肺动脉高压的诊治进展

肺动脉高压的诊治进展 山西医科大学第一医院呼吸科胡晓芸 2 为什么要早期诊断 治疗肺动脉高压 4 8 2020 小黄今年24岁 自幼体弱 参加体育运动时常气短 最近感冒后气管会发出哨声 曾被某三甲医院诊断为 哮喘 最终无法参加体育考试 直至就职某公司体检时 心电图查出现 T波倒置 等不正常现象 随后小黄先后在上楼梯 泡温泉 赶火车以及在云南高原地区游玩时 出现了晕厥 最终入住北京阜外医院 确诊为特发性肺动脉高压 IPAH 心功能诊为三级 几乎不能从事体力劳动 4 PAH特点 发病隐匿 症状非特异性 医务人员对于PAH并不十分了解 容易误诊 漏诊 疾病早期 患者一般无症状 患者常自认为健康状况变差1即使患者到医院就诊 也常被误认为呼吸系统疾病 如哮喘等1更严重的症状 如胸痛和晕厥等往往见于疾病晚期1因此 一般发病后2年或更长时间才能明确诊断并始治疗1 多数患者最初的症状为呼吸困难2其他症状还包括2 19 47 出现疲乏5 47 出现胸痛8 36 出现晕厥3 37 出现腿部水肿5 33 出现心悸10 患者中可观察到雷诺现象 且几乎均为女性 1 胡大一 中华心血管病杂志2007 35 11 1058 1062 2 LehrmanS etal CardiologyRev2002 10 5 265 278 5 大部分PAH患者起始治疗时病情已较严重 中国PAH注册登记和生存率研究 收录了1999 2004年阜外心血管病医院住院的iPAH和FPAH患者72例 并按照WHO功能分级将其分为两组 和 收集临床及血流动力学资料 随访患者的生存状况 WHO心功能分级 级的患者占61 JingZC etal Chest2007 132 2 373 379 6 延误PAH的治疗严重影响患者存活率 估计生存率 1年为68 3年为48 5年仅有34 成人中位生存期为2 8年 95 CI 1 9 3 69年 该研究为前瞻性注册研究 纳入32个医疗中心共194例PAH患者 评价其生存情况 D AlonzoGE etal AnnInternMed1991 115 5 343 349 7 PAH患者起始治疗时心功能分级越差 生存率越低 OlivierSitbon etal JAmCollCardiol2002 40 780 8 研究纳入1992年至2001年 178例严重PPH患者 心功能分级 级 并接受依前列醇治疗 图示为不同NYHA心功能分级患者治疗的预后情况 有风险的患者数 n 8 PAH患者起始治疗时6分钟步行距离越短 生存率越低 190例特发性 家族性或Anorexigen相关的肺动脉高压患者被纳入研究 距离纳入前 患者的诊断时间 36个月 患者随访3年 分析其生存率 HumbertM etal Circulation2010 122 156 163 0 20 40 60 80 100 0 12 24 36 有风险的患者数基线6MWD 生存率 时间 月 9 早期诊断可延长PAH患者的存活期 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 存活率 3年 1年 5年 8年 100 81 73 64 31 75 25 17 随访时间 P 0 0037HR 4 15 95 CI1 47 11 71 早期规范筛查PAH SSc n 16 常规检查PAH SSc n 16 HumbertM etal ArthritisRheum2011 63 11 3522 30 95 CI51 93 95 CI46 90 95 CI11 54 95 CI43 89 95 CI8 47 95 CI33 84 95 CI3 39 研究人群来自2个同一时期的研究 2000 2003 筛选出SSc PAH患者32例 其中16例经常规筛查检出PAH 另16例经规范筛查检出PAH 10 早期治疗可延长PAH患者的存活期 OlivierSitbon etal JAmCollCardiol2002 40 780 8 于1992年到2001年纳入178例NYHA心功能 级的原发性肺高压患者 使用依前列醇注射治疗 评估患者累计生存率 有风险的患者数 n 11 早期干预 治疗 定期评估可延缓或逆转疾病进展 O Sitbon etal EurRespirRev2010 19 118 272 278 时间 早期干预 晚期干预 定期监测并给予升级治疗 功能能力 最终目标 无功能损伤及延长生命 如不治疗 导致进展性重构和右心衰竭 12 早期诊断治疗是改善患者预后的重要措施 PAH是一个进展性的慢性病 可导致右心力衰竭和死亡 早期诊断和治疗可改善患者的生存期 DomenighettiG SwissMedWkly2007 137 23 24 331 6 CO 心排出量PAP 肺动脉血压PVP 肺血管阻力 肺动脉高压 1891Romberg首先报道1例病理不能解释的肺动脉高压中心静脉导管技术的诞生 里程碑联邦德国WernerForssmann1929年报道 在尸体上成功地置入中心静脉导管后 Forssmann把针插入自己的左尺窝 送入1根4F导管进入自己的心脏 接着走过几段楼梯至放射科鉴定导管位置 一 肺动脉高压 PAH 医学历史 1956年 三位学者以其静脉技术的领先工作获得了诺贝尔医学奖 Andr Fr d ricCournandUSAb 1895 inParis France d 1988 WernerForssmannFederalRepublicofGermanyb 1904d 1979 DickinsonW RichardsUSAb 1895d 1973 1941 1943Richard和Cournard将心导管术用于临床并建立了Fick公式计算心排血量1945Cournard用心导管直接测量了肺动脉压力 肺动脉高压 PAH 医学历史 20世纪50年代初 北京协和医院黄宛教授在国内率先开展心导管检查术 1962年胡旭东教授和方圻教授 心导管检查术 1980年陈灏珠教授 心导管术的临床应用 1993年程显声教授 肺血管疾病学 1997年陈文彬教授和程德云教授 低氧性肺动脉高压研究进展 2007年陆慰萱教授和王辰教授 肺循环病学 科技攻关专题 7 5 11 5 中国PAH血流动力学及专著历史 近几年对肺动脉高压的研究有了较大的进展 在概念 病因 发病机制 病理生理学及治疗上都取得了不少的进步2003年第三届世界肺动脉高压研讨会2004年ACCP美国胸科医师学院2004年ESC欧洲心脏病学协会2013年尼斯世界肺动脉高压研讨会 存在问题 认识水平有限一些临床医师对肺动脉高压不够重视 认为它 很少见 无法治疗 对该病的认识仍然停留在十几年前或更远的水平诊断术语混乱 概念不清缺乏规范化的诊断方法 不重视右心导管检查技术 多数就诊患者是WHO功能 级或 级的晚期病人 约半数肺动脉高压患者的功能分级仍在 级肺血流动力学明显异常 常因病情恶化反复住院药费昂贵 使绝大多数患者望而却步 二 肺动脉高压的定义 肺动脉高压 pulmonaryhypertension PH 是由已知或未知原因引起肺动脉内压力异常升高的疾病或病理生理综合征 存在肺循环障碍与右心高负荷 可导致右心衰竭甚至死亡 肺动脉高压在临床常见 是严重危害人民健康的医疗保健问题 诊断标准 血流动力学诊断标准 在海平面 静息状态下 平均肺动脉压 mPAP 25mmHg 右心导管检查为测定肺动脉压力的参比指标 金标准 是临床诊断肺动脉高压的确诊依据 绝大多数多普勒超声心动图估测三尖瓣峰流速 3 4m s或肺动脉收缩压 50mmHg的患者最终可确诊为PH 正常的mPAP 12 16mmHg 动脉型肺动脉高压 pulmonaryarterialhypertension PAH 是指孤立的肺动脉血压增高 而肺静脉压力正常 主要原因是肺小动脉原发病变或其他的原发疾病而导致的肺动脉阻力增加 诊断PAH 除了上述PH的标准之外 尚需满足肺小动脉楔压 15mmHg 肺血管阻力 3Wood单位及心排血量正常或降低三个条件 特发性肺动脉高压 idiopathicpulmonaryarterialhypertension IPAH 是肺动脉高压的一种 指没有发现任何原因 包括遗传 病毒或药物而发生的肺动脉高压 并需排除肺静脉压力增高 过去被称为原发性肺动脉高压 PPH 随着对肺动脉高压发病机制 病理和病理生理学认识的不断深入及临床治疗的需要 近年对其做了多次修订 现修改为五类 与以前分类最大的不同是第一类 动脉型肺动脉高压 是当今关注的焦点 也是药物治疗取得重大进展的领域 科学的分类反映对疾病本质认识的进步 三 肺高血压的最新诊断分类 1 肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤样增生症 2 左心疾病相关性肺高压 4 慢性血栓栓塞性肺高压 CTEPH 肺动脉高压的新分类 2013年 尼斯 动脉型肺动脉高压PAH左心疾病性PH肺疾病和 或低氧血症性PH慢性血栓形成和 或栓塞疾病性PH其他因素引起的PH 肺动脉高压 PAH 是指孤立的肺动脉血压增高 而肺静脉压力正常主要原因是小肺动脉原发病变或其他相关疾病导致肺动脉阻力增加表现为肺动脉压力升高而肺静脉压正常 动脉型肺动脉高压 PAH InpatientincidenceofpulmonaryhypertensioninFuwaiovascularHospitalin1996 2005 四 诊断流程 必须明确的几个问题是否存在发生肺动脉高压的危险性经初步无创检查明确是否可能存在肺动脉高压 基础疾病 实验室检查 超声估测PAPs 也可无基础疾病 阐明个体发生肺动脉高压的病因 按分类寻找可能的因素描述特定的血流动力学特征 包括血管扩张试验心功能评价 30 肺动脉高压的诊断步骤 肺动脉高压的临床评估 肺动脉高压的临床分类 肺动脉高压的证实 临床怀疑肺动脉高压 病情严重程度的评估 杜军保 主编 肺动脉高压 北京 北京大学医学出版社2010 120 122 31 一 临床怀疑肺动脉高压 肺动脉高压的高危人群 中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志2007 35 11 979 987 建议临床医师应积极对肺动脉高压高危人群定期进行超声心动图的筛查 必要时进行腺苷药物负荷超声心动图筛查 以便于早期发现其中的肺动脉高压患者并早进行干预治疗 1 既往史 先天性心脏病 结缔组织病 HIV感染史 减肥药物治疗史 肝病及贫血等都是肺动脉高压病因分类的重要线索 2 个人史 有无危险因素接触史 如印刷厂和加油站工人接触油类物品 HIV感染 同性恋 吸毒及染发剂等特殊接触史 3 婚育史 女性要注意有无习惯性流产史 男性要注意其母亲 姐妹等直系亲属有无习惯性流产等病史 4 家族史 家族有无肺动脉高压患者至关重要 有无其他家族遗传性病史对于发现新的危险因素 帮助诊断分类亦具有重要意义 1 危险因素 2 症状 PAH常见症状包括 活动后气短 乏力最早发 常见胸痛眩晕或晕厥咯血干咳声嘶PAH相关疾病症状 34 临床怀疑肺动脉高压 肺动脉高压的症状 PAH本身没有特异性临床表现 JingZC etal Chest2007 132 2 373 379 中国PAH注册登记和生存率研究 收录了1999 2004年阜外心血管病医院住院的iPAH和FPAH患者72例 并按照WHO功能分级将其分为两组 和 收集临床及血流动力学资料 随访患者的生存状况 临床症状发生率 临床经过大致分三个阶段 临床前期 肺动脉压逐渐升高 除非大活动量活动感到有些不适的气短外 一般无临床症状 相当于WHO NYHA功能分级的I II级 临床期 肺动脉压稳定升高 静息心排血量保持正常 运动时不增加或增加不多 中度体力活动自觉气短 相当于WHO NYHA功能分级的III级 晚期 肺动脉高压无变化或略有下降 静息心排血量减少 轻体力活动即感呼吸困难 相当于NYHA功能分级的IV级 3 体征 因肺动脉压力升高而出现P2亢进及分裂肺动脉瓣开放突然受阻出现收缩早期喷射性喀喇音 肺动脉瓣舒张期杂音 三尖瓣关闭不全引起三尖瓣区的收缩期反流杂音右室肥厚可导致剑突下出现抬举性搏动 出现S3表示右心室舒张充盈压增高及右心功能不全 约38 的患者可闻及右室S4奔马律 晚期右心功能不全时出现颈静脉充盈或怒张 下肢浮肿 紫绀 37 临床怀疑肺动脉高压 肺动脉高压的临床体征 颈静脉怒张肝脏肿大下肢浮肿发绀肢端发冷 胸前区抬举性搏动肺动脉瓣第2心音亢进三尖瓣收缩期反流性杂音右心室第三心音 晚期有心功能不全时还会出现 最重要 杜军保 主编 肺动脉高压 北京 北京大学医学出版社2010 120 122 与肺动脉高压相关疾病的特殊体征往往可提示诊断 左向右分流的先天性心脏病出现紫绀和杵状指 趾 往往提示艾森曼综合征 差异性紫绀和杵状趾 无杵状指 是动脉导管未闭合并阻力型肺高压 艾森曼综合征 的特征性表现 反复自发性鼻衄 特异性体表皮肤毛细血管扩张往往提示遗传性出血性毛细血管扩张症 皮疹 面部红斑 黏膜溃疡 关节肿胀畸形 外周血管杂音等是提示结缔组织病的征象 4 辅助检查 X线胸片心电图超声心动图肺功能的评价胸部CT 睡眠监测肺通气灌注扫描右心导管检查急性肺血管扩张试验肺动脉造影 肺血表现 肺血增多 肺门血管影增粗 周围血管纤细右心房 右心室肥大肺动脉段突出 超声心动图 超声心动图是筛查肺动脉高压最重要的无创性检查方法 其诊断价值有 1 估测肺动脉收缩压 2 评估病情严重程度和预后 右房压 左右室大小 Tei指数以及有无心包积液 3 病因诊断 发现心内畸形 大血管畸形等 并可排除左心病变所致的被动性肺动脉压力升高 42 超声心动图是早期筛查PH的有效手段 Gali N etal EurHeartJ2009 30 2493 537 TRV 三尖瓣返流速度PA 肺动脉 UCG测定PASP在36 50mmHg时可见于 早期PH患者 无症状 6月后复查老年人运动员体重指数过高的人群一过性压力波动的健康人 44 二 肺动脉高压的证实 杜军保 主编 肺动脉高压 北京 北京大学医学出版社2010 120 155 右心导管检查 诊断肺动脉高压的金标准查明病情的严重性和判断预后确定治疗方法 测量血管扩张药物的疗效排除先天性心脏病 对每一个怀疑肺动脉高压的患者都应进行心导管检查 钙拮抗剂治疗肺动脉高压可能引起以下副作用 1 低血压2 肺动脉压矛盾性升高3 右心衰竭加重4 诱发肺水肿 可用氨氯地平 5 猝死6 增加肺内分流 加重低氧血症 急性肺血管扩张试验 建议所有的肺动脉高压患者在行右心导管术时 作急性短效血管扩张药物试验 以确定血管扩张药的反应性 推荐以下药物进行试验 1 依前列醇钠静脉注射 1ng kg min 10ng kg min 2 吸入一氧化氮 10ppm 3 腺苷静脉注射 50ng kg 500ng kg min 三 肺动脉高压的分类 1 肺动脉高压1 1特发性肺动脉高压26 1 2家族性肺动脉高压50 1 3疾病相关因素所致结缔组织病先天性体 肺分流性心脏病门静脉高压HIV感染血吸虫感染1 4药物和毒物阿米雷司 芬氟拉明 可卡因 化疗药物1 5新生儿持续性肺动脉高压1 肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤样增生症样增生症样增生症 49 四 肺动脉高压的临床评估 杜军保 主编 肺动脉高压 北京 北京大学医学出版社2010 120 122 50 五 肺动脉高压严重程度的评估 杜军保 主编 肺动脉高压 北京 北京大学医学出版社2010 120 122 51 I级 轻度 体力活动不受限 一般的体力活动不会引起呼吸困难 乏力 胸痛加剧 或近似晕厥 II级 轻度 体力活动轻度受限 静息状态下无症状 但一般体力活动会引起呼吸困难 乏力 胸痛加剧 或近似晕厥 III级 中度 体力活动明显受限 静息状态下无症状 但轻微的体力活动即会引起呼吸困难 乏力 胸痛加剧 或近似晕厥 IV级 重度 不能从事任何体力活动 并可能出现右心衰竭的体征 静息状态下可出现呼吸困难和 或 乏力 并且任何体力活动几乎都可以加重这些症状 WHO肺动脉高压 PulmonaryHypertension 功能分级 52 评价PAH预后的重要参数 a还取决于年龄b选择TAPSE和心功能包液是因为在绝大多数患者中 这两项指标可获得 GalieN etal EurHeartJ2009 30 2493 2537 53 PAH的诊断流程 GalieN etal EurHeartJ2009 30 2493 2537 ECG 心电图 TTE 经胸超声心动图 PFT 肺功能试验 HRCT 高分辨率CT ANA 抗核抗体 CMR 心脏磁共振 BMPR2 骨形态发生蛋白受体2 ALKI 活化素受体样激酶1CTEPH 慢性血栓栓塞性肺高压 PVOD 肺静脉闭塞病 PCH 肺毛细血管瘤样增生症 54 早期规范筛查能及时发现PAH患者 HumbertM etal ArthritisRheum2011 63 3522 30 FC NYHA心功能分级 常规检查 n 16 早期规范筛查 n 16 研究入选患者来自2个PAH相关研究数据库 筛选出SSc PAH患者32例 其中16例经常规检查检出PAH 另16例经早期规范筛查检出PAH 12 5 69 18 5 6 44 50 55 五 肺动脉高压的治疗策略 荆志成 等 中国医学前沿杂志2011 3 2 62 81 注 其他治疗包括一氧化氮吸入治疗 心律失常治疗 房间隔造瘘术和肺移植 房间隔造口术 C 和 或肺移植 C 临床治疗效果不佳 序贯联合治疗 a B 内皮素受体拮抗剂 前列环素 临床治疗疗效不佳 一般治疗及支持治疗 避孕 C 预防流感和肺炎 C 康复训练 a B 心理疏导 a C 避免剧烈运动 C 利尿剂 C 吸氧 C 口服抗凝药物 iPAH 遗传性PAH及减肥药物相关性PAH a C APAH b C 地高辛 b C 5型磷酸二脂酶抑制剂 肺动脉高压的治疗流程 Gali N etal EurHeartJ2009 30 2493 537 血管反应阴性 保持动脉血氧分压 8kPa 60mmHg WHO FC心功能分级 级时为 a C 由于肝脏毒性 西他生坦已撤市 现有靶向药物的三种作用途径 Humbert etal NewEnglJMed2004 351 1425 1436 肺动脉高压的药物治疗发展史 基础治疗 吸氧 利尿剂 抗凝剂 地高辛 钙离子拮抗剂 基础治疗效果有限 前列环素进入临床应用 PAH进入靶向药物治疗时代 波生坦在美国上市 波生坦 万他维在我国上市 安立生坦在我国上市 西他生坦因严重肝损撤市 靶向治疗时代PAH预后改善 SitbonO etal ERS2007 Abstract1593 100 75 50 25 0 0 12 24 36 48 60 Time months Survival After2000Post ERA 1992 1999Pre ERA Before1992Pre epoprostenol ERA Endothelinreceptorantagonist 这种针对肺动脉高压发病机制的综合治疗有望能阻止甚至逆转肺动脉高压的发展 为肺动脉高压的治疗带来新的希望 国外已将前列环素 内皮素受体拮杭剂和磷酸二醋酶抑制剂应用于临床 且取得较为满意的效果 前列环素途径 前列环素 PGI2 是花生四烯酸代谢的生理产物 主要由血管内皮合成 它扩张肺血管 抑制肺血管重塑 在肺动脉高压治疗中起重要作用 降低PAP PVR 增加CO和6MWT 提高生活质量 延长生存时间 多种剂型 EpopsoetenolBenapnost 贝前列素 国内上市 德纳 Treprostinil 曲前列素 iloprost 目前我国有雾化剂 万他维 内皮素途径 ET 1是肺动脉高压重要致病原因之一 ERA具有扩张肺血管 抗增殖 改善内皮功能作用 临床应用可改善患者活动耐力 延长患者的生存期 ET有两种不同的受体 ETA ETB波生坦 Bosentan Tracleer 非选择性 国内上市Sitaxsentan 2010年因肝损害严重全球停止销售 Ambrisentan 2011年准备在国内上市 选择性ETAMacitentan 临床试验阶段副作用 肝功能异常 贫血 致畸性 男性不育 一氧化氮途径 5型 磷酸二酯酶 PDE 抑制剂选择性抑制PDE5 在肺脏大量表达 增加平滑肌细胞内的cGMP浓度 舒张血管平滑肌 扩张肺动脉 降低肺血管阻力 从而降低肺动脉压 可增强或延长吸入性一氧化氮和前列环素类药物的作用 西地那非 Sildenafil 万艾可 IAGRA 伐地那非 Vardenafil 艾力达 他达那非 Tadalafil 一氧化氮途径 Rho Rho激酶抑制剂 盐酸法舒地尔 川威 上调eNOS表达 对低氧引起的肺动脉高压有治疗价值 增加心脏指数 明显降低肺血管阻力 用法 60mg 0 9 盐水或5 葡萄糖注射液静点 2此 日 连续7 14天 滴速小于1mg min 禁忌症 颅内出血 低血压患者