有的慢性肝损伤 3 不合理的预防性保肝治疗可增加结核病患者的经济负担 甚至出现保肝药的费用远高于结核药费用的现象 并存在超指征 不合理及超量使用保肝药的情况 4 有文献报道 在抗结核治疗的同时加用保肝药物并不能显著降低DILI发生率 并与单纯服用抗结核药物比较无明显差别 1 我国为乙肝高发国家 乙肝表面抗原携带率为7 18 与HBV感染相关的严重肝病发病率较高 这部分人也是结核病的易感人群 临床中常见结核病和乙肝共存的现象 HBV感染肺结核的DILI发生率35 61 显著高于无HBV感染者17 02 现在大部分住院病人都会进行肝炎指标的筛查 门诊不常规查 所以考虑到我国的HBV高感染率背景 预防性保肝治疗是有一定意义的 2 针对DILI的发病机制 阻断药物肝毒性的产生环节 可降低抗结核药物对肝脏的损伤 预防性使用保肝药能有效降低DILI的发生率 3 医患关系紧张导致医生在抗结核治疗同时采用保肝治疗 以预防DILI发生后产生医疗纠纷 4 结核药所致DILI不仅导致结核病中断治疗和治疗失败 还可诱导耐药性的产生 少数患者可发生急性肝功能衰竭而死亡 预防性保肝治疗 支持 反对 缺乏循证医学证据 众说纷纭 重症结核 或MODF者 有合并症 糖尿病 HIV 感染等 老年人与儿童 既往出现过药物性肝损伤 基础肝病 肝炎 肝硬化 肿瘤等 适应症 酗酒 营养不良者 高危人群DILI发生率74 5 预防性保肝治疗时 应根据患者具体情况 充分权衡利弊 密切关注保肝药物的不良反应 熟悉和掌握各类保肝药物的性能及注意事项 选择合适的保肝药 必要时可请肝病科专家会诊 一般情况 患者一般情况 姓名 张某某住址 山东省惠民县年龄 70岁体重 43Kg性别 男职业 农民就诊时间 2016 04 28 主诉与现病史 主诉与现病史 主诉 咳嗽 咳痰半年 发热 胸闷2周 现病史 患者半年前开始无明显诱因出现咳嗽 咳少量白色黏痰 当时无发热 未测体温 寒战 无胸痛 胸闷 无心慌气短 无恶心呕吐 无胸痛 腹痛 腹胀 无腹泻及便秘 未在意 未给予特殊处理 症状无缓解 于2周前受凉后出现咳嗽加重 呈阵发性 咳黄色黏痰 无痰中带血 无腥臭味 伴有发热 畏寒 体温最高38 8 自觉活动后胸闷 当地门诊给予 青霉素 左氧氟沙星 消炎治疗1周 效果差 为求进一步诊疗来我院 胸部CT示右侧胸腔塌陷 气管纵膈右移 右肺上叶大片状高密度灶 内见不规则空洞 部分病灶钙化 双肺内散在斑片状 结节状 条片状高密度影 密度不均 边缘模糊 门诊以 肺结核 收入院 患者自发病以来 感乏力 厌食 精神萎靡 睡眠欠佳 大小便正常 消瘦明显 体重下降约10Kg 白细胞8 86 10 9 L 红细胞3 31 10 12 L 血红蛋白98g L 血小板计数334 10 9 L ESR58mm h 谷丙转氨酶23 46U L 谷草转氨酶28 83U L 总蛋白63 0g L 白蛋白30 0g L 球蛋白33 0g L 血钾4 4mmol L 钠127 84mmol L 氯94 43mmol L C 反应蛋白65 84mg L BNP141pg ml D2聚体1 44mg LFEU 痰TB涂片 2 TB PCR5 67 10 6IU ml 痰一般细菌培养阴性 真菌阴性 实验室检查 既往史 既往史与个人史 否认高血压 脑血管病 糖尿病 冠心病等病史 无病毒性肝炎 肾病 伤寒 结核病史及密切接触史 无重大外伤史 输血史 输血史 否认药物及食物过敏史 无精神疾病史 预防接种史不详 不酗酒 不吸烟 胸部CT示 右侧胸腔塌陷 气管纵膈右移 双肺内见斑片状 斑点状 结节状 条片状等高密度影 密度不均 边缘模糊 内见空洞影及钙化灶 病灶以右肺上叶为著 胸部影像 诊断 继发性肺结核双肺涂 未 初治下呼吸道感染电解质紊乱低蛋白血症 治疗 H0 3qd R0 45qd Z0 5bid E0 75qd抗结核哌拉西林舒巴坦 Lfx抗感染复方氨基酸 水溶性维生素 50 葡萄糖营养支持氯化钾 10 氯化钠纠正电解质紊乱多索茶碱 乙酰半胱氨酸 溴己新平喘 止咳化痰百赛诺预防性保肝 本患者适应症 高龄 营养不良 重症结核 合并下呼吸道感染和电解质紊乱 患者住院治疗20天 间断发热 给予尼美舒利等对症处理 至出院前已下降至正常 咳嗽较前减轻 咳少量白色黏痰 胸闷减轻 乏力 饮食较前有改善 无恶心 呕吐 大小便正常 未出现药物性肝损伤 出院后继续原方案抗结核治疗 治疗效果 出院前化验 血常规 白细胞7 96 10 9 L 红细胞3 35 10 12 L 血红蛋白99g L 血小板计数300 10 9 L ESR34mm h 总蛋白66 5g L 白蛋白41g L 血钾4 5mmol L 钠131 66mmol L 氯97 58mmol L 谷丙转氨酶28 71U L 谷草转氨酶23 99U L 痰TB涂片3次 治疗期间肝功结果 作用机理保护细胞膜减轻肝细胞损伤保护线粒体 改善线粒体功能抑制炎症因子表达与活性 抑制自由基生成保护细胞核 抑制肝细胞凋亡 百赛诺C19H18O9 主要成分双环醇 如何使用 以百赛诺为例 应用剂量与治疗剂量相同 25 50mgtid 停药时机一般选择强化期以后 巩固治疗期间 若肝功能3月内未出现异常 可停药 疗效如何 抗结核治疗同时 预防应用百赛诺保肝治疗 可有效降低肝功能损伤的几率 减小转氨酶等指标升高的幅度 安全性如何 百赛诺预防肝损伤安全可靠 临床应用百赛诺期间患者没有出现不良反应 患者依从性 患者依从性较好 适合抗结核治疗期间保肝治疗及预防肝损伤 渤海之滨黄河之洲 1902年英国教会医院始建 1932年如己医院 1984年惠民地区结核病防治院 2000年滨州市结核病防治院 2007年滨州市中心医院 结防院 作为龙头科室的结核科主要担负着全市结核病的预防 治疗和科研任务 在周边县市有很高的知名度 服务范围除我市六县一区外还覆盖德州市的乐陵 庆云 宁津 临邑 济南市的商河 济阳 东营市的利津 广饶 垦利 河口 淄博市的高青 恒台 河北省的海兴 盐山等十几个县市 结核科团队现有医护人员78人 医师25人 高级职称7人 具有硕士研究生学历10人 人才梯队合理 技术力量雄厚 结核科拥有独立的门诊病房楼 成立了结核病专项实验室 结核病呼吸内镜室 结核病影像中心 结核病超声室 病理科 目前四个病区共开放床位200张 每年收住住院病人3000人次 门诊量约15000人次 1987年在滨州市率先开展支气管镜检查与治疗 2010年开展内科电子胸腔镜检查治疗技术 提高了胸膜疾病的诊疗水平 通过引进CFX96荧光定量PCR仪