肝衰竭诊疗研究进展

肝衰竭诊疗研究进展 2 概述 肝衰竭病因与机制 肝衰竭分类与诊断 肝衰竭治疗研究进展 肝衰竭合并症管理 1 2 3 4 5 目录 3 我国肝衰竭发病率高 药物及其他原因诱发的肝衰竭呈逐年上升的趋势 4 肝衰竭治疗仍然是国际难题 HBV相关肝衰竭 病情严重 肝细胞大片坏死 黄疸进行性加重 并发症多 肝性脑病 出血 肝肾综合征等 治疗困难 发病机制尚未完全明确 疗效有限 病死率高 病死率高达80 肝衰竭诊治指南 2012年版 中华医学会 5 TheManagementofAcuteLiverFailure 肝衰竭诊治指南 TheAcuteonChronicLiverFailureConsensus TheManagementofAcuteLiverFailure 肝衰竭诊治指南 国内外肝衰竭指南 6 肝衰竭流行病学 肝衰竭病因与机制 肝衰竭分类与诊断 肝衰竭治疗研究进展 肝衰竭合并症管理 1 2 3 4 5 目录 7 引起肝衰竭的病因 肝衰竭诊治指南 2012年版 中华医学会 8 Livertransplantation 2008 14 S67ZhonghuaGanzangbingZazhi 2008 16 772 不同国家肝衰竭病因差异较大 9 肝衰竭发病机制 肝衰竭LiverFailure 病毒因素病毒直接作用 HBV基因变异 代谢因素肝脏微循环障碍 代谢废物 宿主因素宿主遗传背景 宿主免疫 毒素因素Kupffer细胞严重受损导致内毒素血症 10 病毒变异与肝衰竭 HBV高频率突变与慢性肝炎病情加剧甚至发展为肝衰竭密切相关 G1764A位点突变率 G1896A位点突变率 p 0 001 CHB M 轻度慢性乙型肝炎 CHB S 重度慢性乙型肝炎 ACLF 慢加急性肝衰竭 JGastroenterol 2011 46 391 Xu等对793例中国乙型肝炎患者的研究发现BCP PC区突变与慢加急性肝衰竭的发生相关 11 固有免疫与肝衰竭 单核巨噬细胞系统 NK细胞 自然杀伤T淋巴细胞 树突状细胞 内毒素 巨噬细胞 细胞因子风暴 TNF 氧自由基 CD163 趋化因子CCL2 CCR2 外周NK细胞向肝脏迁移 浸润 直接通过Fas FasL 穿孔素 颗粒酶 G2D受体 配体等多种途径杀伤肝细胞 NKT细胞可通过Fas FasL 穿孔素 颗粒酶途径直接杀伤肝细胞 DC细胞可通过释放IFN 启动肝脏免疫应答 介导继发性肝损伤 12 特异性免疫与肝衰竭 宿主CTL反应 介导肝细胞程序性死亡负向调控的分子紊乱 Tim 3等 免疫调节T淋巴细胞 重度CHB患者外周血和肝组织内CD4 CD25 T淋巴细胞显著增高 导致炎症细胞在肝脏急剧聚集 Th17细胞 HBcAg可诱导慢性肝炎患者PBMC分泌多种Th17相关因子 Th17能迅速启动由中性粒细胞介导的炎症反应 13 细胞凋亡与肝衰竭 肝细胞凋亡的调控紊乱是导致肝衰竭的重要原因之一 死亡受体途径 线粒体 细胞色素C途径 内质网应激 蛋白激酶途径 14 肝衰竭流行病学 肝衰竭病因与机制 肝衰竭分类与诊断 肝衰竭治疗研究进展 肝衰竭合并症管理 1 2 3 4 5 目录 15 肝衰竭分类及定义 肝衰竭诊治指南 2012年版 中华医学会 16 肝衰竭诊断格式 肝衰竭不是一个独立的临床疾病 而是一种功能性诊断 完整的诊断应包括 病因临床类型分期 药物性肝炎急性肝衰竭 示例 病毒性肝炎 慢性 乙型慢加急性肝衰竭 早期 示例 肝衰竭诊治指南 2012年版 中华医学会 17 肝衰竭流行病学 肝衰竭病因与机制 肝衰竭分类与诊断 肝衰竭治疗研究进展 肝衰竭合并症管理 1 2 3 4 5 目录 18 Diagram2 一般支持治疗病因治疗激素等治疗 中晚期肝衰竭最有效的挽救性治疗手段 Diagram2 非生物型生物型混合型 肝衰竭治疗策略 19 一般支持治疗 卧床休息减少体力消耗 减轻肝脏负担加强病情监测完善PTA INR 血氨及血液生化指标监测 动脉血乳酸 内毒素 嗜肝病毒标志物 腹部B超 心电图等检查 推荐肠道内营养高碳水化合物 低脂 适量蛋白饮食 提供每公斤体重35 40kcal总热量积极纠正低蛋白血症进行血气和电解质监测注意消毒隔离 预防医院感染 20 病因治疗 对HBVDNA阳性的肝衰竭患者 不论其检测出的HBVDNA滴度高低 建议立即使用核苷 酸 类药物抗病毒治疗 对免疫抑制剂所致HBV再激活者 HBV血清学标志物阳性即应开始抗病毒治疗 病毒性肝衰竭 停用可疑药物 使用N 乙酰半胱氨酸 NAC 药物性肝衰竭 对于妊娠急性脂肪肝所致肝衰竭建议立即终止妊娠 若病情继续进展 考虑人工肝和肝移植 妊娠肝衰竭 21 肾上腺皮质激素 CGs 治疗 CGs在肝衰竭中的应用尚存在争议 自身免疫性肝炎 酒精性肝炎所致肝衰竭可以考虑使用CGs 泼尼松40 60mg 天 其他原因肝衰竭前期或早期 若病情发展迅速且无严重感染 出血等并发症者 也可酌情使用 应用CGs疗程过短 3 5天 或过长 1个月以上 均存在弊端 22 人工肝支持系统 ArtificialLiverSupportSystem ALSS ALSS简称为人工肝脏或人工肝 是利用体外设备装置 清除因肝衰竭而产生或增加的各种有害物质 补充需肝脏合成或代谢的蛋白质等必需物质 改善患者水 电解质及酸碱平衡等内环境 临时替代肝脏的一些功能 从而辅助治疗肝衰竭等疾病的治疗手段 定义 肝衰竭 人工肝支持系统 肝移植 23 人工肝分类 生物型人工肝 24 非生物型人工肝 non bioartificialliversystem NBAL 血浆置换 plasmaexchange PE 血液滤过 hemofiltration HF 血液透析 hemodialysis HD 血液灌流 hemoperfusion HP 连续性血液透析滤过 continuoushemodiafiltration CHDF 白蛋白透析 albumindialysis AD 血浆胆红素吸附 plasmabilirubinabsorption PBA 血浆置换联合持续血液滤过 PEF 25 NBAL临床适应证 临床适应证 各种原因引起的肝衰竭早 中期 PTA介于20 40 和PLT 50 109 L的患者为宜 晚期肝衰竭患者也可进行治疗 但并发症多见 应慎重 未达到肝衰竭诊断标准 但有肝衰竭倾向者 也可考虑早期干预 晚期肝衰竭肝移植术前等待供者 肝移植术后排异反应及移植肝无功能期的患者 26 NBAL临床相对禁忌证 相对禁忌证 严重活动性出血或并发DIC者 对治疗过程中所用血制品或药品如血浆 肝素和鱼精蛋白等高度过敏者 循环功能衰竭者 心肌梗死 脑梗死非稳定期者 妊娠晚期 并发证 出血 凝血 低血压 激发感染 过敏反应 低血钙等 27 生物型人工肝 bioartificialliversystem BAL BAL是将体外培养的肝细胞植入特殊的生物反应器中 利用体外灌流系统将血液引入反应器中 与反应器中的肝细胞进行生物作用 以完成合成 代谢等功能 从理论上讲 BAL几乎可以替代肝脏全部功能 原代人肝细胞 肝细胞源 异种肝细胞 肿瘤源性肝细胞系 干细胞 存在问题 目前尚无来源广泛 生物安全性高 免疫反应性小等可用于临床的肝细胞源 仍没有具有生物相容性好 可以容纳正常人肝细胞数量的 0 0 且可以进行解毒 合成 代谢等反应的理想生物反应器 临床应用还需大样本 多中心的随机对照试验进一步评估 28 肝移植 适应证 各种原因所致的中晚期肝衰竭 经积极内科综合治疗和 或 人工肝治疗疗效欠佳 不能通过上述方法好转或恢复者 各种类型的终末期肝硬化 绝对禁忌证 难以控制的感染 肝外合并难以根治的恶性肿瘤 合并心 脑 肺 肾等重要脏器的器质性病变 需要基本生命支持 HIV感染 难以戒除的酗酒或吸毒 难以控制的精神疾病 相对禁忌证 年龄大于65岁 合并心 脑 肺 肾等重要脏器功能性病变 肝脏恶性肿瘤伴门静脉主干癌栓形成 广泛门静脉血栓形成 门静脉海绵样变等导致无法找到合适的门静脉流入道者 29 移植肝再感染肝炎病毒的预防和治疗 HBV再感染 HCV再感染 术前即开始使用核苷 酸 类药物 术中和术后长期应用高效价乙型肝炎免疫球蛋白 并联合核苷 酸 类药物长期治疗 术前开始进行干扰素 及利巴韦林联合抗病毒治疗 以降低术后再感染率 但相应的严重药物相关不良事件发生概率增高 术后是否需要进行抗病毒药物预防尚无定论 30 肝衰竭流行病学 肝衰竭病因与机制 肝衰竭分类与诊断 肝衰竭治疗研究进展 肝衰竭合并症管理 1 2 3 4 5 目录 31 继发感染 研究表明 60 80 的肝衰竭患者继发细菌或真菌感染 且常表现为多部位 多种细菌和多次感染 继发感染既是重症肝病的主要合并症之一 也是肝衰竭的重要诱因和加重因素 治疗原则 常规进行血液和体液的病原学检测 除了CLF时可酌情口服喹诺酮类预防肠道感染外 一般不推荐预防用药 出现感染 应根据经验选择抗菌药物 并及时根据病原学结果调整用药 使用强效或联合抗菌药物 激素等治疗时 应注意防治真菌感染 32 出血 上消化道出血是肝硬化晚期常见的并发症 发病急 病死率高 且一旦并发上消化道出血 往往加重肝损害 易诱发腹水 HE HRS 电解质紊乱等合并症 预后不良 治疗原则 预防 常规预防性使用H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂 门静脉高压 首选生长抑素食管胃底静脉曲张出血 三腔二囊管压迫止血 内镜下硬化剂或套扎 TIPS凝血障碍 新鲜血浆 凝血酶原复合物和纤维蛋白原等 血小板DIC 小剂量低分子肝素维生素K缺乏 常规使用维生素K 33 肝肾综合征 Hepatorenalsyndrome HRS HRS是肝衰竭晚期患者常见的严重并发症 发病率为60 80 是肝衰竭患者最常见的死亡原因之一 诊断 排除其他原因所致的肾衰竭肝硬化伴腹水血肌酐 133 mol L在应用人血白蛋白扩张血容量并停用利尿剂至少2d后 血肌酐无改善 无休克的临床表现 分型 1型HRS 急进性肾衰竭 血肌酐在2周内升高超过基础值的2倍 2型HRS 稳定 进展缓慢的中度肾衰竭 突出表现为难治性腹水 34 肝肾综合征 Hepatorenalsyndrome HRS 治疗原则 保持有效循环血容量 低血压初始治疗建议建议静脉输注生理盐水 顽固性低血容量性低血压患者可使用系统性血管活性药物 但伴有颅内高压患者慎用 保持平均动脉压 75mmHg 限制液体入量 24h总入量不超过尿量加500 700ml 人工肝支持治疗 预防 预防和控制感染 预防各部位出血 避免肾毒性药物使用 扩张血容量 维持水 电解质平衡 35 肝性脑病 肝衰竭患者几乎都伴有不同程度的肝性脑病 隐匿性肝性脑病 显性肝性脑病 严重影响生活质量进展迅速 神经精神症状明显III IV级病死率高 36 肝性脑病的治疗 肝衰竭诊治指南 2012年版 中华医学会 37 雅博司 门冬氨酸鸟氨酸LOLA 双重作用 迅速降氨 三重机制 护肝解毒 38 雅博司 显著改善各级别肝性脑病 JGastroenterolHepatol 2013 28 5 783 结果 与安慰剂 空白对照比较 LOLA在改善I IV级HE方面显著优于对照组 2013年 MingB等 8项随机 双盲 对照研究 共包括646个肝硬化HE患者 I IV级HE改善情况 39 雅博司 快速改善肝衰竭患者意识状态 KircheisG MetabolicBrainDisease 2002 17 4 453 其中94 的患者在6小时内意识状态好转 并伴有血氨的明显下降 III至IV级HE患者经雅博司 80 100g治疗24 36小时后动脉血氨显著下降 动脉血氨 umol L 40 雅博司 显著降低乙肝肝衰竭患者黄疸水平 结果 雅博司组血氨水平及胆红素水平均明显下降 疗效显著优于对照组 p 0 05 总胆红素 mol L 血氨 mol L 全程门冬氨酸鸟氨酸治疗延缓乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭的进展 中华肝脏病杂志 2011 1 19 p 0 05 p 0 05 67例HBV感染相关慢加急性肝衰竭患者分为雅博司组及对照