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生物化学发展史 法国著名生物学家 化学家巴斯德说 科学是没有国界的 因为它是属于全人类的财富 是照亮世界的火把 但学者属于祖国 Thebrotherlyspiritofscience whichunitesintoonefamilyallitsvotariesofwhatevergrade andhoweverwidelydispersedthroughoutthedifferentquartersoftheglobe 生物化学的研究内容 概念 生物化学主要研究生物体分子结构与功能 物质代谢与调节以及遗传信息传递的分子基础与调控规律 主要研究内容有 生物体的化学组成 新陈代谢与代谢调节控制 生物大分子的结构与功能 酶 激素与维生素的研究 生物膜和生物力能学 生命的起源与进化 方法学 核糖体RNADNA双螺旋结构 磷脂双分子层tRNA转录酶 生物化学的发展 大约在19世纪末 德国化学家李比希创立了生理化学 在他的著作中首次提出了 新陈代谢 这个词 以后德国的霍佩赛勒 将生理化学建成一门独立的学科 并于1877年提出 Biochemie 一词 译成英语为 Biochemistry 即生物化学 生物化学的发展大体可分为三个阶段 静态生物化学阶段动态生物化学阶段现代生物化学阶段 静态生物化学阶段 19世纪末到20世纪30年代 期间生物学家发现了生物体主要由糖 脂 蛋白质和核酸四大类有机物质组成 并对生物体各种组成成分进行分离 纯化 结构测定 合成及理化性质的研究 1911年 Funk结晶出复合维生素B 提出 Vitamine 意即生命胺 后来由于相继发现的许多维生素并非胺类 又将 Vitamine 改为 Vitamin 与此同时 人们又认识到另一类数量少而作用重大的物质 激素 它和维生素不同 不依赖外界供给 而由动物自身产生并在自身中发挥作用 肾上腺素 胰岛素及肾上腺皮质所含的甾体激素都是在这一时期发现的 复合维生素B有8种维生素B 维生素B1 烟酸 核黄素 泛酸 生物素 维生素B6 维生素B12和叶酸 主要用于治疗抑郁症 食欲不振 皮脂溢出 舌炎 口腔炎 皮肤粗糙 酶的本质是什么 1926年 Sumner从半刀豆中制得了脲酶结晶 并证明它的化学本质是蛋白质 此后四 五年间Nothrop等人连续结晶了几种水解蛋白质的酶 如胃蛋白酶 胰蛋白酶等 并指出它们都是蛋白质 确立了酶是蛋白质这一概念 中国生物化学家吴宪 1893 1959 在1931年提出了蛋白质变性的概念 吴宪堪称中国生物化学的奠基人 他在血液分析 蛋白质变性 食物营养和免疫化学等四个领域都做出了重要贡献 并培养了许多生化学家 肉碱的发现 高等动物中以蛋白质中的赖氨酸残基作为原料 在肝肾内合成 作为脂酰载体可将脂酰基转运到线粒体内进行 氧化 或转运到线粒体外参与脂肪合成 是脂酸代谢的重要载体 缺乏时可致脂肪堆积乃至心肌功能障碍 肉碱穿梭机制 动态生物化学阶段 20世纪30 50年代 主要特点是研究生物体内物质的变化 即代谢途径 确定了糖酵解 三羧酸循环以及脂肪分解等重要的分解代谢途径 对呼吸 光合作用以及三磷酸腺苷 ATP 在能量转换中的关键位置有了较深入的认识 糖酵解 1 准备阶段 2 产能阶段 1940年 德国科学家Embden和Meyerhof提出了糖酵解代谢途径 三羧酸循环 1 乙酰 CoA进入三羧酸循环2 异柠檬酸形成3 第一次氧化脱酸4 第二次氧化脱羧5 底物磷酸化生成ATP6 琥珀酸脱氢7 延胡索酸的水化8 草酰乙酸再生 脂肪分解 分解过程 1 脂肪酸活化 生成脂酰CoA 2 脂酰CoA在肉碱的协助下进入线粒体 3 脂肪酸的 氧化4 脂肪酸氧化的能量生成 1949年 E Kennedy等证明F Knoop提出的脂肪酸 氧化过程是在线粒体中进行的 并指出氧化的产物是乙酰CoA 此间中国生化的发展 在此期间 我国前中央大学于1935年新成立了医学院 由郑集教授筹备生物化学系 担任教授兼主任 并成立了我国第一个生物化学专业的学术组织 成都生物化学会 1938年郑集编写的 生物化学实验手册 ALaboratoryManualofBiochemistry 正式在成都华英书局出版 这是我国第一本自编的生物化学原理 也是我国第一本生物化学参考书 于1948年郑集教授约同林国镐 万昕等成立了只有7人的中国生物化学学会 现代生物化学阶段 20世纪50年代开始 以提出DNA的双螺旋结构模型为标志 主要研究工作就是探讨各种生物大分子的结构与其功能之间的关系 生物化学在这一阶段的发展 以及物理学 微生物学 遗传学 细胞学等其他学科的渗透 产生了分子生物学 并成为生物化学的主体 DNA分子的双螺旋结构模型 20世纪40年代末和50年代初 在DNA被确认为遗传物质之后 生物学家们不得不面临着一个难题 DNA应该有什么样的结构 才能担当遗传的重任 它必须能够携带遗传信息 能够自我复制传递遗传信息 能够让遗传信息得到表达以控制细胞活动 并且能够突变并保留突变 这四点 缺一不可 如何建构一个DNA分子模型解释这一切 当时主要有三个实验室几乎同时在研究DNA分子模型 第一个实验室是伦敦国王学院的威尔金斯 弗兰克林实验室 他们用X射线衍射法研究DNA的晶体结构 第二个实验室是加州理工学院的大化学家莱纳斯 鲍林实验室 第三个则是个非正式的研究小组 事实上他们可说是不务正业 23岁的年轻的遗传学家沃森于1951年从美国到剑桥大学做博士后时 虽然其真实意图是要研究DNA分子结构 挂着的课题项目却是研究烟草花叶病毒 比他年长12岁的克里克当时正在做博士论文 论文题目是 多肽和蛋白质 X射线研究 沃森说服与他分享同一个办公室的克里克一起研究DNA分子模型 他需要克里克在X射线晶体衍射学方面的知识 威尔金斯虽然在1950年最早研究DNA的晶体结构 当时却对DNA究竟在细胞中干什么一无所知 在1951年才觉得DNA可能参与了核蛋白所控制的遗传 三人共同获1962年诺贝尔生理学或医学奖 1962年 Arber提出限制性核酸内切酶存在的第一个实验证据 1967年 Gellert发现了DNA连接酶 1972年Berg和Boyer等创建了DNA重组技术 1977年 Berget等发现了 断裂 基因 并于1993年获诺贝尔医学和生理学奖 1980年F Sanger设计出一种测定DNA内核苷酸排列顺序的方法 同年获诺贝尔化学奖 1981年 1983年 Cech和Altman相继发现某些RNA具有酶的催化活性 改变了百余年来酶的化学本质都是蛋白质的传统观念 于1989年共获诺贝尔化学奖 1984年 Simons和Kleckner等发现了反义RNA 从此揭开了人类向癌症开展的序幕 1987年 Mirkin等在酸性的质粒中发现了三链DNA 1985年 美国R Sinsheimer首次提出 人类基因组研究计划 2003年4月14日 美 中 日 德 法 英6国科学家宣布人类基因组图绘制成功 已完成的序列图覆盖人类基因组所含基因的99 2003年P Agre发现细胞膜上的水通道 证明了19世纪中期科学家的猜测 细胞膜有允许水分和盐分进入的孔道 同年获诺贝尔化学奖 2004年以色列A Ciechanover A Hershko和I Rose发现泛素调节的蛋白降解 同年获诺贝尔化学奖 2006年6月2日 对于欧洲患有先天性抗凝血酶缺失症的病人们是一个好日子 世界上第一个利用转基因动物乳腺生物反应器生产的基因工程蛋白药物 重组人抗凝血酶 的上市许可申请获得了欧洲医药评价署人用医药产品委员会肯定批准意见 据估计该药全球潜在市场每年高达1 5亿美元 在此期间 我国王应睐和邹承鲁等于1965年人工合成具有生物活性的蛋白质 结晶牛胰岛素 1983年 用有机合成酶促合成的方法完成酵母丙氨酸转移核糖核酸的人工全合成 1979年洪国藩创造了测定DNA序列的直读法 20世纪中后期的诺贝尔奖 1970年L F Leloir发现核糖核苷酸及其在碳水化合物生物合成中的作用 1972年C B Anfinsen研究核苷核酸酶的三维结构与功能的关系和蛋白质的折叠链的自然现象 1978年P D Mitchell研究生物系统中的能量转移过程 1980年F Sanger设计出一种测定DNA内核苷酸排列顺序的方法 同年获诺贝尔化学奖 1981年 1983年 Cech和Altman相继发现某些RNA具有酶的催化活性 改变了百余年来酶的化学本质都是蛋白质的传统观念 于1989年共获诺贝尔化学奖 1984年B Merifield研究多肽的合成 1988年J Deisenhofer解析了细菌光合作用反应中心的立体结构 阐明了其光合作用进行的机制 1989年S Altman发现核糖核酸具有酶的催化功能 1993年M Smith发明寡聚核苷酸基定点诱变技术 1997年P B Boyer博耶美国发现人体细胞内负责储藏转移能量的离子传输酶 2002 2003 2004 2006 2008 2009年的诺贝尔化学奖均授予生物化学研究领域 生物化学的前景展望 一 通过对DNA序列的了解 深入研究影响个体发育和整个生物体特定序列表达规律 功能基因组学 二 以特定基因组在特定条件下所表达的全部蛋白质为研究对象 研究细胞内蛋白质及其运动变