乙型肝炎联合治疗教程教案

乙型肝炎联合治疗教程教案 HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣与核苷(酸)类似物联合治疗持久免疫控制是迈向理想治疗目标的关键14HBsAg清除治疗期间持久免疫控制*HBsAg下降HBV DNA抑制*治疗结束后HBeAg阳性患者持久的HBeAg血清学转换减少HCC&肝硬化;改善生存1.Perrillo et al.Hepatologyxx;2.EASL guidelinesxx;3.van Zonneveldet al.Hepatologyxx;4.Marcellin et al.APASLxxHBeAg阳性患者持久HBeAg血清学转换与良好的预后密切相关Niederau et al.New EnglJ Med1996治疗开始后时间(年)存活患者7234561P=0.0181.00.80.60.40.20未获得HBeAg血清学转换的患者获得HBeAg血清学转换的患者HBeAg阳性患者持久HBeAg血清学转换带来HBsAg清除van Zonneveldet al.Hepatologyxx治疗开始后时间(年)HBsAg清除的患00.80.60.40.20获得HBeAg血清学转换的患者未获得HBeAg血清学转换的患者长期随访期间，HBsAg清除率继续升高各核苷(酸)类似物中国患者注册试验延长研究HBeAg血清学转换率不超过30%数据源于不同的研究,非直接对照30.0%1.姚光弼,等.肝脏,xx,12:81-87；2.Mao YM,et al.APASLxx.FP098；3.姚光弼,等.中华肝脏病杂志.xx；4.Jia JD,et al.J Hepatology.xx:46(Suppl1):S189.56/20434/8027.5%29.0%27.0%0%10%20%30%40%拉米夫定55年11阿德福韦酯55年22恩替卡韦33年33替比夫定22年44HBeAg血清学转换率(%)核苷(酸)类似物HBeAg血清学转换不持久?患者经NAs(包括LAM、ADV、ETV和TDF)治疗诱发HBeAg血清学转换后，应答并不持久LAM:拉米夫定;ADV:阿德福韦;ETV:恩替卡韦;TDF:替诺福韦HBeAg血清学转换46/132持续应答*率13/13235%10%HBeAg血清学转换后*持续应答HBeAg阴性，HBV DNA10000拷贝/mL JurrienG.P,et al.Gastroenterology.xx.03.059核苷(酸)类似物长期治疗不可避免出现耐药导致疗效丧失随机双盲对照时间(月)Liaw et al,NEJMxx野生型(n=221)YMDD变异(n=209)(49%)0510152025061218243036安慰剂(n=214)YMDD变异野生型安慰剂5%11%18%疾病进展的患者比例（%）出现疾病进展*的患者比例*定义为出现CP评分上升=2，肝细胞肝癌，自发性细菌性腹膜炎，肾功能不全，静脉曲张出血PegIFN-与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝的比较PegIFN-核苷(酸)类似物优点HBe和HBs血清转换率较高抗病毒效果较强无耐药良好的耐受性疗程确切口服给药缺点中等的抗病毒效果疗程不确切耐受性差耐药风险皮下注射HBe和HBs血清转换率较低EASL.J Hepatolxx;50:227242.EASL指南对于长效干扰素和核苷(酸)类似物优缺点的评价核苷(酸)类似物100%0%HBV DNATh APC淋巴细胞B细胞NK CTL免疫控制直接抗病毒诱导期检测低限持续期派罗欣与核苷(酸)类似物作用机制不同，联合治疗能否实现更好的持久免疫控制？与与ADV单药治疗相比，派罗欣联合ADV治疗更显著提高HBeAg转换率Ma W，et al.xxAASLD P400派罗欣+阿德福韦(N=35)阿德福韦(N=40)010203040506070治疗到48周随访48周(至96周)6/4016/3518/357/4051.417.545.715.0P0.05P0.05HBeAg转换患者比率(%)与与ADV单药治疗相比，派罗欣联合ADV治疗更强效抑制HBV NDA派罗欣+阿德福韦(N=35)阿德福韦(N=40)0204060801009/4022/3528/3521/4080.052.562.922.5HBV DNA自基线下降3log10的患者Ma W，et al.xxAASLD P400P0.05治疗到48周随访48周(至96周)99%72%Karston Wursthorn,Hepatologyxx,44:675-684;Marc Ltgehetmann,antiviral therapyxx,13:57-6617%患者出现HBsAg血清学转换聚乙二醇干扰素联合ADV治疗48周周提高HBsAg血血清学转换率并显著降低cDNA水平000.20.40.60.8111.2copies/cell00224466881012141618ug/ml cDNAHBsAg cDNA1.050.004HBsAg16.14.5基线48w派罗欣联合ADV治疗中患者HBsAg持续下降且与HBeAg血清转换相关HBeAg血清学转换(n=11)HBeAg持续(n=19)与HBeAg持续者相比，HBeAg血清学转换的患者0-24周HBsAg下降更显著（-1.4logHBsAg vs(-0.48logHBsAg;p=0.02）HBeAg阳性患者Takkenberg,et al.AASLDxx0.01.02.03.04.05.0平均log HBsAg(IU/mL)01224364872时间（周）Zhen-Huan,et al.APASL oralFP09148周96周0102030405060708068%74%44%50%P=0.106P=0.115HBeAg转换率（%）派罗欣+ADV派罗欣+LAM派罗欣联合ADV/LAM治疗HBeAg阳性患者延长至96周周进一步提高HBeAg血清转换率10/2313/1912/2414/19Zhen-Huan,et al.APASL oralFP091P=0.2548周96周1/23051015202530354026%32%4%13%3/245/196/19P=0.038HBsAg清除率（%）派罗欣+ADV派罗欣+LAM派罗欣联合ADV/LAM治疗HBeAg阳性患者延长至96周可进一步提高HBsAg清除率Zhen-Huan,et al.APASL oralFP0911/230510152025303521%26%4%8%2/244/195/19P=0.09P=0.111HBsAg转换率（%）48周96周派罗欣+ADV派罗欣+LAM派罗欣联合ADV/LAM治疗HBeAg阳性患者延长至96周可进一步提高HBsAg血清转换率派罗欣治疗结束后HBeAg血清转换率高而持久01020304027%50EOT N=72派罗欣有限疗程治疗结束末至治疗结束后1年的HBeAg血清学转换率持续升高Lau et al.New EnglJ Medxx;Lau et al.EASLxx32%N=8742%*N=73*一项长期观察性随访研究的1年结果(N=73/172)HBeAg血清学转换的患者比例治疗结束后6个月治疗结束后1年派罗欣联合ADV治疗停药后HBsAg消失率稳步递增B Takkenberget al.EASLxxabstract150%5%10%15%20%25%HBsAg消失（%）15%17%22%13%17%17%HBsAg转换（%）治疗48周停药24周停药72周27%18%1%患者耐药发生率(%)0102030LAM LAM+派罗欣4%Lau etal.NEJMxxLAM LAM+派罗欣Marcellin etal.NEJMxx40派罗欣联合治疗降低核苷(酸)类似物耐药风险P0.001P0.001万谟彬,等.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(xx年更新).中华传染病杂志,xx;28 (4):193-203.派罗欣联合核苷(酸)类似物治疗安全性已获证实?临床证据证实相比派罗欣单药治疗，派罗欣联合核苷(酸)类似物，副作用未见明显增加；?专家建议推荐考虑派罗欣联合拉米夫定、阿德福韦及恩替卡韦等核苷(酸)类似物治疗*。 *替比夫定联合聚乙二醇干扰素的临床试验因不良事件中止Zhen-Huan,etal.APASL oralFP091;Lau KK,etal.NEJM.xx万谟彬,等.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(xx年更新).中华传染病杂志,xx;28 (4):193-203.派罗欣联合核苷(酸)类似物治疗停药指征1.Zhen-Huan,etal.APASL oralFP091?现有派罗欣联合拉米夫定和阿德福韦治疗的临床研究疗程最长为两年?可根据患者HBeAg或HBsAg水平的动态变化，决定是继续联合治疗，还是改用某一种单药继续治疗?如果HBV DNA下降至检测水平以下，且HBeAg出现血清转换或HBsAg定量接近消失，则可以考虑停用核苷（酸）类似物继续聚乙二醇干扰素治疗半年?如果HBV DNA下降至检测水平以下，但HBeAg或或HBsAg水平下降不明显，则可考虑停用聚乙二醇干扰素继续核苷（酸）类似物长期治疗不确定的疗程持久的免疫控制4896周0周PEG-IFNNA联合治疗开始治疗治疗结束开始治疗核苷(酸)类似物1.Perrillo etal.Hepatologyxx;2.PEGSYS PI;3.Lok.J Hepatolxx派罗欣联合治疗有限疗程避免NA长期甚至终身治疗核苷(酸)类似物降低HBV-DNA派罗欣HBeAg持久血清学转换HBsAg血清学转换?更强降低HBV DNA?更高HBeAg持久血清学转换?更高HBsAg血清学转换?减少耐药更高的持久免疫控制降低肝硬化及肝癌发生Ma W,et AASLD.xx.Zhen-Huan Cao,etal.APASL.xx.Lau GKK,etal.N EnglJ Med.xx;352 (26):2682-2695.Marcellin,e