慢性萎缩性胃炎的研究进展.doc

关键词慢性萎缩性胃炎；发病机理；治疗关键词慢性萎缩性胃炎；发病机理；治疗慢性萎缩性胃炎多年来一直是消化领域研究的热点，因为首先CAG的发病机制至今尚不是十分明确。目前认为CAG的发生是一个多病因综合作用的、漫长的、多阶段、多基因的变异积累过程；其次CAG的演变规律为“正常胃黏膜炎症萎缩肠化异型增生胃癌”已被大家所公认，CAG已明确被定为癌前疾病，但目前临床上始终缺乏特异的治疗方法。随着医学科学的发展、研究方法的改进，近年来在CAG的发病机制及治疗方面取得了很多新的进展，本文就CAG的发病机制及其治疗进展作一综述。1CAG的发病机制及进展长期以来人们认为CAG的发生与HP感染、胆汁返流、免疫、年龄、高盐、过热、低维生素饮食及遗传因素有关，是多种因素综合作用的结果，现在的研究结果证实除上述病因以外下列因素也参与了CAG的发病。1.1感染因素1.1.1HP感染HP是CAG的主要病因，HP的致病机制与其本身具有的粘附作用、分解尿素产生氨的毒性作用、Hp的多种酶、自由基的损伤作用、感染造成免疫功能缺陷、感染时病人的年龄以及感染引起维生素C缺乏等因素有关。目前对于不同基因型的Hp菌株的感染与CAG的关系道不一，有待进一步论证。VanDoorn1认为具有CagA基因的Hp菌株较其他基因型的Hp菌株在CAG的致病性方面起着更为重要的作用，CagA型Hp感染者表达产生的CagA蛋白具有很强的免疫原性，能诱导宿主胃黏膜局部产生多种细胞因子。实验发现胃黏膜活检标本中IL1、IL8表达增多，他们能使粒细胞和吞噬细胞聚积到炎症部位，启动炎症过程，并促使炎细胞释放大量的炎性介质、趋化因子、蛋白酶以及胶原酶，导致胃黏膜损伤，严重时可导致胃黏膜腺体萎缩。而且另有道CagA型Hp可以使胃黏膜组织Cox2水平上调2，Cox2既是炎症过程的诱导酶，在肿瘤中有高表达，它是联系炎症与肿瘤发生、发展的纽带之一。因而CagA型Hp与CAG及胃癌的关系十分密切。但日本及我国的道却认为VacA基因型的Hp感染与CAG的发生有密切关系，而CagA则与CAG的发生关系不大3，上述研究结果的不同可能与Hp在不同国家、地区以及毒力因子的基因型不同有关5。1.1.2其他细菌、病毒感染Sanduleanu6等道长期应用抑酸治疗的病人可引起非Hp以外的其它细菌感染，它对于胃体萎缩胃炎是独立的危险因素，如有双重感染可以显著增加胃体萎缩性胃炎的危险性。Hirano7等道EB病毒DNA在23/35的随机人群中检出，而在CAG患者中检出率更高12/13，而且EBV感染对于CAG向胃癌发展起重要的作用。故EBV在CAG的发病机致中也应引起关注。1.2胆汁返流胆汁返流导致CAG主要是通过损害胃黏膜屏障引起，胃腔内的H+通过受损的屏障反弥散入胃黏膜内，刺激组织胺分泌增加，组胺又可使胃酸分泌增多，并作用于血管H1、H2受体引起血管扩张，渗透性增强，胃黏膜有效血流量减少，从而导致CAG的发生。另外胃黏膜受损也会引起胃黏膜合成的胃肠激素前列腺素E2减少，它的减少可以加重胃黏膜萎缩，因PGE2具有保护胃黏膜屏障，增加胃黏膜血循环量的作用；其次胆汁返流可以刺激胃泌素分泌增多，使幽门括约肌松弛，加重胆汁返流。目前认为胆汁返流是独立的致病因素之一。引起胆汁返流的原因可能与高龄，胃动力减弱，吸烟等因素有关。HP并不是引起返流的病因8，9，无论有无HP感染，胆汁返流的严重程度与黏膜炎症及萎缩的严重度呈显著正相关，与肠上皮化生的严重度也呈显著正相关。1.3胃黏膜微循环的改变有文献道CAG患者较非萎缩性胃炎患者的胃黏膜血流量明显降低。而胃黏膜血液循环对于维持胃黏膜的生理功能及防御机制起着至关重要的作用。实验结果显示：胃黏膜的代谢对缺血较为敏感，胃黏膜的更新较快，而其糖原含量仅相当于肝细胞的11%，骨骼肌的6%，因此在缺血情况下不能进行有效的无氧代谢以补充能量的不足。由于胃体是泌酸区，需要更多的能量，因此ATP含量的减少会致离子转运系统功能减弱，造成黏膜防御机能的下降，大量的H+不能随血流及时清除，结果H+大量积聚，使细胞pH下降，细胞跨膜电位下降，造成细胞损害，故腺体出现萎缩，导致CAG的发生。1.4血管活性因子的改变目前研究比较多的如PGE2，它作为舒血管因子及胃黏膜保护剂运用于临床。郭昱等道10血管活性肠肽在CAG患者中明显减少，VIP的减少可以引起GMBF的减少，更为重要的是使胃黏膜上皮细胞内cAMP含量减少，因而细胞正常代谢受到干扰，细胞分化受到抑制，细胞分裂加速，使一些非分裂周期的细胞进入分裂期，干扰了通过蛋白激酶对基因调节的过程，以致改变了细胞的遗传性。张健等人道胃良性病变，肠化生、不典型增生及癌变细胞cAMP浓度依次递减，支持cAMP在VIP减低致CAG胃黏膜出现高代谢过程中发挥中介作用的作用机制。陈朝元等11告CAG患者血浆内皮素水平升高，降钙素相关肽水平下降，两者相关系数r=0.214，P=0.02呈显著负相关，说明ET、CGRP在调节胃黏膜血流量及保持胃黏膜完整性方面的作用失调，导致GMBF下降，最终导致胃黏膜萎缩、CAG的发生。1.5黏膜营养因子缺乏目前研究较多的有胃泌素、表皮生长因子、生长激素、维生素等。郭昱8等道在CAG患者的血清当中存在胃泌素、EGF水平的增高及生长抑素水平的减低；而Lippincott12等道重度CAG患者血清中胃泌素水平降低，但当出现高胃泌素伴鸟氨酸脱羧酶和COX2表达增强时可能标志着CAG有向胃癌转变的趋势。有人道GH在CAG患者中水平低下，CAG的发病可能与GH的水平低下有关13，14。胃泌素的主要生理作用为促进胃酸分泌，刺激胃蛋白酶和内因子分泌，还能使胃黏膜血流增加，对胃肠道黏膜产生营养作用。此外，YoshiKazu13等研究认为胃泌素对胃黏膜有营养作用，因肠嗜铬细胞和壁细胞上均有胃泌素受体存在，胃泌素可通过直接作用受体而刺激这些细胞增殖，另外这些细胞同时又可产生表皮生长因子。胃泌素可通过刺激产生表皮生长因子促进胃底黏膜腺颈带原始细胞增殖，因而胃泌素对胃黏膜细胞有直接或间接的营养作用。EGF通过与胃黏膜内EGF受体结合促使黏膜上皮增生，同时EGF可增加胃黏膜黏液糖蛋白的合成和分泌，保护胃黏膜免受各种损伤因素的侵蚀和攻击，有利于黏膜的修复，还可以通过增加胃黏膜血流量、促进前列腺素E、巯基化合物的合成以及抑制胃酸分泌等作用有关。GH可与GHR结合起到促进胃黏膜细胞增殖和生长、促进黏膜细胞蛋白质合成、减少蛋白质分解的作用，另外一些实验结果还显示应用GH可以刺激鼠胃黏膜内因子含量增加，提高胃泌素水平。1.6宿主的遗传因素在一些国家和地区，尤其是非洲Hp感染率很高，但CAG或胃癌的发病率却很低，这一现象被称为“非洲之谜”，这些现象提示宿主因素可能起重要作用。在宿主的遗传基因方面近年来研究较多的如：白细胞介素1基因和肿瘤坏死因子基因，它们的基因表达产物IL1，TNF均为酸抑制剂，亦为宿主对感染反应的关键介质。IL1具有促炎症特性，有利于反抗病原菌感染，抑制酸分泌，并具有细胞保护作用，促进损伤愈合和恢复黏膜完整性，对HP感染的自然病程有深刻的影响。TNF在HP感染进程中也是重要的保护性因素，当HP感染时，活跃的炎症反应可使IL1和TNF分泌增加，有利于消除HP感染，但伴随的酸分泌抑制可使细菌定植和感染扩展到胃体黏膜，广泛的胃体感染使酸分泌持续抑制，并导致腺体丢失和胃黏膜异型增生。Furuta16等证实IL1511T+增加日本人中低胃酸和胃黏膜异型增生的危险性。最近道发现干扰素受体基因IFNGR1的多肽性与HP感染相关17。在高加索人群中，IL1基因簇和TNF可导致严重胃炎，进行性胃黏膜萎缩和低酸分泌，最终发生胃癌18。通过这些基因多肽性的研究能鉴别宿主与HP相互作用时哪个患者易于发生低胃酸和异型增生，哪个患者可将感染局限于较小范围，机体有相对较好的保护，不会引起胃黏膜严重的炎症、萎缩、肠化、癌变，为我们今后治疗基因治疗提供新的思路。1.7维生素缺乏CAG的高发年龄在50岁以上，大量临床资料已明确提示在老年人群中存在维生素B叶酸缺乏，半胱氨酸增多19。Sipponen20等道在患CAG的老年人中有2.5%的患者存在维生素B叶酸的缺乏，其中3/4检测发现有HP感染，说明CAG除了与年龄因素有关外还可能与HP感染有关；另有人道，在已被确诊为冠心病的感染HP的患者中，会出现血清维生素B叶酸浓度的减低，半胱氨酸浓度的增高21。长期HP感染会抑制胃黏膜分泌维生素C，使维生素C对氧自由基和亚硝酸盐的清除能力下降22，从而也加重CAG病变程度。1.8免疫因素胃体萎缩性胃炎与自身免疫有关，在患者体内经常检测出抗壁细胞抗体和内因子抗体，多灶性萎缩性胃炎也有免疫因素参与，一般认为免疫因素所导致的胃黏膜损害是继发的，在其他致病因子作用下，使壁细胞抗原释出，引起迟发型细胞免疫反应，继而产生体液免疫，造成壁细胞的破坏，黏膜的萎缩。1.9生活方式目前国内外学者公认CAG的发生与生活方式、饮食习惯有很大的关系。我国目前研究较多的集中在高盐、过热的食物对胃黏膜的影响，张沥23等道长期过热、过咸饮食可引起胃黏膜上皮细胞调亡和增殖及调控基因失控，导致CAG的形成。国外学者FOXJG24等也有类似道。日本LucyS25等道HP的CAG患者的发病与受教育水平低、大米摄入多、牛奶、水果、蔬菜的摄入少有关，而与酗酒、吸烟则无明显关系。chateroud26道，减少大米等谷物的摄入可以导致消化、吸收的比例增加，从而引起血浆胰岛素样生长因子I的增加，导致胃黏膜的病变，胃癌发生比例增加。但有人道HP的吸烟者中CAG的发病率明显增多27。以上多种致病因素作用下可以导致CAG患者的基因谱的改变。陈胜良、萧树东28等采用生物芯片技术分析了较大样本临床CAG患者基因谱得出其胃黏膜基因表达与非CAG患者胃黏膜基因表达不同，改变相当广泛，提示萎缩性胃炎发病机制中黏膜细胞增殖、分化和凋亡的调节机制在基因表达水平上处于相对不稳定状态，而且与免疫机制的参与有关。2CAG的治疗进展2.1饮食治疗针对上述病因，医生应告诫患者注重饮食卫生，以减少HP的感染，另外告诉患者多吃富含维生素的新鲜水果、蔬菜及牛奶，饮食清淡，避免过热或过冷，戒烟戒酒，少吃腌制、熏制的食物。2.2根除HP治疗2.2.1治疗对象HP的中重度CAG患者。对于轻度、无症状且HP的患者无须药物治疗，而应定期复查，改善不良生活习惯。2.2.2根除HP的治疗方案2003年安徽桐城全国幽门螺杆菌共识会议一致认为，目前全球根除HP的一线治疗方案主要是：PPI/RBC+A+F/M/C；PPI/RBC+M+C；B+F/M+C；均为每日2次，7d为一疗程；B+M+A/T；每日2次，共服14d。二线方案：PPI+B+T+F/M，天天2次，7d14d为一疗程。注；PPI：质子泵抑制剂；RBC：枸橼酸铋雷尼替丁350mg或400mg；B：铋剂，包括枸橼酸铋钾220mg或240mg果胶铋240mg；F：呋喃唑酮；A：阿莫西林；M：甲硝唑；C：克拉霉素；T：四环素。一线方案中的抑酸剂可用受体阻断剂替代，如西米替丁400mg、雷尼替丁150mg、法莫替丁20mg，但根除率可能会有所降低29。2.2.3目前存在的问题现已明确早期根除HP可预防萎缩性胃炎的形成，但对于能否逆转已形成病变有不同的观点。Hsu30等对43例病人随访a结果显示，HP根除成功组的病人胃黏膜腺体及肠化程度保持不变；Ciok31等对例CAG病人给予抗HP治疗，经a随访显示，未根除组胃黏膜萎缩及肠化无变化，根除组中中度肠化在随访12个月后出现积分明显减少，个月时有，4个月后有的肠化消退。胡品津32等提出根除HP能否使肠化发生逆转，可能与已具有向肠上皮细胞方向分化的“胃上皮干细胞”要恢复正常并取代肠化组织需要更久的时间有关，对此还须做进一步的研究。目前主张对于HP感染的治疗应该是“testandtreat”，而不应盲目长期强抑酸治疗。对HP阳性患者需长期接受强抑酸药物治疗者，亦应首先进行根除HP治疗18。2.3改善胃动力，减轻胆汁返流目前多用的药物有消胆胺，该药可结合胆盐，防止胆汁酸破坏胃黏膜屏障；硫糖铝可与胆汁中的胆汁酸，溶血卵磷脂结合，也可用于治疗胆汁返流。胆汁中对胃黏膜最有害的主要是去氧胆酸和石胆酸，服用熊去氧胆酸可使去氧胆酸和石胆酸浓度明显下降，从而减轻二者对胃黏膜的损害作用。现运用较多的碳酸铝镁咀嚼片治疗胆汁返流性胃炎，有效率达90%。该药是新型的结合胆酸药物，在酸性环境下与胆汁酸结合，消除了胆汁酸对胃黏膜的损害，并能在肠内碱性环境中释放胆汁酸，不影响胆酸的肠肝循环。改善胃动力也可减轻胆汁返流造成的胃黏膜的破坏，并改善CAG的症状。胃复安、吗叮啉同为多巴胺受体拮抗剂，主要作用是增强胃蠕动，促进胃排空，协调胃、十二指肠运动，防止胆汁返流。西沙必利对多巴胺受体无明显影响，是5羟色胺激动剂，刺激肠肌神经元，促进平滑肌的蠕动，具有良好的改善胃动力及抗返流的作用；氯波比利为多巴胺受体拮抗剂，此药具有促进胃动力的功能，同时也可改善胃黏膜血流量。2.4改善胃黏膜血流量的药物传统中医中药在CAG的治疗方面起着不容忽视的作用，有人就有关中医治疗慢性胃炎的文献道粗略统计显示，中医组方中活血化瘀改善微循环药物使用率高达50%60%，而CAG则更高33，大量资料已经从临床及动物实验两个方面得到了证实。徐国缨34等采用激光多谱勒血流仪，观察了愈胃灵对CAG胃黏膜血流量的影响，结果提示不仅在症状和病理方面取得较好疗效，同时胃黏膜血流量也有明显改善；用胃舒胶囊治疗CAG的研究结果提示，该中药除能改善胃黏膜血流量及血流状态外还对肠化亚型有明显的改善和阻抑作用35，同时还可以明显提高大鼠血液LPO，SOD，GSHPX水平，清除自由基，起到保护胃黏膜的作用36。目前临床多用丹参、川芎、胃舒胶囊、摩罗丹、猴头健胃灵等。2.5维生素治疗叶酸为水溶性B族维生素，是一碳单位的主要供体，一碳单位参与嘌呤及胸腺嘧啶的合成，是染色体的主要构成物质，又是磷脂、蛋白质和DAN甲基化修饰所必需的，而DAN甲基化是基因调控的一种主要方式，“局部低叶酸DAN低甲基化基因表达异常癌变”37可能是叶酸治疗CAG、干预胃癌形成的分子生物学基础。胡萝卜素治疗CAG的机制可能与其抗氧化、清除自由基、提高细胞毒淋巴细胞功能、提高免疫监护功能、活化细胞间隙连接交通、维持细胞分化的正常状态有关。但是有些问题目前还不完全明了。首先，果蔬中含有400种600种类胡萝卜素，治疗作用是否主要来自胡萝卜素抑或其他成分？近年有文献提出番茄红素、隐黄素、黄体素及胡萝卜素可能更重要38。其次，尽管胡萝卜素本身是安全的，但其在体内非中心分裂形成的许多产物的性质尚不明确，部分文献提到有促癌作用39，40，是否与后者长期的积累抑或受试者状态有关？因此，剂量可能是重要的因素。维生素B12治疗CAG的机制还不是十分清楚，可能与维生素B12在同型半胱氨酸合成蛋氨酸过程中起着辅酶的作用、参与甲基转换反应、尤其是参与由脱氧尿嘧啶合成胸腺嘧啶的过程，促进DNA、RNA的合成有关。另有道维生素B12缺乏会导致TNF过度表达、EGF的表达减少41，因而推测外源性给予维生素B12可能会导致EGF的分泌增多来保护胃黏膜、增加胃黏膜血流量，TNF的分泌减少来减轻胃黏膜的炎症反应，对CAG产生治疗作用。国外道维生素治疗CAG的文献不多，我国朱舜时42在此方面做了大量的工作，明确了叶酸、胡萝卜素、维生素B12对胃黏膜萎缩、肠化、异型增生的逆转作用，逆转这些病变既是对萎缩性胃炎的治疗，也是对胃癌的预防。其研究结果提示43对中度以上的萎缩性胃炎伴肠化和/或异性增生的患者，日服叶酸15mg20mg，每月肌肉注射维生素B12500g，1a后减为日服5mg10mg，每3个月6个月肌肉注射1次维生素B12500g。该方法这不仅是对萎缩性胃炎本身具有治疗作用，而且对胃癌的预防具有重大意义。2.6大蒜素的运用近年来国内外有关大蒜素治疗CAG的文献逐渐增多。大蒜素的主要成分是二硫化物，其作用机制如下：1921.5AzumaT，YamakawaA，yamazakiS，OhtaniMDistinctdiversityofthecagpathogenicityislandamongHelicobacterpyloristrainsinJapenJClinMicrobiol，2004，4225082517.6SanduleanuS，HameetemanW，etal.DoubleinfectionofthestomachwithhlicobacterpyloriandnonHelicobacterpyloribacteriaacauseforthedevelopmentofatrophicgastritisduringacidsuppressivetherapy.EuropeanJournalofGastroenterologyandHepatology2001，138790.9JohnnessonKA，HammarE.MucosalchangesinthegastricremnantlongtermeffectsofbilerefluxdiversionandHelicobactepyloriinfection.EurJGastroenteralHepatal.2003，15：3540.10郭昱，郭霞慢性萎缩性胃炎胃泌素，生长抑素、表皮生长因子血管性肠肽的测定及临床意义.中华消化杂志2003，11531534.11陈朝元，王岩血浆内皮素和降钙素基因相关肽与慢性萎缩性胃炎相关性研究.2002，19553555.14SiJM，CAOQ，GaoM，Expressionofgrowthhormoneanditreceptorinchoricatrophicgastritisanditsclilnicalsignificance.WorldJGastroenterol.2004104142.19GreenTJ，VennBJ，SkeaffCM，etal.SerumVitamineB12concentrationsandatrophicgastritisinolderNewZealanders.EurJClinNutr，2004，13：113115.20SipponenP，LaxenF，HuotariKharkonenM.PrevalenceoflowvitaminB12，folicacidandHighHomocystwineinSeruminanElderlyMalePopulation：AssociationwithAtrophicGastritisandHellicobacterpyloriInfection.ScandinavianJournalofGastroenterology.2003，38861866.22PossiblemeansofblockingtheformationofcarcinogeniNnitrosocompounds.science.1992，177：6568.23张沥，张冷霞，徐俊荣，等.热盐水致胃黏膜细胞凋亡及对热休克蛋白表达影响.世界华人消化杂志，2003，1120382041.24FoxJG，DanglerNS，TaylorNS，etal.Highsaltdietinducegasericepithelialhyperplasiaandparietalcelllose，andenhancesHelicobacterpyloricolonizationinC57BL/6mice.CancerRes1999，59：48234828.25LucyS，ItoSueliM，Obashinjo，suelyK.N，etal.LifestylefactorsassociatedwithatrophicgastritisamongHelicobacterpyloriseropositiveJapaneseBraziliansinSaoPauloIntJClinoncol，2003.8：362368.26ChatenoudL，LaVecchiaC，FranceschiS，etal.126127.30HsuPI，LaiKH，TsengHH，etal.ImpactofHelicobacterpylorieradicationonthedevelopmentofMALT，glandatrophyandmetalasiaoftheantrumChungHuaIHsuehTsaChih155158.33王爱云，单兆伟，慢性萎缩性胃炎从淤血论治J.中国中西医结合脾胃杂志，2000，8290.34徐国缨，孙瑾，周萍，等.愈胃灵对慢性萎缩性胃炎胃黏膜血流量的影响J.中国中西医结合消化杂，2001，9539.35沈洪，单兆伟，陆为民，等胃舒胶囊治疗萎缩性胃炎癌前病变气虚血瘀证临床与实验研究J，中医杂志，2001，42539.36陆为民，单兆伟，沈洪等，胃舒胶囊对大鼠慢性萎缩性胃炎癌前病变血液LPO，SOD，GSHPX的影响，世界华人消化杂志，2000，8480.37JacobRA，FolateDANmethylationandgeneexpression：factorsofnatureandnurture.AMJClineNUTR，2000，72：903904.38MichaudDS，FeskanichD，RimmEB，ColditzGA.SpeizerFE，IllettWC，Giova