alimta 力比泰(Alimta)的中文说明书

力比泰(Alimta)的中文说明书（上） 药品名称通用名：注射用培美曲塞二钠商品名：英文：ALIMTA 中文：力比泰英文名：Pemetrexed disodium for Injection汉语拼音：Zhu She Yong Pei Mei Qu Sai Er Na本品主要成份为培美曲塞二钠其化学名称及结构式：略分子式：C20H19N5Na2O67H2O分子量：597.49性状本品为白色至淡黄色或绿黄色冷冻干燥固体。药理毒理 药理作用培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂，多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生长。间皮瘤细胞系MSTO-211H的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。人群药效学分析采用的指标是绝对中性粒细胞计数；此时人群接受的为单药培美曲塞，未接受叶酸和维生素B12的补充治疗。通过观察粒细胞最低值来判断血液学毒性发生的严重程度，结果发现其与本品全身给药剂量且呈负相关关系。研究中也发现如果患者基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高，那么其绝对粒细胞计数下降的会更为严重。叶酸和维生素B12；可以降低胱硫醚或高半胱氨酸这两种底物的浓度。经过培美曲塞多周期治疗，未见对中性粒细胞的累积毒性。培美曲塞全身给药后(AUC3833168ghrmL)，中性粒细胞下降至最低点的时间约为8-96天，经过最低点后，中性粒细胞计数恢复至基线水平的时间为42-75天。毒理研究遗传毒性：小鼠骨髓体内微核测定显示培美曲塞是断裂剂，但体外的多个实验研究(Ames测定，CHO细胞测定)均未显示致突变作用。生殖毒性：培美曲塞按照01mgkg日或更大剂量(相当于人类推荐用量的11666)给予雄性小鼠，可导致生育能力下降、，精液过少和睾丸萎缩。致癌作用：未进行培美曲寨致癌作用的研究。药代动力学培美曲塞药代动力学评价在426例多种肿瘤类型的患者中进行，采用单药治疗，剂量为02-838mgm2，10分钟静脉内给药。培美曲塞主要以原药形式从尿路排泄，在给药后的24小时内，70-90的培美曲塞还原成原药的形式从尿中排出。培美曲塞总体清除率为918mLmin(肌酐消除率是90mL/min)，对于肾功能正常的患者，体内半衰期为35小时；随着肾功能降低，清除率会降低，但体内剂量会增加。随着培美曲塞剂量的增加，曲线下面积AUC和最高血浆浓度(Cmax)会成比例增加。多周期治疗并未改变培美曲塞的药代动力学参数，培美曲塞呈现一稳态分布容积为161升。体外研究显示，培美曲塞的血浆蛋白结合率约为81，且不受肾功能影响。特殊人群培美曲塞特殊人群中的药代动力学研究为在总计400例患者中的单组研究。老年人一对于年龄为2680岁的人群，培美曲塞药代动力学无明显变化。儿童临床研究中未纳入儿童患者。性别男性患者与女性患者相比，培美曲塞药代动力学无差别。种族一高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的药代动力学相似。曾有试验对日本患者的药代动力学进行研究，虽然没有日本患者和西方患者之间药代动力学参数规范的统计学对照报告， 但仍可说明两者的绝对剂量参数值是基本相似的，而且没有显著的临床差异。肝脏功能不全谷草转氨酶(AST、SGOT)、谷丙转氨酶(ALT、SGPT)和总胆红素升高，不影响培美曲塞的药代动力学。但是，未进行肝损害患者的药代动力学研究。(参见注意事项项下“肝功能不全的患者”部分)。肾功能不全总计127例肾功能不全患者进行了培美曲塞药代动力学研究。如果同时合并有顺铂治疗，随着肾功能降低，培美曲塞的血浆清除率降低，而全身暴露剂量增加。将培美曲塞全身总暴露量(AUC)与100mLmin的肌酐清除率比较，当肌酐清除率分别为45、50和80mLmin时，全身总暴露量(AUC)增加65、54和13。(参见用法用量和注意事项项下“警告”部分)适应症本品联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。用法用量本品应该在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。本品只能用于静脉滴注，其溶液的配制必须按照“静脉滴注准备”的说明进行。恶性胸膜间皮瘤： 本品联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为每21天500mgm2滴注本品超过10分钟，顺铂的推荐剂量为75mgm2滴注超过2小时，应在本品给药结束30分钟后再给予顺铂滴注。接受顺铂治疗要有水化方案。具体可参见顺铂说明书。预服药物：皮质类固醇未预服皮质类固醇药物的患者，应用本品皮疹发生率较高。预服地塞米松(或相似药物)可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。给药方法：地塞米松4mg口服每日2次，本品给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天。维生素补充一为了减少毒性反应，本品治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。服用时间：第一次给予本品治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次本品给药后21天可停服。患者还需在第一次本品给药前7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每3个周期肌注一次，以后的维生素B12给药可与本品用药在同一天进行。叶酸给药剂量：350-1000g，常用剂量是400g：维生素B12剂量1000g。(参见注意事项项下的“警告”部分)。实验室检查监测扣推荐的剂量调整方法：监测所有准备接受本品治疗的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查，给药后需监测血细胞最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第8天和第15天需检查上述项目。患者必须在中性粒细胞1500mm3，血小板100,000cellsmm3、肌酐清除率45mL/min时，才能开始本品治疗。每周期治疗需进行肝功能和肾功能的生化检查。推荐剂量调整方法一根据既往周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性进行剂量调整。患者如果21天周期仍未从不良反应中恢复，治疗应延迟进行。等待患者恢复后，按照表1、表2、表3的要求进行治疗。表1：血液学毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂剂量调整中性粒细胞最低值500/mm3和血小板最低值50，000/mm3原剂量的75(两药)血小板最低值50，000/mm3无论中性粒细胞最低值如何原剂量的50(两药)如果患者发生3度的非血液学毒性（不包括神经毒性）时（不包括3度转氨酶上升），应停止本品治疗，直至恢复到疗前水平或稍低于疗前水平。再次开始治疗，按照表2的要求进行治疗。表2：非血液学毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整a,b本品剂量（mg/m2）顺铂剂量（mg/m2）除粘膜炎之外任何3度c或4度非血液学毒性原剂量的75%原剂量的75%需要住院的腹泻（不分级别）或3度、4度腹泻原剂量的75%原剂量的75%3度或4度粘膜炎原剂量的50%原剂量的100%a NCI的CTC标准b 不包括神经毒性c 不包括3度转氨酶升高出现神经毒性，本品和顺铂的剂量调整见表3。如果出现3度或4度神经毒性，应停止治疗。表3：神经毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整CTC分级本品剂量（mg/m2）顺铂剂量（mg/m2）0-1原剂量的100原剂量的1002原剂量的100原剂量的50如果患者经历2次剂量调整后，再次出现3/4度血液学或非血液学毒性（不包括3度转氨酶升高），应停止本品治疗，如果出现3度或4度神经毒性，应立即停止治疗。老年患者年龄65岁的患者除上述的剂量调整方案外无需特殊调整。儿童本品不推荐儿童应用，儿童用药的安全性和有效性尚未确定。肾功能不全患者只要患者肌酐清除率45mL/min，按照所有患者的剂量调整方法进行，无特殊剂量调整方法。肌酐清除率低于45mL/min的剂量调整方法尚未确定。因此，当按照Cockcroft-Gault公式计算或Tc99m-DPTA血清清除方法计算肾小球滤过率后算得的肌酐清除率45mL/min时，不应给予本品治疗。 140年龄 实际体重（kg）男性： =mL/min 72血清肌酐（mg/dL）女性：男性肌酐清除率0.85肌酐清除率5%和5和10。（本表中列出的所有不良反应发生率均被减少5以排除研究者主观认为可能与培美曲塞相关）。随机接受培美曲塞治疗的患者，发生率在1和5之间（包括5）的临床相关的毒性反应包括：神经障碍，运动神经元病，腹痛，肌酐升高，中性粒细胞减少性发热，无中性粒细胞减少性感染，变态反应/过敏和多型红斑；发生率1%的临床相关的毒性反应包括室上性心率失常。三个经整合的培美曲塞单独给药的2期临床研究（n=164）中3度和4度实验室毒性反应的发生率与上面所列出的培美曲塞单独给药的3期临床研究基本相似，除了中性粒细胞减少的发生率（分别为12.8%和5.3）和丙氨酸转氨酶升高的发生率（分别为15.2和1.9）不同，主要是由受试人群不同造成的，因为在2期研究中包含那些有肝脏转移和/或异常肝功能基线异常的乳腺癌患者，这些患者中有些之前未经过化疗而有些已经过多次化疗。【禁忌】本品禁用于对培美曲塞或药品其他成份有严重过敏史的患者。【注意事项】警告肾功能减低的患者本品主要通过尿路以原药形式排除体外。如果患者肌酐清除率45mL/min，本品无需剂量调整。对于肌酐清除率45mL/min的患者，无足够患者的研究资料来给予推荐剂量。因此，对于肌酐清除率1.5倍正常上限的患者不纳入本品临床研究：无肝转移的患者，如果转氨酶3.0倍正常上限，不纳入本品临床研究；有肝转移的患者，如果转氨酶在3.0和5.0倍正常上限之间，纳入本品临床研究。肝功能不全患者的剂量调整见表2。（参见 药代动力学 项下的“特殊人群”部分）。肾功能不全的患者本品主要通过肾脏排泄。与肾功能正常患者相比。肾功能不全患者的总体清除率下降，AUC增加。有中度肾功能不全患者，顺铂与本品联合用药的安全性尚未确定（参见 药代动力学 项下的“特殊人群”部分）。药物与实验室检查的相互作用尚未确定。尚没有研究证明服用本品是否对患者驾驶和操作机器造成影响，然而研究证明本品可能导致疲劳，如果有这种情况发生，患者应被告知小心驾驶和操作机器。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：妊娠妇女接受本品治疗可能对胎儿有害。妊娠6天15天的小鼠，静脉予以0.2mg/kg(0.6mg/m2)或5mg/kg(15 mg/m2)培美曲塞，有胎儿毒性并能致畸。给予小鼠0.2mg/kg剂量（大约为人类推荐剂量的1/833）培美曲塞即可引起胎儿畸形（距骨和头颅骨的不完全骨化），5mg/kg时可导致腭裂（相当于人类推荐剂量的1/33）。胚胎毒性主要表现于胚胎死亡率增加，同时胚胎发育迟缓。没有有关妊娠妇女接受本品治疗的研究，因为建议患者避孕。如果在妊娠期间使用了本品的患者在使用本品期间怀孕，应告知可能对胎儿的潜在危险。哺乳：本品或其代谢产物是否能从乳汁中分泌尚确定。但是本品可能对吃奶的婴儿有潜在严重危害，接受本品治疗的母亲应停止哺乳。【儿童用药】儿童用药的安全性和有效性尚未确定。【老年患者用药】按照所有患者的剂量调整方法进行，无需特殊方案（参见 药代动力学 中特殊人群部分）。【药物相互作用】化疗药物顺铂不改变培美曲塞的药代动力学，培美曲塞也对所有铂类药物的药代动力学无影响。维生素同时给予口服叶酸和肌注维生素B12不改变培美曲塞的药代动力学。细胞色素P450酶对药物代谢体外肝脏微球蛋白预测研究结果显示，培美曲塞未导致通过CYP3A酶，CYP2D6酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代谢的药物清除率降低。没有进行研究观察培美曲塞对细胞色素P450同工酶的影响。因为，如果按照推荐的给药日程（每21天1次），本品对任何酶均无明显诱导作用。阿司匹林给予低到中等剂量（每6小时325mg）的阿司匹林，未影响培美曲塞的药代动力学，高剂量的阿司匹林对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。布洛芬肾功能正常患者，布洛芬每日剂量为400mg，4次/日时，可使培美曲塞的清除率降低20%（AUC增加20%）。更高剂量的布洛芬对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。本品主要通过肾小球的过滤和肾小管的排泄作用，以原药形式从尿路排出体外。同时给予对肾脏有危害的药物会延迟本品的清除，同时给予增加肾小管负担的其他药物（例如丙磺舒）也可能延迟本品的清除。对于肾脏功能正常（肌酐清除率的患者80ml/min）的患者，本品可以和布洛芬同时用药（400mg，4次/日），但是对于有轻到中度肾功能不全（肌酐清除率在45到79ml/min之间）的患者，本品与布洛芬同时使用要小心。有轻到中度肾功能不全的患者，在应用本品治疗前2天、用药当天和用药后2天，不要使用半衰期短的非甾体类抗炎药。长半衰期的非甾体类抗炎药与本品潜在相互作用，目前还不确定。但在应用本品治疗前5天、用药当天和用药后2天，也要中断非甾体类抗炎药的治疗。