红霉素类药物的论文

毕毕 业业 论论 文文 题目 红霉素类药物的研究概述 系 别 生 物 工 程 系 专 业 生 物 技 术 姓 名 韩 高 丽 学 号 0 9 2 4 07 1 0 5 指导教师 张 现 青 河南城建学院 2011 年 5 月 20 日 目目 录录 摘 要 I ABSTRACT II 第一章 前言 4 1 1 红霉素类药物概述 4 1 2 红霉素类药物的功能 5 1 2 1 红霉素类药物的药效学 5 1 2 2 红霉素类药物的药动学 6 1 3 红霉素类药物的研究意义 6 1 4 红霉素类药物的最新研究现状 7 第二章 红霉素类药物的大规模生产 9 2 1 红霉素生产的菌种 9 2 2 红霉素大规模生产的工艺流程 9 2 2 1 种子制备 10 2 2 2 制备培养基 10 2 2 3 灭菌 13 2 2 4 发酵 13 2 2 5 预处理 13 2 2 6 分离 13 2 2 7 成盐 14 2 2 8 结晶 14 2 2 9 抽滤 14 2 2 10 成品 14 2 2 11 废液处理 14 2 2 12 红霉素母体的其它药物生产 15 第三章 红霉素类药物的国内外生产现状 16 3 1 国内主要生产现状 16 3 2 国外主要生产现状 17 3 3 红霉素生产中存在的问题 18 3 4 关于红霉素生产的建议 18 参考文献 2121 致 谢 2222 摘 要 红霉素是世界抗生素市场上第三大类药物 目前全世界红霉素的主要生产 国为美国 意大利 日本 法国 西班牙 葡萄牙 印度 波兰及中国 红霉素为大环内酯类抗生素 抗菌谱主要是对革兰式阳性菌如金葡菌 溶 血性链球菌 肺炎球菌 白喉杆菌 炭疽杆菌及梭形芽胞杆菌等 均有强大抗 菌作用 对革兰阴性菌如脑膜炎双球菌 淋球菌 百日咳杆菌 流感杆菌 布 氏杆菌 部分痢疾杆菌及大肠杆菌等有一定作用 特点是对青霉素产生耐药性 的菌株 对本品敏感 作用机制主要是与核糖核蛋白体的 50S 亚单位相结合 抑制肽酰基转移酶 影响核糖核蛋白体的移位过程 妨碍肽链增长 抑制细菌 蛋白质的合成 系抑菌剂 国内生产红霉素类药物的厂家 西安利君制药股份有限公司 北京赛生药 业有限公司等 其中西安利君制药股份有限公司可以说是生产红霉素类药物的 龙头老大了 该公司的生产工艺成为红霉素类药物的典型代表 在文章中介绍 类红霉素类药物的生产工艺流程 由于国外生产红霉素的历史比我国悠久 其产量远远超过我国 但是世界 现在共同面临的问题是 红霉素的生产工艺过于老化 提取工艺也不够完善 所以现在世界各国都在寻求生产红霉素类药物的更完美的工艺 以及也在致力 于研究红霉素产生菌的基因组 以便于改造工程菌 从而提高红霉素类药物生 产产量 文章主要论述了 红霉素类药物的作用机理 红霉素类药物的大规模生产 工艺流程 国内外生产水平 现在红霉素类药物研究中存在的问题及展望 关键词关键词 红霉素 抗菌谱 青霉素 革兰式阳性菌 核糖核蛋白体 ABSTRACT Erythromycin is the third categories world antibiotic market drugs At present the main producer in the world for American erythromycin Italy Japan France Spain Portugal India Poland and China Erythromycin is the large ring lactone class antibiotic antibacterial spectrum is mainly to the leather orchid type positive bacteria such as aureaus hemolytic streptococcus pncumonia coccus diphtheria bacili anthrax and spindle bacillus to wait all have strong antibacterial action To gram negative bacteria such as meningitis diplococcus drench coccus whooping cough bacili influenzae brinell bacillus partial dysentery bacillus and e coli etc have certain effect Characteristics of resistant to penicillin is this product strains sensitivity Mechanism mainly with the DNA 50S subunits nucleoprotein body combined irus inhibitory peptide acyl transfer enzyme DNA influence the nucleoprotein body shift process hinder peptide growth inhibiting bacterial protein synthesis fasten bacteriostatic agent Domestic production erythromycin drugs LiJun pharmaceutical manufacturer xian a joint stock limited company Beijing born pharmaceutcal Co etc which LiJun pharmaceutical Co LTD in xian to say is the production of erythromycin drugs the leader in the production process becomes the typical representative of erythromycin drugs in the article introduce erythromycin like drugs production process Because foreign production than my long history of erythromycin its yield far more than China but the world now common problems facing the production process erythromycin extraction technology also too aging are not perfect so now countries in the world to seek drugs production erythromycin more perfect technology and also in dedicated to the study of the genome erythromycin produce bacteria in order to transform engineering bacterium thus improve erythromycin drugs production This article mainly discusses the drugs erythromycin mechanism erythromycin drugs production process the domestic and foreign large scale production levels now erythromycin drugs the problems existing in the research and prospect Key words ErythromycinErythromycin AntibacterialAntibacterial penicillinpenicillin typetype positivepositive bacteriumbacterium nucleoproteinnucleoprotein bodybody DNADNA 编辑版 word 第一章 前言 1 11 1 红霉素类药物概述红霉素类药物概述 红霉素 Erythromycin cm 是在 1952 年由 McGuire 等发现的 它是由红霉 素链霉菌 S Erythreus 2R 598 产生 是十四元大环内酯类抗生素的主要品种 红霉素分红霉素 A 红霉素 B 以及红霉素 C 和 D 四种 其中红霉素 A 为主要 活性成分 红霉素 B 的抗菌谱和抗菌活性与红霉素 A 相似 但其毒性为红霉素 A 的两倍 红霉素 C 和 D 的活性很低 而红霉素 C 为我国生产的红霉素的主要 杂质 近 20 年来 根据红霉素酸缩酮化失效原理 世界药学工作者广泛深入地 开展了对红霉素的结构修饰与抗菌活性研究 获得了一系列具有药代动力学新 特性的红霉素类大环内酯新药品种 如罗红霉素 roxithromycin 阿齐霉素 azithromycin 克拉霉素 clarithromycin 地红霉素 dirithromycin 氟红霉素 flurithromycin 等红霉素衍生物 俗称第二代红霉素 14 红霉素化学结构式为 图图 1 1 编辑版 word 红霉素的抗菌谱与青霉素近似 对革兰阳性菌 如葡萄球菌 化脓性链球 菌 绿色链球菌 肺炎链球菌 粪链球菌 梭状芽孢杆菌 白喉杆菌等有较强 的抑制作用 对革兰阴性菌 如淋球菌 螺旋杆菌 百日咳杆菌 布氏杆菌 军团菌 以及流感嗜血杆菌 拟杆菌也有相当的抑制作用 此外 对支原体 放线菌 螺旋体 立克次体 衣原体 奴卡菌 少数分枝杆菌和阿米巴原虫有 抑制作用 金黄色葡萄球菌对本品易耐药 表表 2 2 常见的红霉素类制剂 常见的红霉素类制剂 药物种类药物种类 红霉素红霉素胶囊 红霉素软膏等克拉霉素克拉霉素胶囊 克拉霉素 缓释片等 罗红霉素罗红霉素胶囊 罗红霉素 分散片等 地红霉素地红霉素胶囊 地红霉素 肠溶片等 阿奇霉素阿奇霉素胶囊 阿奇霉素 颗粒等 氟红霉素氟红霉素分散片等 1 2 1 2 红霉素类药物的功能红霉素类药物的功能 主要用于耐青霉素金黄葡萄球菌及其他敏感菌所致的各种感染 如肺炎 子宫炎 乳腺炎 败血症等 对鸡支原体病 慢性呼吸道病 和传染性鼻炎也有相当疗效 也可配成 眼膏或软膏用于皮肤和眼部感染 对鱼类白头白嘴病 烂鳃病及肾脏病有良好的疗效 红霉素类药物可作为青霉素过敏动物的替代药物 编辑版 word 1 2 11 2 1 红霉素类药物的药效学红霉素类药物的药效学 抗菌谱近似青霉素 对革兰阳氏性菌如金葡菌 包括耐青霉素菌株 肺炎球菌 链球菌 炭疽杆菌 猪丹毒丝菌 李斯特氏菌 腐败棱菌 气肿 疽梭菌等均有较强的抗菌作用 敏感的革兰氏阴性菌有流感嗜血杆菌 脑膜 炎球菌 布鲁氏菌 巴斯德氏菌等 不敏感者大多为肠道杆菌如大肠杆菌 沙门氏菌等 此外 对弯杆菌 某些螺旋体 支原体 立克次体和衣原体等 也有良好作用 细菌对红霉素已出现不断增长的耐药性 使用疗程较长还可出现诱导性 耐药 细菌常因 23s 核糖体 RNA 上的腺嘌呤残基转录后甲基化而对红霉素 耐药 此外 阻止药物穿透细菌细胞膜也可发生耐药 1 2 21 2 2 红霉素类药物的药动学红霉素类药物的药动学 红霉素类药物内服能吸收 但可被胃酸破坏 猪按每1kg 体重 50mg 量喂服红霉素肠溶片 1h 达血药峰浓度 有 73 的猪在血中较长时间地维 持大于 1 g mL 的浓度 给猪静 脉注射乳糖酸红霉素 8mg kg 后 5min 血 浓度为 7 62 g mL 1h 后降至 1 g mL 6h 仅存 0 06 g mL 同量给黄牛一 次静脉注射 0 08h 血清浓度为 14 09 g mL 1h 降至 2 88 g mL 6h 尚存 0 50 g mL 产蛋鸡肌内注射 25mg kg 后 0 5h 达血药峰浓度 1 3 g mL 口服 100mg kg 后 1h 达血药峰浓度 0 59 g mL 在饮水中投喂 0 5 1g L 血中浓度甚低 0 08 0 76 g mL 红霉素能广泛分布到各种组织和体液中 其表观分布容积为猪 编辑版 word 3 3L kg 黄牛为 1 62L kg 在肝和胆汁中含量最高 而在脑脊液中最低 红霉素在肝内有相当量被灭活 主要经胆汁排泄 部分在肠道中重吸收 少量以原形经尿排泄 其消除半衰期为猪1 21h 黄牛 1 97h 1 1 3 3 红霉素类药物的研究意义红霉素类药物的研究意义 众所周知 红霉素是医学历史上最伟大的发现之一 威霉素 福爱力 Erythromycin 在人类与致病微生物的斗争历史上 以抗生素为代表的微生物药 物起到了至关重要的作用 红霉素是一类广泛使用 用于治疗革兰氏阳性菌感 染的广谱大环内酯类抗生素 其临床应用领域的扩大和以阿奇霉素 罗红霉素 克拉霉素等为代表的新型半合成红霉素的出现 快速拉动了红霉素原料药的生 产需求 红霉素特别是其衍生物疗效确切 抗菌谱广 抗菌活性强 既可口服 又 可注射 不良反应小 对一些细菌感染的疾病有独特的疗效 如对军团菌肺炎 和支原体肺炎 泌尿生殖系统感染 包括性病 等 此外 近几年我国革兰氏 阳性菌的感染率又有所抬头 患病率增高 红霉素及其衍生物对该菌疗效尤为 优良 后市用量将不断增长 红霉素及其衍生物长期以来一直占大环内酯类抗生素市场份额的 80 左右 正处于销售成熟期 全国有红霉素及其衍生物的制剂生产厂近 200 家 剂型全 面 有稳定的市场 有固定的销售渠道 有一些叫得响的品牌 有价格低廉的 优势 市场有望稳步上升 随着我国人民收入水平的逐渐提高 医疗保障体系的日趋完善 对药品的 总体需求将迅速扩大 红霉素及其衍生物的市场销售额也会水涨船高 随之增 编辑版 word 大 从某种意义上说 现代医学正在为它的成功付出代价 抗生素的普遍使用 有力的抑制了普通细菌 客观上减少了微生物世界的竞争 因而促进了耐药性 细菌的增长 这些问题已经真切地摆在我们面前 前辈药学研究者发明了这些 具有划时代意义的药物 但是 世间万物都在发展 新的问题还在不断出现 对于这些药物的研究还不应停止 我想我们要做的就是用自己的知识 使它们 给人类带来的威胁降到最小 并且指导人们合理地使用它们 因此我们必须有 强烈的责任感 以人类健康为己任 1 41 4 红霉素类药物的最新研究现状红霉素类药物的最新研究现状 目前对红霉素类药物的最新研究当属华东理工大学生物反应器工程国家重 点实验室和河南天方药业股份有限公司联合进行 由丁盼盼教授为主要带头人 进行的 二甲基亚砜对红霉素合成的影响研究 其主要内容为研究了摇瓶和发 酵罐中二甲基亚砜对红霉素合成的影响 通过摇瓶实验确定了适宜的二甲基亚 砜体积分数和添加时间 并在 15 L 发酵罐中考察了二甲基亚砜对红霉素合成代谢 的影响 8 结果表明 在红色糖多孢菌发酵 48 h 时 向发酵罐的培养基中流加体积 分数为 0 16 的二甲基亚砜 红霉素效价可达 7961 U mL 1 比对照提高 11 6 二甲 基亚砜可以提高羟基化酶 P450 一种在 450nm 处有最大吸收峰的细胞色 素 P 是 Pigment 的缩写 单加氧酶的含量 从而提高红霉素产量 由河南农业大学生命科学院的宋小峰 许平辉等人研究的是不同温度 29 34 对红色糖多孢菌 Saccharopolyspora erythraea 合成红霉素 erythromycin 的影响 对不同温度下的发酵过程进行动力学特性分析 在此 编辑版 word 基础上提出了红霉素合成的变温培养方法 6 延滞期及对数期初期温度控制在 33 发酵中期 32 后期降温至 29 的条件下进行培养 采用此变温培养进 行发酵 红霉素的化学效价和生物效价比恒温 32 培养对照组分别提高了 24 和 11 1 红霉素肟是合成罗红霉素 阿奇霉素 克拉霉素等大环内酯类类抗生素的 中间体 近年来 红霉素肟的合成工艺水平不断提高 生产原料由初期的红霉 素碱改为价格低廉的硫氰酸红霉素 红霉素转化率提高到 95 8 纯度提高到 92 以 上 9 基本上满足了生产的需要 但是存在生产周期长 收率不稳定等问题 为此 黄石理工学院的杨裕启教授进行了大量的实验研究 确定了影响红霉素 肟的收率和纯度的关键因素 液态缓冲盐用量原料水分及反应温度 优化了工 艺条件 并成功进行了公斤级制备 编辑版 word 第二章 红霉素类药物的大规模生产 红霉素类药物的研究从 1952 年至今已有半个多世纪的研究历史了 大致可 以分为实验室研究性生产和工厂大规模生产 实验室生产主要用以研究 其生 产量非常小 而工厂大规模生产主要用以销售盈利 所以生产量会很大 我们 主要介绍工厂大规模生产 在本文中我以研究了一些厂家的信息后得出以下的 内容 2 12 1 红霉素生产的菌种红霉素生产的菌种 红霉素产生菌糖多孢红霉菌 Saccharopolysporaerythraea 是红霉素的高产菌 种 属于糖多孢菌属 13 其基内菌丝在菌中央断裂为不规则杆状体 气生菌丝 上有圈环状或松散螺旋形的短孢子链 细胞壁 型 是放线菌的一种 2 2 2 2 红霉素大规模生产的工艺流程红霉素大规模生产的工艺流程 图图 3 3 红霉素大规模生产的工艺流程红霉素大规模生产的工艺流程 编辑版 word 空气净化 原料配比 种子罐 发酵罐 发酵 预处理 粗分离 精分离 制备红霉素盐 结晶 抽滤晶体精干包 废液回收酸碱处理重新使用 2 2 12 2 1 种子制备种子制备 菌种 红色链霉菌 红色链霉菌的菌丝体 红色链霉菌的孢子 进行红霉素发酵首先要进行种子培养 种子的保藏有两种 分别是沙土 管保藏和冷藏管保藏 种子培养时 先从沙土管或冷藏管里取出种子 接斜 面培养 在一定温度 湿度下培养4 到 5 天 使其生长 观察其孢子丰满 度 颜色 菌落背面色素沉淀 待达到要求是 可进行发酵摇瓶 测定效价 后 用菌丝瓶接种一级种子 等一级种子生长到一定程度时就可接种一级种 子罐 接入一级种子罐钱要进行预热 即在预热罐中瞬时升温到70 C 至 80 C 在一级种子罐中培养要控制温度和空气流量 接种量在7 到 15 立方 之间 一般为 10 立方左右 在此期间 种子生长缓慢 待菌体生长到一定 数量 就可接入二级种子罐 在二级种子罐中 同样需要注意控制温度和空 编辑版 word 气流量 二级种子罐中的种子要注意种龄 种龄太小进入发酵罐后发酵慢 种子太老 能力又会下降 以致过早衰退 二级种子罐进行扩培后 投入发 酵罐进行发酵 发酵罐采用的灭菌方法是连消 料液在消毒塔中加热到 130 C 灭菌后在蛇管中降温至 50 C 到 60 C 总体来说 在红霉素发酵过程中种子要注意种龄 总糖等水平参数 外 观形态 接种量要合适 否则会造成种子生长过快或溶氧 种子质量也很重 要 PH 要合适 在发酵罐重要注意菌丝浓度 判断菌丝的量是否合适 还 要注意菌丝的形态 不同成长阶段菌丝的形态不同 可以此判断菌丝的生长 情况 影响种质的因素有很多 原料的质量 培养时的湿度 温度以及通气量 都会影响种子的质量 斜面冷藏时间也会有一定影响 它影响的大小主要取 决于孢的成熟度 最后要进行粘度测定 粘度测定主要以下几个方法检测 PMV 菌丝量 20mL 发酵液流出的时间 后者是一个经验值 2 2 22 2 2 制备培养基制备培养基 培养基中必须含有作为细胞组成成分的物质 既需要含有碳源 氮源水 无机盐 生长因子和微量元素等 有的还需加入前体 1 碳源 在红霉素生产中 作为碳源的物质有淀粉 糊精 蔗糖 葡萄糖 有时也 用植物油作为碳源 2 氮源 编辑版 word 生产红霉素是通常以黄豆饼粉 花生饼粉 玉米浆以及蛋白胨作为有机氮 源 其中玉米浆含有氨基酸 磷以及微量元素 蛋白胨含丰富多肽 维生素和 生长因子 它们都是很好的氮源 无机氮源一般有铵盐 硝酸铵盐和氨水等 其中氨水分生理酸性物质和生理碱性物质 3 无机盐 微量元素有 NaCl 硫酸氢氨等 4 前体促进剂的添加可以增加产物产量 一般用正丙醇 5 水 使用的是纯化水 自来水先后通过石英砂 活性炭 树脂和反渗透装置进 行纯化 最后经过紫外线杀菌 加热 投入使用 纯化过程中注意 PH 和氯离 子的检测 生产红霉素时所用培养基有 一级培养基 二级培养基 发酵培养基 一级培养基 营养不能太丰富 无机盐的添加量要合适 这个阶段不能让 孢子生长太快 要注意 PH 的调节和培养过程中湿度的控制 表表 4 4 一级培养基的组成一级培养基的组成 成分含量 成分含量 豆饼粉3 0硫酸铵0 35 葡萄糖1 0碳酸钙0 5 甘油1 0PH7 0 0 7 磷酸氢铵0 1 二级培养基 这个培养基主要用于菌株的扩培 繁殖能力强的菌株一级或 二级种子就可以进行发酵 繁殖能力弱的需要三级以上的种子 种子培养基要 求营养成分丰富 营养种类全 氮源 维生素含量高 培养基浓度略稀为宜 编辑版 word 这样供氧好 利于大量繁殖 在这种培养基中需要加入 PH 缓冲剂 通常使用 CaCO3 二级培养基需要和发酵培养基接近 利于菌株尽快适应 进入发酵阶 段 表表 5 5 二级培养基的组成二级培养基的组成 成分含量 W V 成分 含量 W V 玉米淀粉2 0 氯化钠0 4 黄豆饼粉2 7 碳酸钙0 2 糊精2 5 硫酸铵0 18 玉米浆3 0 豆油1 0 硝酸铵0 12 泡敌0 01 发酵培养基 发酵培养基可供菌种生长 繁殖 合成所需代谢产物 在配 制此培养基时要注意快速利用的营养成分与缓慢利用的营养成分的搭配 比如 葡萄糖比淀粉利用得快 硫酸铵比豆粉利用得快 玉米浆比豆粉利用得快等 此外 还要选择合理的碳氮比 氮源多了菌丝生长过旺 并且不利于产物积累 而氮源少了也不利于产物积累 碳源会引起 PH 降低 不利于菌种生长代谢 但不足会引起自溶 表表 6 6 发酵培养基的组成发酵培养基的组成 成分含量 W V 成分 含量 W V 玉米淀粉3 9 氯化钠0 17 黄豆饼粉2 15 碳酸钙0 32 编辑版 word 糊精6 0 豆油0 5 玉米浆2 7 泡敌0 01 硫酸铵0 18 2 2 32 2 3 灭菌灭菌 灭菌过程不仅是红霉素生产 也是任何一种发酵过程的关键 因为杂菌 不仅会争夺生产菌株的营养 有时也会引起菌株死亡 而且对成品的纯度 卫生都会有影响 一级种子和二级种子采用的灭菌方法是实消 灭菌温度在 115 C 120 C 压力为 0 15 KPa 0 5KPa 发酵罐的灭菌采用连消的方法 在消毒塔中进行灭菌 灭菌温度在130 C 左右 此外 由于红霉素发酵是好氧发酵 因此在发酵过程中要通入空气 所 以要对空气要进行过滤 空气通过设置在工厂外的空气过滤器 过滤后用于 发酵和扩培 如果仍然染菌 有一些杂菌不影响生产 可以不做处理 但也有一些杂菌 生长过快 为了保证产品质量 必须尽早处理 2 2 42 2 4 发酵发酵 接种方法 采用火圈接种法 每次接种 3 4 瓶 250ml 烧瓶 在发酵过程中要及时补料 补料有两种情况 一种是只补碳源 一种是 碳源氮源同时补 具体情况因菌种而定 补加碳源时依PH 和还原糖水平 等而定 补氮源时以发酵液体积大小 粘度而定 粘度稀时可多补氮源 编辑版 word 发酵过程控制的条件主要有温度 PH 和溶氧 发酵周期 周期一般为 6 7 天 发酵温度 32 33 c 发酵终点 PH 升高 粘度增加效价不再提高 2 2 52 2 5 预处理预处理 发酵液预处理 调节 PH 到 8 5 9 0 使其发酵液中的蛋白质变性凝聚 在加 入碱式氯化铝 8 12 使其蛋白的离子化膜和水化膜沉淀 30min 2 2 62 2 6 分离分离 粗提取 收集滤液 滤液通过管道输入收集罐中 滤渣回收用作饲料添加剂 活性污泥 有机化肥等 处理量为每小时每台 12 吨 多级逆液提取 收率 98 8 每组第一台的离心机 PH 在 10 左右 第二台离心机 PH 在 10 4 左右 二级缓冲罐 回第一台离心机 2 2 72 2 7 成盐成盐 乳化后 富溶 成盐 磷酸盐 结晶罐 结晶出硫氰酸红霉素 真空 抽滤掉母液 烘干 50 c 纯水洗 3 遍 离心机加 98 丁酯干燥 编辑版 word 2 2 82 2 8 结晶结晶 使用含有二氯甲烷的溶剂为制备溶剂 将得到的红霉素二氯甲烷溶液从高 温梯度冷却到低温 使红霉素结晶得到的红霉素 A 含量很高 2 2 92 2 9 抽滤抽滤 这里使用抽气泵进行抽滤 抽滤过程 所用的器材有 布氏漏斗 buchner funnel 抽滤瓶 suction flask 胶管 抽气泵 定性滤纸 2 2 102 2 10 成品成品 抽滤过程过后就制成了红霉素的成品 但是这种成品含有一定的杂质 需 要进一步的去处杂质 2 2 112 2 11 废液处理废液处理 废液应根据其化学特性选择合适的容器和存放地点 通过密闭容器存放 不可混合贮存 容器标签必须标明废物种类 贮存时间 定期处理 12 一般废 液可通过酸碱中和 混凝沉淀 次氯酸钠氧化处理后排放 有机溶剂废液应根 据性质进行回收 图图 7 7 废液处理过程废液处理过程 编辑版 word 污水沉淀池酸化池厌氧塔 中央调控池 曝水池检测 排放 2 2 122 2 12 红霉素母体的其它药物生产红霉素母体的其它药物生产 阿奇霉素是由红霉素肟经 Beckman 重排反应 贝克曼重排反应指醛肟或 酮肟在酸催化下生成 N 取代酰胺的亲核重排反应 反应中起催化作用的酸 常用五氯化磷 该反应在工业上有重要应用 环己酮与羟胺反应得到环己酮 肟后可重排得到己内酰胺 此为尼龙 6 的单体 手性基团在重排过程中保 持光学活性 此反应是由德国化学家恩斯特 奥托 贝克曼发现并由此得 名 1 得到红霉素 6 9 二亚胺醚后 还原得到氮红霉素 然后进行甲基化 得到阿奇霉素一水化合物 重结晶后得到阿奇霉素二水化合物 地红霉素的合成相对比较简单一些 2 是由红霉素胺与 2 2 甲氧基乙氧基 乙醛缩合制备而成 克拉霉素又名 6 甲基红霉素 是以红霉素为原料 将其 6 位的羟基甲基化 的产物 编辑版 word 罗红霉素是另一种红霉素的衍生物 硫氰酸红霉素与盐酸羟胺在酸性条件 下转化为红霉素肟 4 红霉素肟与甲氧基乙氧基一氯甲烷在碱性条件下发生醚 化反应生成罗红霉素 氟红霉素是将红霉素 A 在乙酸作用下转变为 8 9 烯醇式半缩醛 再与 FClO3或 CF3OF 和 C6H5SO2 2 NF 氟化剂作用制得 第三章第三章 红霉素类药物的国内外生产现状红霉素类药物的国内外生产现状 3 13 1 国内主要生产现状国内主要生产现状 国内生产红霉素类药物的厂家 西安利君制药股份有限公司 北京赛生药 业有限公司 河南省保利平原药业有限责任公司 宁夏启元药业有限公司和诺 凡麦医药贸易上海 有限公司 其中西安利君制药股份有限公司可以说是生产 红霉素类药物的龙头老大了 我国生产的红霉素类药物的产量这几年持续增长 2010 年前三季度大环内酯类产量同比增长 35 3 列入国家基本药物目录的红 霉素和阿奇霉素 2010 年前三季度产量分别增长 166 和 60 6 出口方面 2010 年大环内酯类药物出口总吨位数接近 4000 吨 典型的红霉素系列达到 3300 吨 据推算 国内所需的药用大环内酯类药物应在 8000 吨左右 在这里我们把这些 公司的 2010 年的红霉素类药物总销售额作一介绍 表表 8 8 20102010 年国内五大厂家的总销售额年国内五大厂家的总销售额 厂家主要产品年产值 亿元 诺凡麦医药贸易 上海 有限公司 阿奇霉素 柔红霉素21 42 编辑版 word 河南省保利平原 药业有限责任公司 硫氰酸红霉素4 7 宁夏启元药业有限 公司 硫氰酸红霉素15 87 北京赛生药业有限 公司 红霉素 阿奇霉素17 63 西安利君制药股份 有限公司 红霉素30 78 3 23 2 国外主要生产现状国外主要生产现状 国外生产红霉素类药物的厂家主要有美国的辉瑞制药有限公司 克罗地亚 普利瓦公司 雅培制药公司 印度的 Ranbaxy 制药公司和 Ind Swift 制药公司 其中印度最大原料药生产商 Ind Swift 制药公司拟将其二代红霉素系列产品如罗 红霉素 阿奇霉素与克拉霉素等的年产能力提高至 450 吨 据悉 国外正在大 力开发第三代红霉素新药 如雅培公司开发的喹红霉素开发的泰利霉素等产品 已分别在美国 欧盟与一些拉美国家上市 从中我们可以看出红霉素类药物受 到的青睐程度 由于公司的一些保密措施我们看不到每种产品的销售额 所以 我们将这些公司的 2010 年的总销售额作一表述 表表 9 9 20102010 年国外五大药品生产公司的总销售额年国外五大药品生产公司的总销售额 厂家主要产品年产值 编辑版 word 辉瑞制药有限公司希舒美 学名阿奇霉素 479 亿美元 克罗地亚普利瓦公司舒美特 学名阿奇霉素 79 98 亿美元 雅培制药公司喹红霉素 克拉霉素303 亿美元 Ranbaxy 制药公司红霉素 克拉霉素70 1 亿卢比 Ind Swift 制药公司克拉霉素 红霉素80 9 亿卢比 通过上面两个表格的比较我们可以看出国内与国外的生产水平有很大的差 距 我们要做的不单是学习国外的先进技术 而且还要发展自己的优势 在科 研技术上下功夫 努力提高自己的生产水平还要进一步的提高产品的质量 只 有这样我们的制药业才能在世界药业中站稳脚跟 3 33 3 红霉素生产中存在的问题红霉素生产中存在的问题 自红霉素作为一种广谱抗生素药物进入临床以来 以提高其产生菌种发酵 单位为目的的遗传育种工作一直未曾停止 由于对微生物次级代谢产物生物合 成的机制了解不多 常规诱变选育的方法存在周期长 效率低和随机性大的缺 点 近年来在红霉素高产菌株的筛选方面收效不大 随着分子生物学技术的发 展 国际上在红霉素产生菌种的基因工程改造方面进行了诸多尝试 然而 这 些研究主要集中在与红霉素产生相关的底物供应或限制因素的改进方面 并未 就红霉素生物合成的次生代谢途径做特异性的遗传修饰 因此 在解决红霉素 编辑版 word 生产中经常面临的有效组分偏低等问题时 缺乏有效的针对性 并且红霉素提 取中常用到的工艺是板框过滤加溶媒萃取的老工艺 此工艺一般收率在 75 80 之间 但由于生产中需要消耗大量的硫酸锌和溶媒 菌渣处理困难 造成提取成本昂贵 污染较大 企业生产成本居高不下 竞争力日益下降 由于许多抗生素具有十分复杂的化学结构 采用化学方法大量合成往往需 要繁杂的工艺途径和苛刻的反应条件 在制药工业上的实际应用价值相当有限 采用微生物发酵是获取药用抗生素原料的主要途径 而我国作为世界上原料抗 生素的主要生产大国 发酵单位偏低 产品质量偏低 缺乏自主知识产权的新 型抗生素药物等一系列原因却严重制约了这一产业的发展 首先 目前我国红霉素的生产技术特别是发酵水平和国外相比还有一定差 距 特别是发酵水平只有先进国家的 70 80 因而直接影响到质量和成本 其次 现在世界各国都在重点研发疗效好 副作用小的红霉素新衍生物产 品 从中挖掘出 重磅炸弹 再者 当前我国红霉素在国际市场上竞争力不强 特别是价格比不过印度 货 使出口受阻 3 43 4 关于红霉素生产的建议关于红霉素生产的建议 由于红霉素属于大 环内酯类抗生素老品种 但由于衍生产品众多应用范围 还是较广 市场需求量较大 红霉素提取工艺中常用到的工艺是板框过滤加溶 媒萃取的老工艺 此工艺一般收率在 75 80 之间 但由于生产中需要消耗 大量的硫酸锌和溶媒 菌渣处理困难 造成提取成本昂贵污染较大 企业生产 成本居高不下 竞争力日益下降 针对传统工艺技术存在的主要问题 现在开 编辑版 word 发陶瓷膜集成技术新的生产工艺 大大降低红霉素提取成本 减少废水排放 提高了目标产物的回收率 而且基于红霉素各组分结构的差异和相互转化的化 学本质 他们运用组合生物合成技术的方法和原理对红霉素工业用高产菌株进 行了针对性的遗传改良 通过发酵过程中后修饰酶的表达比例调整 他们将无 效副产物组分 B 和 C 几乎完全转化为有效组分红霉素 A 从而在提高了产品质 量 基本消除主要的副产物 的同时 有效地提高了产品的产量达 25 左右 染色体重组改造染色体基因结构 在红霉素基因工程研究中有广泛的应用 并合成了几十种红霉素类似物 糖多孢红霉菌质粒转化困难 而且重组体筛选 周期较长 但其最大的优势是 在糖多孢红霉菌体内有各种红霉素合成前体和 后修饰酶 有利于对基因改造合成的新的母核化合物进行糖基化等修饰研究 通过检测所合成新化合物的生物活性 直接筛选新的抗生素 而染色体改造获 得的高产量菌株可直接用于生产 红霉素工业用生产菌种的遗传改造取得的系 列创新技术在生产中成功实施 预示着这样的理念在其他抗生素发酵生产中将 有着普遍的推广意义 有利于促进我国传统抗生素生产行业整体技术水平的提 升 生产企业应主动和大专院校 科研机构合作 狠下决心 进行技术攻关 抓好菌种选育工作 我国企业也要加大科技投入 开发出具有独立知识产权的 产品 抢占市场高地 生产企业更应眼睛向内 狠抓管理 降低成本 提高质 量 不断增强市场竞争力 国外抗生素除了人用外 还大量用于畜禽 市场前景广阔 如硫氰酸红霉 素 国外就主要作兽药用 对防治家畜慢性呼吸道感染有良好效果 这不失为 我国众多企业另一个发展方向 编辑版 word 参考文献 1 张建州 阿奇霉素的合成工艺研究 广州化工学报 2007 年 35 卷第 2 期 2 王华 刘晓红 程淑莲 刘守信 地红霉素的研究进展 化工 中间体 2008 年第 6 期 3 施敏敏 红霉素发酵过程的控制