抗生素作用机制及耐药机制.ppt

抗生素作用机制及耐药机制 1 抗菌药物的发展简史 1877年Pasteur和Joubert1928年Fleming发现青霉素1939年Florey和Chain制备青霉素1941年青霉素治疗成功 抗生素化疗的新纪元1935年Domagk 第一个磺胺药进入临床试验 开始现代微生物的药物治疗时代 2 抗菌药物的作用机制 3 抗菌药物作用机制作用部位抗菌药物抑制细胞壁合成 内酰胺类 如青霉素 头孢菌素类 碳青霉碳青霉烯类 单环 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂 万古霉素 杆菌肽 磷霉素 异烟肼干扰胞浆膜的功能多粘菌素 两性霉素 制霉菌素 咪唑类 如酮康唑 氟康唑等抑制蛋白质合成四环素类 氯霉素类 大环内酯类 氨基糖甙类 林可霉素类 克林霉素类 氟胞嘧啶 甲硝唑 替硝唑类抑制核酸合成喹诺酮类 利福平 阿糖胞苷 新生霉素 抗病毒药影响叶酸代谢磺胺类 对氨基水杨酸 乙胺丁醇 4 细菌的耐药性 5 概念 耐药性 drugresistance 是指细菌对药物所具有的相对抵抗性 耐药性的程度以该药对细菌的最小抑菌浓度 MIC 表示 临床常以药物的治疗浓度小于最小抑菌浓度为敏感 反之为耐药 6 细菌对抗菌药物的耐药性种类 7 指细菌对某些抗菌药物天然不敏感 与种属有关 主要是缺乏药物作用的靶位 如二性霉素B可与真菌细胞膜的固醇类结合 改变其通透性 发挥抗真菌作用 细菌细胞膜则无固醇类 故对二性霉素B具有固有耐药性 革兰阴性菌因有外膜 对作用于肽聚糖类的多种药物均不敏感 一 固有耐药性 8 由于DNA的改变使其获得耐药性原因 1 基因突变如链霉素的靶位是30S亚基上的p12蛋白 当染色体上str基因突变后 p12蛋白构型改变 药物不能与其结合而产生耐药性2 质粒介导的耐药性几乎所有致病菌均有耐药性质粒 可通过接合 转导 转化的方式传递 环境中的抗生素可促进质粒的扩散及耐药菌的存活 3 转座因子介导的耐药性IS不带有性状基因 只编码转座酶Tn带有耐药基因和转座基因 可转移细菌的耐药性 二 获得耐药性 9 1 细菌产生灭活酶或钝化酶 内酰胺酶2 抗菌药物作用靶位改变3 改变细菌细胞壁的通透性4 主动外排作用5 形成细菌生物被膜 细菌对抗菌药物的耐药机制 10 1 内酰胺酶 lactamase 由细菌染色体或质粒编码 革兰阳性菌为胞外酶 革兰阴性菌则位于浆内 可破坏青霉素和头孢菌素类结构中的 内酰胺环 使其失去抗菌活性 目前发现的已有190多种 依其作用的特异性及敏感性分为四类 A B型多见 C D型少见 p131表9 2 钝化酶 modifiedenzyme 的产生 11 内酰胺酶的分类 A类酶 Bush2类的大多数 青霉素酶 2a 经典广谱酶 2b ESBLs 2be 2br耐酶抑制剂广谱酶 IRTs 碳青霉烯酶 2f B类酶 Bush3类 金属酶C类酶 Bush 类 AmpC酶D类酶 Bush2d 邻氯西林酶 青霉素酶 12 2 氨基糖甙类钝化酶 aminoglycoside modifiedenzymes 可通过羧基磷酸化或羧基腺苷酰化而使药物结构改变 失去抗菌作用 依机理不同分为22种 一种抗生素可被多种钝化酶所作用 同一种酶又可作用于几种结构相似的药物 由于氨基糖甙类抗生素结构相似 常有交叉耐药现象 钝化酶 modifiedenzyme 的产生 13 3 氯霉素乙酰转移酶 chloramphenicolacetyltransferase 由质粒编码 使氯霉素乙酰化而失去活性 以已酰辅酶A为辅酶 可使氨基糖苷类药物如链霉素 卡那霉素等已酰化而完全失活 4 甲基化酶金葡菌质粒可编码一种甲基化酶 使50S亚基中的23SrRNA上的嘌呤甲基化 从而对红霉素耐药 钝化酶 modifiedenzyme 的产生 14 药物作用靶位的改变 如红霉素的靶位是核糖体上50S亚基的L4和L12蛋白 当染色体上的ery基因突变时 可使该蛋白改变 红霉素失去靶位而耐药等 15 革兰阴性菌细胞壁外膜屏障作用是由一类孔蛋白 porin 所决定的 大肠杆菌有两个主要的孔蛋白 OmpF和OmpC