肝素的合理使用

抗凝药物的种类及合理使用抗凝药物的种类及合理使用 1 1 分类分类 见表 1 肝素是机体自身存在的物质 临床使用的肝素是由猪肠粘膜或牛肺组织纯化制得的一 种多功能的酸性黏多糖 体内 体外均有强大的抗凝作用 口服无效 常用皮下注射或静 脉注射 可分为三类 表表1 肝素类抗凝药物的分类肝素类抗凝药物的分类 类别类别抗凝药物抗凝药物代表药物代表药物分子量 道尔顿 分子量 道尔顿 第一代普通肝素 UFH 肝素12000 15000 第二代低分子肝素 LMWH 达肝素 依诺肝素 那屈肝素 亭扎肝素 3000 8000 第三代肝素戊糖 HPS 磺达肝癸钠1728 第一代普通肝素 平均分子量较大 第二代为将普通肝素经化学或酶裂解制得的低分 子肝素 平均分子量较第一代小 第三代为合成的肝素戊糖 分子量最小 仅1728道尔顿 1 2 肝素类药物抗凝作用机制肝素类药物抗凝作用机制 见表2 1 2 1 激活抗凝血酶激活抗凝血酶 AT 肝素类抗凝药物能与抗凝血酶 AT 结合 催化灭活多种凝血因子 AT有一个 精氨酸反应中心可以和凝血因子的丝氨酸活化中心共价结合 从而使含有丝氨酸活化中心 的凝血因子 a a等 失去活性 在没有肝素存在的情况下 AT灭活凝血因子的速度 非常缓慢 肝素可以和AT的赖氨酸部位结合 使AT的精氨酸反应中心构象发生改变 AT 由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂 灭活凝血因子的速度可以增加1000 2000倍 肝素和 AT结合后可以脱落参与再利用 肝素 AT复合物能够灭活多种凝血因子 其中IIa和 a最 易受抑制 但机制有所不同 1 2 1 1 灭活凝血因子灭活凝血因子 a 肝素 AT和凝血因子 a只有形成三联复合物 AT才能发挥作用灭活 a因子 而要 形成三联复合物肝素分子链必须有足够的长度 至少要达到18个糖单位 相对分子质量要 大于5400 而相对分子质量小于5400的肝素分子由于不能形成三联复合物 不能灭活 a因 子 1 2 1 2 灭活凝血因子灭活凝血因子 a 灭活凝血因子 a 肝素分子只需和AT结合不需要同时和 a因子结合 不需要形成肝 素 AT和 a因子三联复合物 对肝素相对分子质量大小没有要求 因此所有肝素分子只 要含有特殊的戊糖结构就可灭活 a因子 1 2 2 激活肝素辅因子激活肝素辅因子 肝素能激活肝素辅因子 而直接灭活凝血因子 a 该作用是电荷依赖性的 不依赖戊 糖结构 需要较高的肝素浓度 肝素辅因子 介导的凝血因子 a的灭活是相对分子质量依 赖性的 需要至少24个糖单位 相对分子质量7200以上 在严重AT缺乏时 肝素的这种 机制可起作用 1 2 3 促进组织因子途经抑制物 促进组织因子途经抑制物 TFPI 释放 释放 TFPI是体内主要的生理抗凝物质 肝素能够促进与内皮结合的TFPI的释放 TFPI与凝 血因子 a结合并灭活 a 形成TFPI 凝血因子 a复合物 灭活与组织因子结合的凝血因 子 a 肝素通过该途径可抑制内皮损伤和粥样斑块破裂所导致的血栓形成 1 2 4 其它其它 分子量较大的肝素还可与血小板结合 既抑制血小板表面凝血酶的形成 又抑制血小 板聚集与释放 与血小板4因子 PF4 结合后可抑制PF4依赖性血小板功能 引起出血 还可增加血管壁的通透性 抑制血管平滑肌细胞的增生 抑制成骨细胞的合成 激活破骨 细胞促进骨质丢失 此外 肝素还具有抗炎 调节细胞增殖作用 免疫调节 调节多肽生 长因子 抗肿瘤转移等多种生物学活性和药理作用 表表2 肝素类抗凝药物的作用特点比较肝素类抗凝药物的作用特点比较 项目项目普通肝素普通肝素低分子肝素低分子肝素肝素戊糖肝素戊糖 平均分子量 道尔顿 1200045001728 分子量 抗凝特性抗 a与抗 a相似抗 a 抗 a仅抗 a 抗 a 抗 a1 12 1 4 11 0 抑制血小板聚集强弱无 血小板4因子结合力强弱无 骨细胞结合力强弱无 普通肝素是一种分子量不均一的混合物 相对分子质量范围3000 30000不等 绝大部 分在5400以上 既可以灭活凝血因子 a又可以灭活凝血因子 a 抑制凝血因子 a和凝血 因子 a的作用相似 且可抑制血小板聚集 与血小板4因子以及骨细胞结合力较强 易引 起出血及骨钙流失 LMWH相对分子质量范围4500 6500 平均4500左右 大部分在5400以下 与肝素相比 具以下作用特点 LMWH的25 50 分子所含糖单位小于18 分子量小于5400 其更倾 向于失活Xa而不是IIa 故其抗凝作用不以监测APTT 部分凝血酶原时间 决定 而应监 测Xa活性 与血小板因子IV PF4 亲和力低 较少诱导血小板减少 其出血风险较普 通肝素低 可促组织型纤溶酶原激活物 t PA 释放 能缩短优球蛋白溶解时间 有助 于血栓溶解 使骨骼钙丢失比肝素少 肝素戊糖是一种新的选择性凝血因子 a抑制剂 但目前应用较少 同时 低分子肝素 相对较弱 肝素戊糖则无该作用 1 3 常用药物常用药物 我院现有的肝素类药物有 肝素钠 低分子肝素钙 那屈肝素钙 速碧林 依诺肝素 钠 克赛 达肝素钠 法安明 肝素钠为普通肝素的钠盐 那屈肝素钙 依诺肝素钠 达肝素钠则为低分子肝素的钙盐或钠盐 不同的低分子肝素是不同的药物 见表3 表表3 我院现有的肝素类抗凝药物品种我院现有的肝素类抗凝药物品种 药物药物来源来源规格规格平均分子量平均分子量抗抗 a 抗抗 a 肝素钠 猪肠粘膜或牛肺中提取精制 的硫酸氨基葡聚糖的钠盐 2ml 12500U120001 0 1 低分子肝素钙 速碧林 经亚硝酸解聚法的肝素片段 的钙盐 0 4ml 4100IU 抗Xa单位 3600 50003 2 1 依诺肝素钠 克赛 经苄基化后进行碱解聚的肝 素片段的钠盐 0 4ml 4000IU 抗Xa单位 3500 55004 1 1 达肝素钠经亚硝酸解聚法的肝素片段0 2ml 5000IU 抗Xa单位 50002 4 1 法安明 的钠盐 注 我院肝素钠尚有外用制剂 如肝素钠乳膏 海普林 复方肝素钠尿囊素凝胶 康瑞保 因其 具有抗凝 抗炎 抗过敏 抗增生及促进组织水合的作用 能改善皮肤皮肤循环 促进新陈代谢 并能使 胶原结构变疏松 外用治疗冻疮 皲裂 溃疡 浅表性静脉炎 软组织损伤 肥厚性瘢痕等皮肤病 在此 主要介绍肝素钠的注射制剂 三种LMWH的抗 a 抗IIa值有细微差别 其中伊诺肝素钠最高4 1 1 达肝素钠略低 为2 4 1 有研究表明 抗 a 抗IIa值越大 抗凝活性越强 但在临床应用低分子肝素基 本无差别 1 4 药代动力学药代动力学 由于普通肝素和LMWH相对分子量的不同 使两者的抗凝作用靶点和强度有所不同 不同的LMWH制备工艺不同 因此化学结构上 它们虽有相同的主链 但末端侧链都不相 同 低分子肝素钙和达肝素钠均为5元环 而依诺肝素钠为6元环 因此肝素类抗凝药物有 着不同的药代动力学特性 见表4 表表4 肝素类药物药代动力学比较肝素类药物药代动力学比较 低分子肝素低分子肝素 参数参数肝素钠肝素钠 低分子肝素钙低分子肝素钙 速碧林 速碧林 依诺肝素钠依诺肝素钠 克赛 克赛 达肝素钠达肝素钠 法安明 法安明 蛋白 内皮细胞 巨噬细 胞结合力 强弱弱弱 T1 2 h 以抗 a计 单次给药 约13 542 4 Tmax h 2 433 53 4 生物利用度 20 30近100近10090 血浆蛋白结合率高 约80 低低低 通过胎盘或血脑屏障不通过不通过不通过不通过 清除机制 血管内皮系统 部分经肾脏 肾脏 少量代谢 形式或原型 40 肾脏 其中 原型10 肾脏 剂量依赖性消除是否否略相关 由表4可以看出 相对分子量大的普通肝素其药代动力学具以下特点 在体内可与多种 蛋白质结合 血浆蛋白结合率高 生物利用度下降 抗凝活性降低 与内皮细胞 巨噬细 胞结合力很强 结合后即被灭活 另有相当大比例的普通肝素经与内皮细胞结合后由网状 内皮系统清除 快速饱和机制 故血浆半衰期缩短 只有部分经肾脏清除 慢速非饱和清 除机制 且消除半衰期随着剂量的增加而增大 这些特点使治疗剂量下的普通肝素抗凝反 应为非线性 抗凝强度和持续时间与剂量增加不成比例 相对分子量小的LMWH 同普通肝素相比 其药动学特点为 与血浆蛋白结合力下降 生物利用度明显提高 达90 以上 使其具有良好的剂效反应关系 与血管内皮细胞 巨 噬细胞结合较少 被细胞灭活少 半衰期是肝素的2 4倍 主要通过肾脏途径清除 消除半 衰期与给药剂量不相关或略相关 LMWH中 低分子肝素钙和达肝素钠的T1 2相似 依诺肝素钠单一给药T1 2与前两者相 似 但重复给药后T1 2可延长至7h 低分子肝素钙和依诺肝素钠的消除不受剂量影响 达肝 素钠的生物利用度较低分子肝素钙和依诺肝素钠略低 且消除半衰期与给药剂量略相关 普通肝素和低分子肝素均不能通过胎盘或血脑屏障 1 5 适应症 用法用量和禁忌症适应症 用法用量和禁忌症 1 5 1 肝素钠适应症 用法用量 禁忌肝素钠适应症 用法用量 禁忌 适应症 血栓形成或栓塞性疾病 各种原因引起的DIC 血液透析 体外循环 导管 术 微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝 用法用量 深部ih 首次5000 10000U 以后每8h 8000 10000U或每12h 15000 20000U 24h总量30000 40000U iv 首次5000 10000U后 或每 4h100U kg NS稀释 ivgtt 20000 40000U d 加至NS1000ml持续滴注 滴注前先 iv5000U作为初始剂 预防性治疗 防止腹部术后深部静脉血栓 术前2h先5000U皮下 注射 但应避免硬膜外麻醉 然后每隔8 12h 5000U 共约7日 禁忌症 对本品过敏 有自发出血倾向 血液凝固迟缓 活动性出血及严重肝功能不 全者禁用 1 5 2 低分子肝素药物的适应症 用法用量 禁忌症低分子肝素药物的适应症 用法用量 禁忌症 见表5 表表5 低分子肝素类抗凝药物的适应症 用法用量和禁忌症低分子肝素类抗凝药物的适应症 用法用量和禁忌症 适应症适应症 低分子素钙低分子素钙 速碧林 速碧林 依诺肝素钠依诺肝素钠 克赛 克赛 达肝素钠达肝素钠 法安明 法安明 中度血栓形成危 险手术 腹部等手术 2850IU 0 3ml d ih 首次约术前2h给药 平 均时间使用 10日 0 2ml或0 4ml ih qd 术前2h第1次 给药 一般持续 7 10天 术前1 2h 2500IU ih 术后每日晨 2500IU ih 直到可以活动 一般5 7 日或更长 后5000IU ih qd 持续 12 14日 髋 膝 关节置 换等矫 形外科 术 38IU kg d 术前12h 术 后12h各一次 后每天1 次用3日 第4日起 57IU kg d 可持续使用 或随后口服抗凝 0 4ml ih qd 术前 12h第1次给药 可持续连续3周 术前晚间5000IU ih 术后每晚 5000IU ih 直到可以活动 一般5 7 日 也可术前1 2h 2500IU ih 术后 8 12h 2500IU ih 后每日晨5000IU ih 最多持续5周 高度 血栓 形成 危险 手术 其他 2850IU 0 3ml ih qd 使用时间小于10日 内科 有血栓栓 塞疾病史等患者 2850IU 0 3ml ih qd 0 4ml ih qd 持续 6 14日 至患者 不需卧床为止 预 防 血液透析 血管注射 无出血危险 或血透持续4h者 透析 开始动脉端单次注射 65IU kg 100IU kg 高度 出血倾向 双侧 50IU kg或单侧 75IU kg 出现纤 维蛋白环 再给 50 100IU kg 慢性肾衰 血透不超过4h 30 40IU kg或快速iv5000IU 血透超过 4h 快速iv 30 40IU kg 继以10 15IU kg h ivgtt 急性肾衰 快速iv 5 10IU kg 继以每小时4 5IU kg ivgtt 深静脉血栓形成 0 1ml 10kg ih q12h 不 应超过10日 150AxaIU kg ih qd 或100AxaIU kg ih bid 持续10日 Ih qd 200IU kg 18000IU d ih bid 100IU kg 出血风险较高者 ivgtt 100IU kg q12h 用本品的同时可立即口服VitK 联 合治疗至少5天 治 疗 性 不稳定心绞痛和联合阿司匹林 推荐725 100AxaIU kg ih 5000IU ih q12h 体重 80kg女性 非Q波性心梗325mg 86IU kg Ih或 iv q12h 尽早使用 6 日达稳定 q12h 与阿司匹 林同用 一般疗 程2 8日 和体重 70kg男性 7500IU ih q12h 体重 80kg女性和体重 70kg男性 最大10000IU 12h 至少持续6日 若需延长 推荐使用 固定剂量作为延长期治疗 直至进 行血管重建操作 总周期 45日 禁忌 对低分子肝素或其其中任何赋形剂过敏者禁用 有使用低分子肝素发生血小板减少的病史者 与止血异 常有关的活动性出血或出血风险增加者 可能引起出血的器质性损伤 出血性脑血管意外 严重肾功能损害 未控制的高血压者禁用 1 6 不良反应和注意事项不良反应和注意事项 1 6 1 不良反应和注意事项不良反应和注意事项 见表6 表表6 肝素类抗凝药物的不良反应和注意事项肝素类抗凝药物的不良反应和注意事项 药物药物常见不良反应常见不良反应注意事项注意事项过量处理过量处理特殊人群特殊人群 肝素钠 自发性出血 骨质疏 松和自发性骨折 肝 功能不良者长期使用 可有AT 耗竭而血 栓形成倾向 用药前及用药期间定时测定 凝血时间 开始治疗1个月 内定期监测血小板计数 1 鱼精蛋白溶液缓慢 滴注 1mg可中和 100U肝素钠 妊娠后期和产后妇女 慎用 60岁以上 尤其 是老年妇女 减量并加 强用药随访 低分子肝素 钙 速碧林 不同部位出血 一过 性转氨酶升高 注射 部位小血肿 反应 只有情况严重时考虑 使用硫酸鱼精蛋白 0 6ml中和约950IU抗 a活性 不建议妊娠期和哺 乳期妇女使用 肾功能轻度损害者 不需减量 30 ml min ccr 50ml min 时 剂量减少25 33 依诺肝素钠 克赛 出血 部分注射部位 瘀点 瘀斑 治疗几 个月后有骨质疏松倾 向 转氨酶升高 缓慢静脉注射鱼精蛋 白 1mg中和1mg抗凝 作用 中和抗 a活性 最大60 老年人如肾功能正常 预防量无需调整 孕妇 权衡利弊 哺乳期停止 哺乳 儿童禁用 肾功 能不全 qd 预防 2000IU 治疗1000IU 轻中度严密监测 肝功 能不全须注意 达肝素钠 法安明 大剂量引起出血 注 射部位皮下血肿和暂 时性轻微的血小板减 少症 型 治疗前测定血小板计数 用 药后biw监测 持续21日 此后 需延长者 每周测定 如第5 21日血小板数量下降至基础值 30 50 出现血栓或原血栓恶 化 DIC须停用 有肝素引起 血小板减少病史 需qd进行临 床监测和血小板计数评估 肝功能不全 严重动脉性高 血压 可能引起出血器质性损 伤史 绒毛膜 视网膜血管疾病 脑部 脊髓或眼外科术后须注意 有高血钾风险者监测血钾 与腰穿 脊髓麻醉或硬膜外 麻醉有足够的使用间隙 低体重者 女性 45kg 男性 57kg 严密监测 凝血时间延长可被完 全中和 抗 a活性只 被中和约25 50 1mg抑制100IU 抗Xa活性 不推荐孕妇使用 1 6 2 不良反应和注意事项比较不良反应和注意事项比较 见表7 表表7 肝素类抗凝药物的不良反应和注意事项比较肝素类抗凝药物的不良反应和注意事项比较 低分子肝素低分子肝素 项目项目肝素钠肝素钠那屈肝素钙那屈肝素钙 速碧林 速碧林 依诺肝素钠依诺肝素钠 克赛 克赛 达肝素钠达肝素钠 法安明 法安明 血小板减少症1 3 0 1 0 1 0 1 骨质疏松症高低低低 监测抗凝活性常规非常规非常规非常规 监测血小板计数 开始治疗1个月内 定期 治疗前 治疗中一 周2次 共21日 治疗前 治疗中 治疗前 治疗中定 期 特别是第一周 鱼精蛋白中和 抗 a活性 完全部分60 25 50 低分子肝素的不良反应较普通肝素少 血小板减少和骨质疏松发生率较普通肝素低 其不需要常规监测抗凝活性 但必须在治疗前和治疗中监测血小板计数 而普通肝素