GIST诊治现状.ppt

GIST的综合治疗 GISTGastrointestinalstromaltumors胃肠道间质瘤 胃肠间质瘤 GastrointestinalStromalTumor GIST 是一组来自胃肠间质组织的恶性肿瘤 与消化道上皮性肿瘤相比 间质肿瘤占比例很少 但在消化道间叶性肿瘤中 GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤 这类肿瘤由突变的KIT和PDGFRA基因所驱动 镜下为梭形细胞或类上皮细胞 并且大部分 90 95 表达KIT受体酪氨酸激酶 CD117 全球发病率大概为14 5例 100万人 患病率129例 100万人 胃肠间质瘤 临床特点 发病年龄 平均约40 80岁症状 非特异性腹痛 20 50 消化道出血 20 50 消化道梗阻 10 许多间质瘤是没有症状的 20 小肠GIST的恶性度超过胃GIST 原发部位 食道 5 胃 65 小肠 25 大肠 5 15 网膜 肠系膜 5 转移部位 肝 54 65 腹膜 20 21 肺 骨 2 6 淋巴结 罕见 原发GIST 中度高度风险原发GIST的大体病理学特征 肿瘤 胃粘膜 ImagereprintedwithpermissionofC Corless MD PhD 复发或转移GIST 位于腹膜的转移性GIST 术中 ImagereproducedwithpermissionofC Corless MD PhD 发生于胃的GIST 发生于小肠的GIST GIST的发病机制 原癌基因C kit功能突变及PDGFRA 血小板源性生长因子受体 的突变 使酪氨酸激酶活化 持续激活下游的信号转导通路 促使细胞增殖分化失控 最终形成肿瘤 C kit原癌基因和血小板源性生长因子受体 PDGFRA 基因突变是GIST发生的关键因素 并且是对伊马替尼临床治疗反应的最佳预测指标 GIST的临床表现 通常无症状 偶然发现体征 症状与肿瘤的位置和大小相关可触及的腹部肿块 38 胃肠道出血 30 不明胃肠道疼痛或不适 40 贫血食欲减退 体重减轻 恶心 乏力和其他胃肠道主诉急性腹膜内出血或穿孔 1 MiettinenMetal HumPathol 1999 30 1213 1220 2 NowainAetal JGastroenterolHepatol 2005 20 818 824 GIST的诊断 1 辅助检查 消化道内镜 CT MRI PET CT等2 确诊 GIST的确诊依靠病理表现和免疫组织化学 组织学上构成GIST细胞主要有两种形态 梭形细胞和上皮样细胞 GIST最具特征性的免疫标志物为CD117 是原癌基因C kit的表达产物 其阳性率可达98 100 其次还有CD34等 GIST的诊断标准 肿瘤位于胃肠道或胃肠道外腹腔内 网膜 肠系膜 腹膜后 病理形态有梭形或上皮样细胞特征 CD117 以上三项均符合者可确诊 GIST的恶性程度评价 GIST潜在恶性 目前暂未确定有完全良性的GIST约30 左右的GIST是明确恶性复发 转移性GIST明显浸润性生长的GIST原发局限性GIST术后 常以恶性危险度去评价肿瘤的复发风险 2008年改良的NIH危险度评估 GIST的治疗策略 GIST的治疗情况 GIST是近十年诊治进展最快的实体瘤之一治疗上经历了 单纯手术治疗 靶向药物治疗 综合治疗 个体化治疗 GIST的治疗策略 手术 放化疗 放化疗 分子靶向药物 肿瘤的综合治疗 外科切除被认为是治疗GIST的最主要手段 适用于原发 较局限者 GIST的外科治疗 因为肿瘤起源于间质 所以转移方式与肉瘤相似 以局部浸润和血行转移为主 血行转移多见于肝和肺 而淋巴转移不常见 除非确实有证据表明确有淋巴结转移 否则没有必要进行常规淋巴结清扫 首次完整切除肿瘤是提高疗效的关键 完整与否直接与预后相关 完整 的概念 一般认为至少应距肿瘤边缘2cm以上 单纯剜出或局部切除是不够的 如有周围组织及脏器受累应一并切除 5年生存率可达65 2 GIST的外科治疗 GIST的治疗策略 手术 放 化疗 分子靶向药物 GIST治疗 放射治疗不敏感 RR 5 传统全身化疗 无效或RR 10 未延长OS 恶性GIST传统治疗方法结局 手术切除是关键 但复发转移率高 55 90 放射治疗不敏感 RR 5 传统全身化疗 无效或RR 10 未延长OS 支持治疗不能控制病情进展 GIST的治疗策略 手术 放化疗 分子靶向治疗 GIST治疗 伊马替尼 格列卫第一个治疗GIST的有效药物 分子靶向 人类突破 伊马替尼 Imatinib 结构 是一种2 苯胺嘧啶衍生物 属小分子化合物 机理 选择性酪氨酸激酶抑制剂 抑制BCR ABL治疗CML 抑制KIT治疗GIST 使KIT激酶失活 抑制细胞生长 导致细胞凋亡或 和细胞死亡 抑制PDGFRA 血小板生长因子受体 GIST有PDGFRA突变者有效 生物利用度 与治疗CML同 胃肠道已切除者仍可达治疗血药浓度 伊马替尼 激酶区 SavageandAntman NEnglJMed 2002 346 683 ScheijenandGriffin Oncogene 2002 21 3314 伊马替尼抑制KIT信号通路 KIT激酶的ATP结合口袋被伊马替尼占据底物磷酸化被阻断和信号通路被抑制伴随着信号抑制 增殖和存活被阻断 1 SavageDGetal NEnglJMed 2002 346 683 693 2 ScheijenBetal Oncogene 2002 21 3314 3333 伊马替尼术前治疗 适应证 不能手术切除的局限性GIST可能难以获得阴性切缘可能需要多脏器联合切除术后发生并发症风险高估计术后会严重影响相关脏器功能 如人造肛门等 IM术前治疗的手术时机 伊马替尼最大反应时进行手术 通常这一时间是6个月左右治疗期间密切的影像学监测十分重要 在治疗最大效应出现时 应及时切除肿瘤术前停用伊马替尼 使肠道水肿减轻 造血功能恢复术后只要患者能耐受口服药 应尽早恢复伊马替尼治疗 GIST患者原发肿瘤切除 尤其是高危GIST患者 后复发率高1 2伊马替尼在晚期GIST中证实其高效 低毒 服用方便2伊马替尼辅助治疗研究1原发GIST切除 3cm ACOSOGZ9001III期研究3高危患者 ACOSOGZ9000II期研究SSGXVIII AIOIII期研究 IM辅助治疗1年vs3年 EORTC62024III期研究 IM辅助治疗0年vs2年 正在进行的研究 PERSIST 5II期研究 单组 IM辅助治疗5年 ACOSOG 美国外科医师协会肿瘤学研究组 EORTC 欧洲癌症研究与治疗组织 IM 伊马替尼 SSG 斯堪的纳维亚肉瘤协作组 1 EisenbergBLetal AnnSurgOncol 2004 11 465 475 2 EisenbergBLetal ExpertOpinPharmacother 2003 4 869 874 3 DeMatteoRPetal Lancet 2009 373 1097 1104 伊马替尼辅助治疗理论依据 伊马替尼用法 伊马替尼治疗反应中位时间为12 15周 400mg d 若无毒副反应 增加至600mg d 不应在早期未观察到效果即放弃用药 不应在治疗获益的情况下中断治疗 进展期患者应连续服用 无时限限制 可能的毒副反应为 水肿 白细胞减少 乏力 腹痛 恶心 呕吐 肌肉痉挛 皮疹 肝肾功能损害 出血等 伊马替尼治疗GIST的成功已经成为分子靶向药物治疗肿瘤的典范 面临的问题 尽管GIST患者对伊马替尼有较高的反应率及良好耐受性 但仍有20 的患者对伊马替尼原发耐药 而继发耐药出现于用药1年后 主要是由于C kit或者PDGFR激酶发生了再次突变 基因扩增或靶点酪氨酸激酶表达缺失等原因 患者对伊马替尼耐药比例也不断提高 成为临床治疗GIST一个棘手的问题 舒尼替尼 舒尼替尼 Sunitinib 的问世一定程度解决了这一难题 舒尼替尼是一种新型多受体酪氨酸激酶抑制剂 可以通过抑制KIT 血小板衍生生长因子受体 血管内皮生长因子受体 集落刺激因子1受体等信号转导途径达到抗肿瘤和抗血管生成的效应 舒尼替尼的临床研究 在随机对照双盲研究NCT00075218中评价了舒尼替尼治疗和伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST患者疗效 结果显示 接受舒尼替尼治疗的GIST患者的肿瘤缓解 肿瘤控制率和中位疾病进展时间均优于对照组 显示舒尼替尼可作为对伊马替尼耐药的GIST患者的二线治疗用药 复发或转移GIST患者的治疗原则 复发或转移GIST患者的治疗原则 原发疾病 复发疾病 未转移 手术 手术后伊马替尼 辅助 转移性或不可切除的 伊马替尼 缓解或疾病稳定 进展 手术 Sunitinib或手术或其他疗法 临床试验 伊马替尼 Nilotinib伊马替尼 RAD001伊马替尼 PKC412 临床试验 Nilotinib AdaptedfromvanderZwanSMetal Cancer 2005 104 1781 1788NationalComprehensiveCancerNetwork Clinicalpracticeguidelinesinoncology Softtissuesarcoma V 2 2007 总体有67 的GIST患者会复发或转移20 30 在初次诊断时即已转移 5年生存率大约50 CrosbyJA CattonCN DavisA etal Malignantgastrointestinalstromaltumorsofthesmallintestine areviewof50casesfromaprospectivedatabase AnnSurgOncol 2001 8 50 59 所有GIST都表现为恶性行为 只有 1cm的GIST 根据临床病理特征 可以定为良性 MiettinenM El RifaiWE LeslieHS etal Evaluationofmalignancyandprognosisofgastrointestinalstromaltumors areview HumPathol 2002 33 478 483 小肠GIST的恶性度超过胃GIST GIST大多数都在3 5年内复发 所以这段时间对患者要加强监测 定期CT检查 尤其是中高危患者GIST中位复发时间为19 25个月 1年半到2年 复发患者涉及肝脏的大约65 必须辅助治疗 当患者转移到肝脏 倾向于多灶 分散 不易切除 肝脏即使能够部分切除 全部会复发 如果不用格列卫 5年生存率大约只有30 DeMatteoRP ShahA FongY etal Resultsofhepaticresectionforsarcomametastatictoliver AnnSurg 2001 234 540 547 discussion547 548 CrosbyJA CattonCN DavisA etal Malignantgastrointestinalstromaltumorsofthesmallintestine areviewof50casesfromaprospectivedatabase AnnSurgOncol 2001 8 50 59 GIST术后复发 GIST术后复发很常见1 5大多数高风险患者都会复发中位复发时间为2年延长随访后只有10 的患者仍保持无疾病状态4 5无病生存率在第一年时为80 第二年为67 第5年为45 2 4 5复发疾病应按照转移疾病进行治疗6 DFS disease freesurvival无病生存1 DeMatteoRPetal HumPathol 2002 33 466 477 2 PierieJPetal ArchSurg 2001 136 383 389 3 RossiCRetal IntJCancer 2003 107 171 176 4 DeMatteoRPetal AnnSurg 2000 231 51 58 5 NgEHetal Cancer 1992 69 1334 1341 84 的患者临床获益 中位生存时间57个月SD患者与OR患者的生存相似 BlankeCDetal JClinOncol 2008 26 626 632 伊马替尼治疗晚期GIST 伊马替尼是转移复发GIST的一线治疗 伊马替尼治疗转移复发GIST 治疗期间 应评估患者的依从性患者依从性问题被首次纳入NCCN中 2010V2 影响患者依从性的因素有 患者情绪 抑郁 疾病无症状 药物副作用 随访次数少 治疗的复杂和药物价格问题等注意有无其他合并用药 与IM或SU相互作用 二线治疗 舒尼替尼 索坦 SU 用于IM耐药或不耐受的GIST患者总体有效率 65 Demetrietal Lancet 2006 368 1329 38 手术在晚期GIST治疗中的应用 手术在晚期GIST治疗中的应用 NCCN2010V2首次总结了GIST的手术原则 包括原发局限的GIST和复发转移GIST的切除问题 仅建议系统治疗下局限性进展的病例以及局限进展期患者经过术前IM治疗降期后的病例适用手术 手术在晚期GIST治疗中的应用 晚期GIST靶向治疗联合手术切除是否优于单纯靶向治疗 目前仍未有循证医学证据支持然