富露施科内会-肺纤维化-20100514PPT课件

1 富露施科内会肺纤维化的经典治疗方案 2 富露施产品背景 上世纪60年代 作为高效安全的黏液溶解剂广泛应用于临床 70年代发现 具有肝细胞保护作用而用于治疗扑热息痛中毒所致的肝毒性 目前作为扑热息痛中毒治疗的一线用药 近年来大量的研究发现 在COPD IPF以及吸烟肺损害等方面具有广泛的作用 1960 1970 1990 1980 抗氧化作用 随后它的抗氧化作用越来越受到国内外学者的关注与深入研究 未来 多器官系统 抗病毒 肝炎心脏 冠心病 HIV神经系统胰腺炎 2007 3 化学结构 化学名 N 乙酰半胱氨酸 NAC 4 药代动力学 吸收 口服吸收迅速 达峰时间1 2h口服后 10 以原形分子形式发挥直接抗氧化作用90 经肝脏 肺脏等组织代谢后 作为合成还原型谷胱甘肽 GSH 的前体物质 通过GSH发挥间接抗氧化作用 10 90 直接抗氧化作用 间接抗氧化作用 5 RH H2O2降解 ofcontrol 时间 分钟 对照组 加入NAC Moldeuspetal Respiration1986 50 31 42 直接抗氧化 NAC提供一个H 从而中和氧自由基 6 间接抗氧化 7 GSH合成的前体 8 NAC增加GSH合成 防止GSH水平下降 Respiration1986 50 Suppl1 31 42 9 富露施作为抗氧化剂被列入主要诊疗指南 中国COPD治疗指南 2007 中国IPF治疗指南 2002 GOLD2009 英国间质病治疗指南 2008 10 多种因素均可引起肺纤维化 急性炎症感染烧伤免疫紊乱免疫复合物的沉积病毒免疫性抑制慢性炎症溃疡性结肠炎脉管炎慢性支气管炎与COPD缺氧化学性物质维生素缺乏电离辐射 结缔组织病系统性硬化症类风湿性关节炎系统性红斑狼疮肌炎 皮肌炎药物白消安 马利兰 环磷酰胺博来霉素丝裂霉素甲氨蝶呤硫唑嘌呤卡氮介粉尘等 1 田欣伦 肺间质纤维化的发病机制及治疗研究进展 首届全国弥漫性间质性肺病学习班 2005 10 2 徐作军 药物导致的肺部疾病 首届全国弥漫性间质性肺病学习班 2005 10 11 炎性细胞聚积活化 成纤维细胞增生 激活金属蛋白酶 氧化物生成过多H2O2 O2 OH HOCl 谷胱甘肽缺乏 抑制谷胱甘肽的生物合成 细胞外基质重塑 成纤维细胞趋化因子PDGF FGF TGF 氧化应激是导致肺纤维化的重要原因 JurgenBehr EffectsofNAConoxidativeburdenandpulmonaryfunctioninIPF 10thCongressoftheAsiaPacificSocietyofRespirology Nov13 2005 胶原合成增多 12 富露施 治疗肺纤维化作用机制 NAC有助于提高或保持支气管上皮衬液 ELF 支气管肺泡灌洗液 BALF 细胞中的GSH水平抑制炎性细胞活化及炎性趋化因子的产生抑制前炎性和前纤维化信息的转导 如TGF 减少成纤维细胞增生 消弱细胞外基质形成的能力改善肺功能 1 MeyerA BuhlR etal TheeffectoforalNAConlungglutathionelevelsinidiopathicpulmonaryfibrosis J EurRespirJ 1994 7 3 431 2 BehrJ etal Intracellularglutathioneandbronchoalveolarcellsinfibrosingalveolitis effectsofNAC J EurRespirJ 2002 19 5 906 13 SupportedbytheZambonGroup Ifigeniatrial IdiopathicpulmonaryFibrosisInternationalGroupExploringNACIAnnual 14 针对IPF患者的大剂量安慰剂对照临床试验 6个欧洲国家36个中心的155例IPF病人入选 由独立的组织学专家和放射科专家确诊 强的松 硫唑嘌呤 依据ATS ERS推荐的治疗指南 NAC治疗 随机 双盲 安慰剂对照 平行实验 1 800mg 天NAC 600mgx3 天oral 疗程1年 IFIGENIA IFIGENIA资料 15 终点指标 6和12个月 主要VC和DLCO 6和12个月后次要运动试验 W V O2max V CO2max 呼吸困难评分 CRP评分 Wattersetal 1986 HRCT评分 Kazeroonietal 1997 健康状况 St George sRespir Questionnaire 治疗失败和停药的数量和时间 死亡率 直到停药的一个月后 16 治疗6个月和一年后 NAC组和安慰剂组VC相对于基础值的改变量 0 3 0 1 0 L NAC1 800mg die n 80 placebo n 75 0 2 0 1 p 0 044 p 0 0167 0 6 12 月 结果 VC和DLco 治疗6个月和一年后 NAC组和安慰剂组DLCO的改变量 0 5 0 1 0 5 mmoli min kPa p 0 03 p 0 003 0 6 12 NAC1 800mg die n 80 placebo n 75 17 结果 副反应发生率 NACPlaceboC 反应蛋白 8 4 血浆碱性磷酸酶 8 1 血浆酸脱氢酶 8 3 背部疼痛8 7 呼吸衰竭6 1 骨髓毒性 4 13 浮肿4 7 头痛4 8 虚弱4 7 流感样症状4 7 肌肉痉挛1 5 颤动 5 p 0 031vs placebo 18 INFIGENIA试验的意义 第一个大规模安慰剂对照国际多中心IPF临床试验第一个结果显示肺功能改善的IPF临床试验证实了富露施在肺泡水平的抗氧化效果以及治疗IPF的有效性证实了富露施用于呼吸道抗氧化活性的剂量 1800mg d 试验结果不仅对IPF的治疗至关重要 同时对其它由氧化应激导致病理改变的呼吸道疾病 特别是COPD有重要意义 1