小分子靶向药物简述

小分子靶向药物简述 摘要 根据肿瘤细胞中分子的生物学特征与正常细胞中分子生物学特征的区别 而研发的药物统称为分子靶向药物 是随着当代分子生物学 细胞生物学的发 展产生的高科技药物 靶向药物治疗癌症 不仅效果好 而且副作用要比常规 的化疗方法小得多 使用靶向药物的治疗方法称为靶向治疗 targeted therapy 靶向药物 targeted medicine 是随着当代分子生物学 细胞生物学的发展 产生的高科技药物 是目前 2012 年 最先进的用于治疗癌症的药物 它通过 与癌症发生 肿瘤生长所必需的特定分子靶点的作用来阻止癌细胞的生长 关键词 药物 靶向 治疗 正文 1 作用机制 靶向药物与常规化疗药物最大的不同在于其作用机理 常规化疗药物通过对细 胞的毒害发挥作用 由于不能准确识别肿瘤细胞 因此在杀灭肿瘤细胞的同时 也会殃及正常细胞 所以产生较大的毒副作用 而靶向药物是针对肿瘤基因开 发的 它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点 通 过与之结合 或类似的其他机制 阻断肿瘤细胞内控制细胞生长 增殖的信 号传导通路 从而杀灭肿瘤细胞 阻止其增殖 由于这样的特点 靶向药物不 仅效果好 而且副作用要比常规的化疗方法小得多 使用靶向药物的治疗方法 称为 靶向治疗 targeted therapy 分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞 或相关细胞的信号转导 来控制细胞基因表达的改变 而产生抑制或杀死肿瘤 细胞 二 代表药物 1 具有靶向性的表皮生长因子受体 EGFR 阻断剂 如吉非替尼 Gefitinib Iressa 易瑞沙 埃罗替尼 Erlotinib Tarceva ZD1839 Iressa 可以增加 PDD CBP Taxol Docetaxel 及 ADM 等药物的 抑瘤效果 但不增加 Gemzar 的抑瘤作用 OSI 774 Tarceva erlotinib 也是一 种表皮生长因子受体 酪氨酸激酶 EGFR TK 拮抗剂 属小分子化合物 2002 年 9 月 美国 FDA 批准其作为标准方案治疗无效的晚期 NSCLC 的二线或三线治疗 方案 OSI 774 对头颈部肿瘤和卵巢癌也有效 联合化疗治疗胰腺癌的 III 期临 床试验研究正在进行之中 在欧洲进行了 OSI 774 联合健择 顺铂治疗非小细 胞肺癌的 III 期临床试验研究 在美国也进行了 OSI 774 联合泰素 卡铂治疗非 小细胞肺癌的 III 期临床试验研究 有些临床试验研究有了初步的结果 Glivec STI571 imatinib 格列卫 是一种酪氨酸激酶抑制剂 属小分子化合物用于既往 干扰素治疗失败的 CML 慢性期患者有效率达 100 对 Ph 阳性的急性淋巴细 胞性白血病 ALL 缓解率也高达 70 Glivec 还显示对胃肠道恶性间质细胞 瘤 GIST 患者的疾病控制率达 80 90 对化疗和放疗高度拮抗的恶性胶质 瘤 最常见的脑肿瘤 可能有效 2 针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体 如西妥昔单抗 Cetuximab Erbitux 抗 HER 2 的单抗 如赫赛汀 Trastuzumab Herceptin 抗 EGFR 的单抗 如 C225 Cetuximab erbitux 提高了 5 Fu 和 CPT 11 治疗 后失败的结肠癌患者的获益率 显示只要阻断了 EGFR 就能重新获得对化疗的 敏感性 EGFR 抑制剂在一线联合方案的使用有可能效果会更好 抗 Her 2 单抗 赫赛汀 Herceptin 在体外试验中 3 100mg kg 均有明显的抑瘤效果 赫赛 汀与阿霉素和紫杉醇均有协同抗癌作用 而赫赛汀与紫杉醇的协同作用更为明显 抗 CD20 抗体 mabthera rituximab 已被批准用于低度恶性 B 细胞淋巴瘤的 治疗 并正在探索与化疗联合用于恶性度高的淋巴瘤的治疗 3 抗肿瘤血管生成已研制的药物 有 bevacizumab 和内皮抑素 endostatin 等 Bevacizumab avastin rhuMab VEGF 是重组人抗 VEGF 配体单克隆抗体 Endostatin 是一种内源性 抗血管生成因子 分离自血管内皮瘤 分子靶向治疗药物的研发与应用 对原有的肿瘤治疗学观念与模式将产生巨大的 影响 但尽管已取得了一定的疗效 仍有很多问题有待解决 例如 疗效的预测 问题 若能预见性地使用于可能有效的患者 则可避免不必要的经费投入 怎样与 传统治疗方法配合以达到提高疗效的目的 分子靶向药物的耐药性问题等等 相信随着肿瘤分子生物学研究的不断深入 药物作用机制将会进一步阐明 药物应 用的个体化将会成为可能 更多的肿瘤患者将会从中受益 4 Bcr Abl 酪氨酸激酶抑制剂 如伊马替尼 Imatinib 5 血管内皮生长因子受体抑制剂 如 Bevacizumab Avastin 6 抗 CD20 的单抗 如利妥昔单抗 Rituximab 7 IGFR 1 激酶抑制剂 如 NVP AEW541 8 mTOR 激酶抑制剂 如 CCI 779 9 泛素 蛋白酶体抑制剂 如 Bortezomib 10 其他 如 Aurora 激酶抑制剂 组蛋白去乙酰化酶 HDACs 抑制剂等 3 分类 1 小分子药物 小分子药物通常是信号传导抑制剂 它能够特异性地阻断肿瘤生长 增殖过程 中所必需的信号传导通路 从而达到治疗的目的 例如诺华制药生产的用于治 疗慢性粒细胞白血病和肠胃基质瘤的格列卫 Gleevec 通用名 Imitinib 以 EGFR 表皮生长因子受体 为靶点的用于治疗非小细胞肺癌 NSCLC 的 阿斯利康生产的易瑞沙 Iressa 通用名 Gefitinib 和德国默克的特罗凯 tar ceva 通用名 Erlotinib 均属此类 并已进入临床应用 美国千年制药公司生 产的 Velcade 通用名 bortezomib 是细胞凋亡诱导剂 也属于小分子药物 2 单克隆抗体 例如用于治疗 HER2 基因阳性 过量表达 的乳腺癌的赫塞汀 Herceptin 通用名 Trastuzumab 以 EGFR 为靶点的结肠癌和非小细胞肺癌治疗药物爱 必妥 Erbitux 通用名 Cetuximab 等 这类药物是通过抗原抗体的特异性 结合来识别肿瘤细胞的 从通用名的后缀上来看 单克隆抗体类靶向药物以 mib 为后缀 而酪氨酸激酶类靶向药物以 nib 为后缀 4 临床使用 靶向药物一般单独使用或和化疗药物配合使用 对于已经经过充分临床验证的 靶向药物 在临床上可用作一线 二线 三线治疗 而对于新的靶向药物 尽 管已有资料表明其有效性 但还未经过充分的临床验证 一般用于二线 三线 治疗 即常规化疗无效后的治疗 靶向药物的使用 应该在医生的指导下科 学用药 当临床上已经显示靶向药物已经没有明显效果时 例如连续用药一年 后 说明癌细胞已经产生了耐药性 这时应停止使用靶向药物或更换治疗方 案 靶向药物的价格仍高于常规化疗药物 这在一定程度上限制了靶向药物的推广 但相信随着科技的进步 其价格会降低 种类会增加 靶向药物将会成为一 类能够带来更好疗效 更少痛苦的癌症治疗药物 5 发展及前景 从 2005 年开始 越来越多的省份或城市将靶向药物纳入地方报销目录范围 国内靶向药物需求巨大 预计随着医保保障水平提高 获批上市产品增多 与靶向药物谈判机制促其降价或优惠 患者将受益 单抗类靶向药物有 3 个产品进入地方医保 其中美罗华进入 9 省医保 赫赛 汀进入 2 省及 5 市医保 总体来看 由于单抗类治疗费用较高 进入地方医 保的进程比较缓慢一些 而小分子靶向药物则要相对顺利些 市场上主要的 8 个激酶抑制剂都或多或 少的进入地方医保 伊马替尼已进入十几个省市地方医保 由于国产仿制药 的上市 价格将会有较大降幅 预计还会有地方医保将其纳入 尼洛替尼进 入 7 个省市地方医保 吉非替尼进入 4 个省市 厄洛替尼进入 3 个省市 国 产的埃克替尼 13 年进入浙江省和青岛市医保报销目录 最为典型的是吉非替尼 吉非替尼是全球首个 EGFR TKI 表皮生长因子受 体 酪氨酸激酶抑制剂 药物 2002 年在日本获批上市 但是 ISEL 研究数 据并不令人满意 阿斯利康也撤回了吉非替尼的欧洲上市申请 在许多市场 包括美国都限制了该药物许可 但该产品在亚洲国家包括我国疗效显著 两 项关键性 III 期研究 INTEREST 和 IPASS 研究相继取得了非常重要的成果 INTEREST 研究显示 与标准二线化疗相比 吉非替尼具有相等的总生存时 间以及更好的生活质量获益 而 IPASS 研究证明 对经选择的亚裔患者 与 两联化疗相比 吉非替尼用于一线治疗的无进展生存期 客观缓解率 耐受 性以及生活质量获益方面有统计学显著性的优势 EGFR 突变在欧洲和亚洲 非小细胞肺癌中的发生率分别为 10 15 和 30 40 临床试验结果表明这 些类型的肿瘤对吉非替尼高度敏感 09 年 IPASS 试验结果在 ASCO 上公布 在 EGFR 突变人群中如果用 TKI 类药物治疗有效率 71 2 优于化疗方案 如果 EGFR 未突变的病人选择了 TKI 治疗 有效率只有 1 1 2009 年 7 月 EMEA 欧盟药品管理局 正式批准吉非替尼用于成人的 EGFR 基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗 吉非替尼的销 售额快速恢复增长 在肿瘤的个体化治疗方面 经过多年的研究 人们发现癌症是一种基因病 基本是由于细胞中的基因突变或者染色体的结构变异等导致的 肿瘤细胞基 因的突变类型和肿瘤的治疗选择及预后判断有着密切的关系 最典型的例子 就是 EGFR 或者 KRAS 的突变 能够对肿瘤的抗药性进行预测 随着肿瘤基 因研究的不断深入 可以预见 将会有越来越多的肿瘤基因突变被发现