抗菌药物使用与多重耐药菌防控PPT课件

抗菌药物的合理使用及多重耐药菌防控 海盐县中医院ICU陆娟英 细菌 广义 原核生物 是指一大类细胞核无核膜包裹 只存在称作拟核区 nuclearregion 或拟核 的裸露DNA的原始单细胞生物 包括真细菌 eubacteria 和古生菌 archaea 两大类群 狭义 原核微生物的一类 是一类形状细短 结构简单 多以二分裂方式进行繁殖的原核生物 是在自然界分布最广 个体数量最多的有机体 是大自然物质循环的主要参与者 表层结构 包括细胞壁 细胞膜等 内部结构 包括细胞浆 核蛋白体 核质 质粒及芽胞等特殊附件 包括鞭毛和菌毛 荚膜等 细菌的结构对细菌的生存 致病性和免疫性等均有一定作用 革兰阳性菌 厚厚的肽聚糖组成 革兰阴性菌 薄薄的肽聚糖层及外膜组成 细菌细胞壁位于细胞浆膜之外 而人体细胞无细胞壁 这也是抑制细胞壁合成的抗菌药物对人体细胞几乎没有毒性的原因 分类 大多数化脓性球菌都属于革兰氏氏阳性菌 它们能产生外毒素使人致病 大多数肠道菌多属于革兰氏阴性菌 它们产生内毒素 靠内毒素使人致病 常见的革兰氏阳性菌 葡萄球菌 链球菌 肺炎双球菌 炭疽杆菌 白喉杆菌 破伤风杆菌等 常见的革兰氏阴性菌 痢疾杆菌 伤寒杆菌 大肠杆菌 变形杆菌 绿脓杆菌 百日咳杆菌 霍乱弧菌及脑膜炎双球菌等 球菌 葡萄球菌属 属于正常菌群的表皮葡萄球菌和对人类致病的金黄色葡萄球菌 链球菌属 肠球菌属和奈瑟菌属根据革兰氏染色的不同 球菌分成革兰氏阳性和革兰氏阴性两类 G 球菌 葡萄球菌 链球菌 肺炎链球菌和肠球菌G 球菌 脑膜炎奈瑟氏菌 淋病奈瑟氏菌等 结核分歧杆菌 厌氧菌 非发酵革兰氏阴性菌绿脓杆菌Pseudomonasaeruginosa不动杆菌Acinetobacterspp 嗜麦芽窄食单胞菌Stenotrophomonasmaltophilia其他细菌棒状杆菌属鲍特菌属军团菌属假单胞菌属弯曲菌属窄食单胞菌属不动杆菌属莫拉菌属气单胞菌属李斯特菌素放线菌属与诺卡菌属衣原体支原体立克次体螺旋体 绿脓杆菌 不动杆菌 1 干扰细菌细胞壁合成2 抑制细菌蛋白质合成3 抑制细菌核酸合成4 损伤细菌细胞膜5 增强吞噬细胞的功能 细菌结构与抗生素作用示意图 一 内酰胺类 青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有 内酰胺环 近年来又有较大发展 如硫酶素类 thienamycins 单内酰环类 monobactams 内酰酶抑制剂 lactamadeinhibitors 甲氧青霉素类 methoxypeniciuins 等 二 氨基糖甙类 包括链霉素 庆大霉素 卡那霉素 妥布霉素 丁胺卡那霉素 新霉素 核糖霉素 小诺霉素 阿斯霉素等 三 四环素类 包括四环素 土霉素 金霉素及强力霉素等 四 氯霉素类 包括氯霉素 甲砜霉素等 五 大环内脂类 临床常用的有红霉素 白霉素 无味红霉素 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 交沙霉素等 阿奇霉素 六 作用于G 细菌的其它抗生素 如林可霉素 氯林可霉素 万古霉素 杆菌肽等 七 作用于G菌的其它抗生素 如多粘菌素 磷霉素 卷霉素 环丝氨酸 利福平等 八 抗真菌抗生素 如灰黄霉素 九 抗肿瘤抗生素 如丝裂霉素 放线菌素D 博莱霉素 阿霉素等 十 具有免疫抑制作用的抗生素 如环孢霉素 抗生素分类 1 内酰胺类抗生素 LactamAntibiotics 事实上 内酰胺类抗生素又可分为以下几类 青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类 头霉素类单环 内酰胺类 影响抗菌作用的主要因素有 药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜 即第一道穿透屏障 的难易 对 内酰胺酶 第二道酶水解屏障 的稳定性 对抗菌作用靶位PBPs的亲和性 2 四环素类抗生素 TetracyclineAntibiotics 作用机制 是与核蛋白体的30S亚单位结合 从而阻止氨酰基 tRNA进入A位 从而阻止核糖核蛋白体结合 与克林霉素 氯霉素拮抗 细菌耐药 交叉耐药 3 氨基糖苷类抗生素 AminoglycosideAntibiotics 氨基糖苷类抗生素是由链霉菌 小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素 分类 链霉素 AminoglycosideAntibiotics 卡那霉素及其衍生物 KanamycinanditsDerivatives 庆大霉素C及其衍生物 GentamicinanditsDerivatives 链霉素卡那霉素庆大霉素 作用机制 抑制细菌蛋白质的合成 诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成的蛋白释放 作用点 在细胞30S核糖体亚单位的16SrRNA解码区的A部位 其杀菌作用具有如下特点 1 杀菌作用呈浓度依赖性 2 仅对需氧菌有效 尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强 3 具有明显的抗生素后效应 4 具有首次接触效应 5 在碱性环境中抗菌活性增强 4 大环内酯类抗生素 MacrolideAntibiotics 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素 对G 及支原体抑制作活性高 分类 红霉素及其衍生物 ErythromycinanditsDerivatives 罗红霉素Roxithromycin克拉霉素 Clarithromycin 氟红霉素 Flurithromycin 阿奇霉素Azithromycin麦迪霉素及其衍生物 MedemycinsanditsDerivatives 螺旋霉素及衍生物 SpiramycinsanditsDerivatives 作用机制 通过阻断转肽作用和mRNA转位而抑制细菌的蛋白质合成 作用点 敏感细胞的50S核糖体亚单位 5 其他抗生素 MiscellaneousAntibiotics 在这一类抗生素中主要包含 氯霉素及其衍生物 氯霉素甲砜霉素 琥珀氯霉素棕榈氯霉素 抑制细菌的蛋白合成而引起抑菌作用 它能与细菌的70S核糖体的50S亚基可逆性结合 从而特异性地阻断氨酰tRNA与核糖体上受体结合 抑制肽链的延长 人的某些细胞线粒体中的70S核糖体与细菌相同 因此氯霉素可通过抑制其蛋白合成供能引起骨髓抑制和灰婴综合症 林可霉素及其衍生物 磷霉素 作用于敏感菌核糖体的50S亚基 阻止肽链的延长 从而抑制细菌细胞的蛋白质合成 作用机制 能与一种细菌细胞壁合成酶相结合 阻碍细菌利用有关物质合成细胞壁的第一步反应 从而起杀菌作用 主要用于敏感的革兰阴性菌引起的尿路 皮肤及软组织 肠道等部位感染 肾组织浓度最高 可透过血脑屏障 与 内酰胺类 氨基糖苷等抗生素合用常呈协同作用 并同时减少或延迟细菌耐药性的产 某种抗生素能抑制和杀灭的微生物的范围叫抗菌谱 常用术语 PK PD g mL BC MIC2 杀菌效能随浓度增加而提高 评价 PK PD相关参数AUC MIC Cmax MIC 代表药物 氨基糖苷类 阿米卡星 妥布霉素 喹诺酮类 四环素 克拉霉素 阿奇霉素 甲硝唑 两性霉素B等 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 而与作用时间关系不密切 即血药峰浓度越高 清除致病菌的作用越强 动物实验与临床资料显示Cmax MIC 8 10AUC0 24h MIC 25 125临床治疗可以获得良好的治疗效果 并可以防止在治疗过程中产生耐药菌株 这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效 但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物 应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量 致死性肺炎球菌感染的动物模型 青霉素 头孢菌素等抗生素的血药浓度T MICMIC 40 50 Mortality 10 当药物达到某种浓度以上时 其杀菌能与药物和细菌的接触时间成正比 即时间越长杀菌效能越高 评价 PK PD相关参数T MIC MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率 代表药物 内酰胺类包括青霉素类 头孢类 以及碳青霉烯类等 天然大环内酯类如红霉素 糖肽类如万古霉素 林可霉素类 抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度 MIC 的时间相关 与血药峰浓度关系并不密切 当血药浓度 致病菌4 5MIC时 其杀菌效果便达到饱和程度 继续增加血药浓度 杀菌效应也不再增加 对该类药物应提高T MIC这一指标来增加临床疗效 CralgWA DlagnMicrobiolInfectionDis1996 25 213 217 延长注射时间 MattoesHMetal ClinTher2004 26 1187 1198 MIC T MIC具体方法 每日应用的抗菌素剂量可以分成较小剂量 而多次给药 适当延长静脉给药时间 不合理使用抗生素的危害 细菌产生耐药性 菌群失调 导致二重感染 药不对症 感染加重恶化 引起药源性不良反应反应 轻者不适 重者致残 乃至死亡 浪费药物资源 增加医疗费用负担 抗菌药物通过杀灭细菌发挥治疗感染的作用 细菌作为一类广泛存在的生物体 也可以通过多种形式获得对抗菌药物的抵抗作用 逃避被杀灭的危险 这种抵抗作用被称为 细菌耐药 获得耐药能力的细菌就被称为 耐药细菌 多重耐药菌 指对通常敏感的常用的 类或 类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌 如头孢菌素类 氟喹诺酮类 氨基糖甙类 多重耐药也包括 泛耐药 全耐药 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 耐万古霉素肠球菌 产超广谱 内酰胺酶 肠杆菌科细菌 如大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌 耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌 CRE 或产碳青霉烯酶 KPC酶 的肠杆菌科细菌耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌 CR AB 多重耐药铜绿假单胞菌 多重耐药鲍曼不动杆菌 等 超级细菌 引发的细菌耐药已经成为全球抗感染领域关注的难点 热点问题 由细菌基因所决定的天然耐药性 始终如一的 由细菌的种属特性所决定的 细菌接触抗生素后 通过某种机制所产生的不被药物杀伤的抵抗力 主因 细菌的主要耐药机制 药物作用靶位改变产生抗菌药物灭活酶药物达到作用靶位量的减少 外模孔蛋白通透性下降 外排泵的过度表达 等 MRSA主要为携带mecA基因编码的青霉素结合蛋白2 与 内酰胺类抗生素的亲和力极低 而青霉素结合蛋白据具有进细菌细胞壁合成作用 使得 内酰胺抗生素不能阻碍细胞壁肽聚糖层合成而耐药 VRE对万古霉素多数由于染色体和质粒上的耐药基因簇引起 产ESBLs是肠杆菌可细菌对 内酰胺类抗生素耐药的主要机制 葡萄球菌的天然耐药 氨曲南 黏菌素 美西林 匹美西林 替莫西林肠球菌的天然耐药 头孢菌素 氨基糖苷类 磺胺类 克林霉素 肺炎链球菌的天然耐药 氨曲南 黏菌素 美西林 匹美西林 替莫西林 大肠埃希菌的天然耐药 未发现对 内酰胺药物天然耐药的菌株 阴沟肠杆菌 产气肠杆菌 弗劳地枸橼酸杆菌的天然耐药 氨苄西林 阿莫西林 克拉维酸 氨苄西林 舒巴坦 头孢唑林 头孢噻吩 头孢呋辛 头孢西丁 沙门菌 志贺菌的天然耐药 第1 2代头孢菌素 氨基糖苷类药物 头霉菌素 奇异变形杆菌的天然耐药 呋喃妥因 四环素 黏菌素 铜绿假单胞菌的天然耐药 青霉素苯唑西林 阿莫西林 克拉维酸 1代头孢 2代头孢 青霉菌素 头孢噻肟 头孢曲松 鲍曼不动杆菌的天然耐药 青霉素 氨苄西林 苯唑西林 阿莫西林 克拉维酸 1代头孢 2代头孢 头霉菌素 头孢噻肟 头孢曲松 嗜麦芽窄食单胞菌的天然耐药 碳青霉烯类 青霉素 氨苄西林 苯唑西林阿莫西林 克拉维酸 1代头孢 2代头孢 头霉菌素 头孢噻肟 头孢曲松 毛霉菌的天然耐药 氟康唑 氟胞嘧啶 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净 曲霉菌的天然耐药 氟康唑 氟胞嘧啶 克柔念珠菌的天然耐药 氟康唑 氟胞嘧啶 光滑念珠菌的天然耐药 对氟康唑低度天然耐药 氟胞嘧啶 细菌的天然耐药情况 在美国 每年至少有200万耐药菌感染患者 其中死亡人数高达2 3万 国外耐药菌感染的现状 2013年9月发布的 美国2013年抗生素耐药性威胁 报告 紧迫 严重 关注 健康影响经济影响感染率预计10年后感染率传播难易度尚存的有效抗生素和预防难易度 18种耐药菌 从重到轻 艰难梭菌 耐碳青霉烯类肠杆菌 耐药淋球菌 对头孢菌素类药物耐药 紧迫 我国是抗生素应用大国 也是抗生素不合理使用较为严重的国家之一 细菌耐药问题亦相当严重 因耐药菌引起的医院感染人数已占住院感染患者总人数的30 左右 国内耐药菌感染的现状 2011年国家卫生与计划生育委员会全国细菌耐药监测网对49家医院的细菌耐药监测 总分离菌株72397株 肠杆菌科31278株 占阴性杆菌60 1 2012年中国CHINET细菌耐药性监测 G 中的大肠埃希菌及肠杆菌 肠球菌中的屎肠球菌 粪肠球菌 主要致病菌 最多见者依次为大肠埃希菌 克雷伯菌属 肠杆菌属 变形杆菌属 国内耐药菌感染的现状 CHINET三级甲等医院的细菌耐药监测结果 国内耐药菌感染的现状 MRSA MRCNS 耐美平铜绿 耐泰能铜绿 耐万古粪肠球菌 耐美平鲍曼 耐泰能鲍曼 耐万古屎肠球菌 湖南省2011年度细菌耐药监测结果 有发现碳青霉烯类耐药的肠杆菌科 如大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌等 MDRO感染的危险因素 1 老年2 免疫功能低下 包括糖尿病 慢阻肺 肝硬化 尿毒症等 以及长期使用免疫抑制剂治疗 或者接受放化疗的肿瘤患者 3 接受中心静脉插管 机械通气 泌尿道插管等各种侵入性操作4 近期 90d 接受3种及以上抗菌药物治疗5 既往多次获长期住院6 既往有MDRO定值或感染史 MDRO感染的危害 1 MDRO感染患者病死率高于敏感菌感染或未感染患者 2 感染后住院时间和住重症监护室时间延长 3 用于感染诊断及治疗的费用明显增加 4 抗菌药物不良反应的风险增加 5 成为传播源 耐药菌增加的原因 耐药菌产生增加 抗生素选择性压力 由于医生过多地使用抗生素 造成对基因突变及耐药基因转移的耐药菌进行了筛选耐药菌传播增加 通过医护人员尤其手的接触 细菌在病人间交叉寄生造成耐药菌株在医院内的传播 以及随后通过宿主病人的转移 耐药菌在医院间甚至社区进行传播 治疗应用的基本原则 治疗应用的基本原则 1 指征 明确感染方有指征 治疗应用的基本原则 1 指征 详细病史症状体征体温咳嗽咳痰腹痛尿急尿频血尿 影像学检查CTPET超声 实验室检查血常规尿常规CRPESR涂片 培养G GM试验 综合分析判定 存在感染 治疗应用的基本原则 2 病原学 理想状态必须在开始抗菌药物治疗前留取相应标本送培养根据培养和药敏结果选择 很难实现病情危重 尽快给予治疗 留标本培养阴性结果或假阳性结果医生没有意识患者不配合 判断最常见的最可能的致病菌 明确病原学选药有依据 医院内感染住院48小时后出院48小时内细菌为主致病力弱耐药性强 社区 医院外感染 细菌 病毒 支原体致病力强通常不耐药 治疗应用的基本原则 2 病原学 呼吸道感染上呼吸道感染 病毒为主 通常无需抗感染治疗社区获得性肺炎 肺炎球菌 流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌 支原体 衣原体 军团菌 病毒医院获得性肺炎 铜绿假单孢菌 MRSA 不动杆菌 产ESBL的肺炎克雷伯杆菌 大肠杆菌 治疗应用的基本原则 2 病原学 泌尿道感染社区 非复杂性 大肠杆菌 90 院内 复杂性 变形杆菌 铜绿假单孢菌 肠球菌 克雷伯杆菌 念珠菌脓肿 金葡菌 大肠杆菌 腹腔感染腹膜炎腹腔脓肿胰腺炎胆道感染阑尾炎 腹腔感染的特点 复杂的混合感染 G 杆菌和厌氧菌为主 治疗应用的基本原则 2 病原学 中枢神经系统感染 治疗应用的基本原则 2 病原学 血脑屏障 皮肤软组织感染疖 痈 丹毒 金葡菌 化脓链球菌坏死性筋膜炎 化脓性链球菌 嗜盐弧菌 亲水气单胞菌属气性坏疽 产气荚膜梭状芽胞杆菌 败血梭状芽胞杆菌 溶组织梭菌或诺维梭菌I类切口手术后 G 球菌 葡萄球菌 链球菌 II III类切口手术后 需氧菌和厌氧菌的混合感染 结肠 胆道 阴道等 治疗应用的基本原则 2 病原学 循环系统 心内膜炎 败血症 医院外的感染性心内膜炎 草绿色链球菌 葡萄球菌 肠球菌人工瓣膜的感染性心内膜炎 肠杆菌科 肠球菌 金葡球菌 MRSA CNS 念珠菌化脓性心包炎 金葡菌 肺炎链球菌 化脓性链球菌 肠杆菌风湿热 A族链球菌败血症 血培养结果 金标准 治疗应用的基本原则 2 病原学 治疗应用的基本原则 3 药物选择 根据病原菌种类和药敏结果选择经验性治疗 病原体 部位注意体外试验的局限性根据作用特点和药代动力学特点靶向性 局部器官组织浓度根据患者病生理情况选择肝功异常肾功异常老年人儿童妊娠哺乳期 治疗应用的基本原则 4 方案选择 给药途径病情严重程度生物利用度单次剂量和次数病情严重程度PK PD理论特殊病生理 疗程的选择注意评估疗效权衡利弊联合用药 联合用药指征 病因未明的严重感染 感染性休克 重症肺炎单一抗菌药物难以控制的混合感染 需氧和厌氧单一抗菌药物不能控制的严重感染 IE 联合用药可显著增加抗菌作用 铜绿 隐球菌 感染部位抗菌药物不易渗入 化脓性脑膜炎 较长期用药细菌易产生耐药 结核 分级管理制度表 抗菌药物合理应用原则 1 严格掌握应用指征 经症状 体征以及各项化验初步诊断细菌性感染者 或病原学确诊者 2020 4 7 64 MDRO医院感染预防与控制 怎么做 中国感染控制杂志 年 月第 卷第 期 手卫生管理 暴发医院感染控制 调查 处置 特殊防控措施 多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识 手套是无菌的 所以摘除手套后不用洗手 事实上 如果医护人员能仔细清洗双手 理论上没有绝对必要用手套 因大部分的医护人员洗手不彻底 为预防手部的致病菌散播而带手套 虽然手套有提供屏障之效 但并不能保证绝对没有穿透性 手套在隔绝细菌与病毒上的功能有限 手套带给护理人员一种安全感的假象 戴手套时间过长 手套内的双手温湿 更有利于细菌的滋长 且致病菌可能会经由手套缝隙或在脱手套时污染双手 用带手套来取代洗手 发生在身边实例 手卫生 2014年世界手卫生日 拯救生命 清洁你的手 5月5日 世界手卫生日 国外有研究表明 通过加强手卫生可降低30 的医院感染 有研究表明30 40 耐药菌感染是由于手卫生不当所致 五个重要时刻 隔离预防措施的实施 医院隔离计数规范 规定了医院隔离的管理要求 建筑布局与隔离要求 医务人员防护用品的使用和不同传播途径疾病的隔离与预防 有效阻断 的传播 隔离预防措施的实施 感染 定