炎症与修复1(修改)

1 第六章 炎症与修复 吴翠环撰写部分 杨丽敏撰写部分 第一节 炎症的基本病理变化 第二节 炎症介质 一 变质 一 细胞释放的炎症介质 二 渗出 一 血管活性胺 三 增生 二 花生四烯酸代谢产物 三 细胞因子 第三节 急性炎症 一 急性炎症特点 四 血小板激活因子 二 血管反应 五 溶酶体成分 三 液体渗出 六 一氧化氮 四 炎症细胞的种类和功能 二 体液产生的炎症介质 五 急性炎症类型 一 激肽系统 一 浆液性炎 二 补体系统 二 纤维素性炎 三 凝血系统 三 化脓性炎 1 脓肿 第三节 急性炎症 2 蜂窝织炎 四 白细胞渗出 3 表面化脓和积脓 一 趋化作用 二 白细胞聚集 三 吞噬作用 四 出血性炎 第五节 修复 一 慢性炎症特点 一 再生 二 肉芽肿的形态学特征 一 再生的调控 三 肉芽肿性炎中有关细胞 1 细胞周期和增生 四 肉芽肿性炎的类型及其主要病理变化 2 细胞周期和细胞分裂 一 细菌及螺旋体感染3 细胞生长和分化 2 1 结核肉芽肿 二 纤维性修复 2 麻风肉芽肿 一 肉芽组织 3 梅毒树胶 二 纤维化 4 伤寒肉芽肿 三 瘢痕改建 二 寄生虫 三 创伤愈合 1 血吸虫病 第六节 炎症与修复研究的新动向 2 丝虫病 三 真菌 四 尘肺 1 矽肺 2 石棉肺 3 农民肺 五 原因不明 五 炎性息肉 六 炎性假癌 3 第六章炎症与修复 炎症 inflammation 是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应 具有减轻机体受损程度 限制损伤因子在体内扩散和对损伤组织进行修复的作用 人 类的许多疾病都属于炎症 即使动脉粥样硬化本质上也是炎症 随着人类医疗实践和 科学实验的不断深入 对炎症的发生 发展的认识有了长足的进步 如新的炎症介质 的不断发现 阐明了血管反应 白细胞游出和吞噬作用以及再生修复过程的分子机制 也将为疾病的治疗带来新的希望 第一节 炎症的基本病理变化 任何炎症性疾病 其发病原因 发生部位可能不同 但均有它们的共同点 即局 部组织的变质 alteration 渗出 exudation 和增生 Proliferation 这一基 本病理变化 在炎症过程中它们以一定的先后顺序发生 且可同时存在 一般说来变 质是损伤性过程 而渗出和增生是对损伤的防御反应和修复过程 病理学家通常根据 炎症局部变质 渗出和增生哪一种病变占优势 而将炎症概括地分为变质性炎 渗出 性炎和增生性炎 一 变质 炎症局部组织发生的变性和坏死称为变质 变质既可发生于实质细胞 也可见于 间质 实质细胞常出现的变化为水变性 脂肪变性 凝固性坏死或液化性坏死等 间 质结缔组织可发生粘液样变性和纤维素样变性或坏死等 必须指出 组织和细胞的变 性或坏死在其他病理过程 如缺氧 中也能见到 所以这种改变并非炎症所特有 变质的程度取决于致炎因子的性质 强度和机体的反应性 例如强酸 强碱的作 用 对任何个体均造成局部组织的严重变质 肝炎病毒有时使肝细胞发生变性 坏死 轻 有时则使肝细胞发生广泛坏死 这种差异 与患者感染病毒的量和免疫反应的不 同有关 变质由致炎因子直接作用 或由于炎症发展过程中形成局部血液循环障碍和炎症 反应产物的间接作用引起 炎症局部组织细胞损伤的机制 随致炎因子的不同亦各异 如高温使细胞膜发生热凝固 细菌毒素卵磷脂酶可以分解细胞的主要构成部分卵磷脂 导致细胞膜断裂 致病株阿米巴具有膜结合磷脂酶 A 促使滋养体表面植物血凝素样 粘附分子与靶细胞膜上相应糖基配体结合 转化为溶血性卵磷脂 使细胞膜溶解等 均是直接损伤细胞膜 流行性乙型脑炎时 软化灶的形成 除病毒或免疫反应对神经 4 组织造成的损害外 病灶的局灶性分布可能与局部血液循环障碍有关 在炎症过程中 激活后的白细胞在吞噬过程中的脱颗粒阶段可向细胞外间隙释放溶酶体酶 活性氧自 由基 前列腺素和白细胞三烯 这些产物可引起组织的变质 加重炎症过程中细胞和 组织损伤 因此 在治疗此类疾病时适当控制白细胞的渗出具有一定意义 炎症局部组织细胞不仅出现变性 坏死的形态变化 而且还可发生一系列代谢变 化 分解代谢增强是发炎组织的一个代谢特点 在炎症的初期 局部组织的耗氧量增 加 氧化过程增强 以后由于血液循环障碍和酶系统功能障碍 耗氧量和氧的利用减 少 使各种氧化不全的代谢产物 如乳酸 脂肪酸 酮体及氨基酸等酸性产物堆积 使炎症局部氢离子浓度升高 出现局部酸中毒 一般来说 局部酸中毒在炎症中心部 较明显 炎症越急剧越明显 在组织分解增强时 细胞内的 K 也逸出至细胞外 造成 炎症局部的 K 浓度升高 加重组织变质 此外 在炎症变质过程中还可导致炎症介质 的形成与释放 二 渗出 炎症局部组织血管内的液体 蛋白质和白细胞通过血管壁进入组织间质 体腔或 至体表 粘膜表面的过程称为渗出 所渗出的液体和细胞总称为渗出物或渗出液 exudate 其内蛋白质含量较高 并有较多的细胞成分及它们的崩解成分即细胞碎 片 因而由炎症所引起的浆膜腔渗出液 比重高于 1 018 细胞含量多 外观常显浑 浊 这些有别于在心力衰竭 静脉回流受阻等情况下 由于血管腔壁内外流体静压平 衡失调所形成的漏出液 transudate 无论渗出还是漏出都可在组织间质造成水肿 edema 或在浆膜腔造成积液 hydrops 通过对水肿液的检测有助于确定水肿发 生的原因 炎症渗出是由于局部血管通透性升高和白细胞主动游出所致 以血管反应 为中心的渗出性病变是炎症的重要标志 在局部具有重要的防御作用 三 增生 在致炎因子 组织崩解产物或某些理化因子的刺激下 炎症局部定居组织内的 巨噬细胞 如肝的 Kupffer 细胞 骨组织的破骨细胞 脑的小胶质细胞 滑膜的 A 型 细胞等 内皮细胞和成纤维细胞增生 在某些情况下 炎症灶周围的上皮细胞或实 质细胞和间质也可发生增生 如在病毒性肝炎时 坏死肝细胞周围常出现肝细胞再生 炎症严重时 肝小叶的网状支架塌陷 则再生的肝细胞因失去支架而不能成条索状排 列 且呈团块 即肝细胞结节状再生 此外 间质细胞也可伴随反应性增生 其 5 kupffer 细胞增生 肥大 并可变为游走的吞噬细胞 参与炎细胞浸润 以后 成纤 维细胞增生并参与修复 一般来讲在炎症早期增生较轻微 炎症后期和慢性炎症时增 生较明显 但少数炎症初期增生现象就比较突出 如急性弥漫性增生性肾小球肾炎时 肾小球毛细血管的内皮细胞和系膜细胞明显增生 伤寒早期 肠壁淋巴组织的巨噬细 胞增生等 实质细胞和间质细胞的增生与相应的生长因子 如 EGF PDGF FGF MDGF 等 的作用有关 炎症增生是一种防御反应 可以限制炎症的蔓延 如急性炎症时 局部淋巴结肿大 充血 淋巴窦扩张 淋巴索和淋巴滤泡中的网状细胞和淋巴细胞增 生 这些增生的细胞具有很强的吞噬作用 能吞噬和消化病原微生物 消除坏死的细 胞并释放溶酶体酶和溶菌酶等 又如成纤维细胞和毛细血管内皮细胞增生所形成的肉 芽组织 是炎症后期组织修复和创伤愈合的基础 然而 增生过程亦非都对机体有利 如风湿性心内膜炎时 如果瓣膜的粘连 机化和纤维组织增生严重 常可导致瓣膜狭 窄或关闭不全 继而引起心脏功能不全的严重后果 广泛或反复的肝细胞损伤时 肝 细胞结节状再生 此外 在 Kupffer 细胞 肝细胞 胆管上皮细胞等产生的细胞因子 TNF TNF 白细胞介素等 及细胞外基质的破坏和毒素的刺激下 位于 Dissel 间隙中贮存维生素 A 的贮脂细胞 Ito 细胞 可演化为肌成纤维细胞样细胞 myofibroblastlike cell 产生过多的胶原 使肝小叶结构和血液循环途径被改建 而形成肝硬化 影响肝功能 严重者可因肝昏迷而死亡 第二节 炎症介质 某些致炎因子可直接引起局部组织发生急性炎症反应 但许多急性炎症反应过程 是由一系列内源性化学因子介导实现的 这类化学因子被称为炎症介质 inflammatory mediator 按照炎症介质的来源分为细胞源性和血浆源性的炎症介质 细胞源性炎症介质常 以颗粒的形式储存于细胞内 需要时释放到细胞外 或在致炎因子的作用下由细胞合 成并释放 血浆源性的炎症介质主要来自血浆内凝血 纤溶 激肽和补体四个系统的 活化产物 纤维蛋白肽 纤维蛋白降解产物 缓激肽和活化的补体都属于此类 血 浆来源的炎症介质常以前体的形式存在于血浆中 必须经一系列蛋白水解酶裂解才能 被激活 大多数炎症介质通过与靶细胞表面的特异性受体结合发挥其生物活性 但也 有某些炎症介质本身具有酶活性或介导氧代谢产物造成组织损伤等效应 炎症介质作 用于靶细胞可使靶细胞产生第二级炎症介质 后者的作用可以与原炎症介质相同或相 6 似 也可以截然相反 即可发生放大或拮抗效应 炎症介质一旦被激活或由细胞释放 存在的时间很短 迅速被降解 灭活 或被抑制 一 细胞释放的炎症介质 一 血管活性胺 vascular amines 包括组胺和 5 羟色胺 5 HT 它们是 炎症过程中第一批释放的介质 1 组胺 主要存在于血管周围的肥大细胞 也存在于血液中的嗜碱性粒细胞和 血小板的颗粒内 组织和血液中组胺含量与组织中肥大细胞和血液中嗜碱性粒细胞的 数量呈正相关 肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的组胺是由左旋组氨酸在组氨酸脱羧酶 作用下形成的 通常组胺与肝素结合以颗粒的形式储存在细胞中 当受到创伤 寒冷 热等物理因素 免疫反应 补体片段 C3a 和 C5a 及来自白细胞的组胺释放蛋白 神 经多肽 如 P 物质 细胞因子 如 IL l 和 IL 8 以及白细胞的组胺释放因子 histamine release factor HRF 等刺激时 即以通过脱颗粒的方式释放出来 它不依赖于 IgE 或其它刺激性抗原的激活 组织细胞膜上存在组胺受体 H1 H2 H3 组胺通过于细胞膜上的组胺受体结 合发挥生物学效应 H1 受体兴奋主要表现为支气管和血管平滑肌的收缩 还可以使血 管内皮细胞收缩 血管通透性增加 组胺还可以直接作用内皮细胞使其瞬间表达选择 素 P 并释放 PGI2 PAF 和 LTB4 H2 受体兴奋 主要表现为血管平滑肌舒张和支气 管黏液分泌增加 因此 组胺生物学效应是 H1 受体和 H2 受体激动后综合作用的结果 在炎症中 组胺主要使细动脉扩张和细静脉通透性升高 对嗜酸性粒细胞有趋化作用 2 5 羟色胺 又称血清素 serotonin 人类的 5 HT 主要存在于血小板和肠 嗜铬细胞中 5 HT 是由体内色氨酸经羟化酶作用先形成 5 羟色氨酸 再经脱羧酶作 用形成 5 HT 是由血小板与血栓素 ADP 胶原和抗原抗体复合物结合后发生凝集而 被释放 也可受血小板活化因子刺激而释放 其作用与组胺类似 主要与血管通透性 升高有关 3 花生四烯酸的代谢产物 花生四烯酸 arachidonic acid AA 是二十碳不 饱和酸 广泛存在于体内多种器官如前列腺 脑 肾 肺和肠等的细胞内 正常细胞 内无游离的 AA 存在 而是以脂化的形式与细胞的膜磷脂结合 在致炎因子 化学 物 理因子及 C5a 等 作用下 细胞的磷脂酶被激活 使 AA 从膜磷脂中释放 炎症时 磷 7 脂酶主要来源于嗜中性粒细胞的溶酶体 AA 本身无炎症介质作用 当 AA 释放后经不 同代谢途径生成前列腺素 白三烯和脂毒素 通过不同的方式和途径参与并影响炎症 过程 从而发挥其炎症介质的作用 1 前列腺素 prostaglandin PG AA 是 PG 前体 它经过环加氧酶途径产 生各种 PG AA 的环加氧酶途径是在环加氧酶作用下 最初形成不稳定的环内过氧化 物 即 PGG2和 PGH2 它们有收缩血管和聚集血小板作用 但不稳定 PGH2在 PGE2 PGD2异构酶作用下生成稳定的 PGE2和 PGD2 PGH2在还原酶的作用下生成 PGF2 已知 PGD2 PGE2 PGF2 三者具有使血管扩张 通透性升高及引起发热 疼痛 等作用 PGE2是痛觉过敏物质 通过增强皮肤对疼痛的敏感性而导致疼痛 同时它也 是一种强致热剂 临床上应用解热镇痛类药物如阿司匹林 消炎痛等就是通过抑制环 氧化酶途径 减少 PG 的合成而达到治疗目的 PGH2在血管内皮细胞的前列腺素合成 酶作用下生成 PGI2 PGI2是一种血管扩张剂和血小板聚集抑制剂 并能明显增强血管 通透性和其它炎症介质的释放 PGH2在血小板血栓素合成酶作用下生成血栓素 A2 TXA2 TXA2是已知的作用最强引起血管收缩和血小板聚集的物质之一 由于体内各种组织细胞具有不同的异构酶 还原酶和合成酶 各种细胞产生的 PG 的种类有所不同 炎症时 体内产生的前列腺素多为 PGE2 PGI2和 TXA2 嗜中性 粒细胞 肥大细胞和血小板因富含磷脂酶 故是 PG 的主要来源 PG 作为炎症调节介 质 它既可以促进炎症的发生 又可以抑制炎症反应 PG 的致炎作用表现在几个方面 PGE2可使血管扩张 血管通透性增加 并可引起发热 PGI2可以抑制血小板凝集 PG 还是 PGE1 PGE2可加强白细胞的趋化作用 增加血管通透性 增加溶酶体酶的释放 促进炎症反应 而 PGF1 可以减少白细胞的趋化作用 抑制某些炎症介质和溶酶体酶 的释放 从而使炎症反应减轻 前列腺素生物合成的关键酶是环加氧酶 cyclooxygenase COX COX 有两种类型 COX 1 和 COX 2 COX 1 基因是一种看家基因 几乎所有组织在生理条件下都可以表达 通过 COX 1 产生的 PG 主要参于调节正常的生理功能 例如减少胃酸分泌保持胃黏膜 完整性 调节正常的血小板功能和调节肾血流量等 COX 2 基因可以被迅速诱导 但 同时也受到严格的调节 生理条件下 COX 2 的表达受到限制 但是在炎症过程中 COX 2 可由 NO 白介素 1 和 TNF 等细胞因子诱导 参与局部炎症和疼痛的产生 非 8 甾体抗炎药物在临床上可以通过抑制 COX 从而减少了前列腺素的合成达到缓解疼痛和 发挥抗炎作用 然而 这些药物在抑制 COX 2 的同时 也抑制了 COX 1 使 COX 1 不 能发挥正常的生理作用 从而产生副作用 如血小板功能障碍 胃溃疡等 非甾体抗 炎药物还可以抑制其他炎症介质的表达 如 IL 1 TNF iNOS 发挥抗炎作用 同时这类药物还可以使一些抗炎因子 脂调素 1 的表达增加 脂调素 1 lipocortin 1 可以抑制 AA 从膜磷脂中释放 从而抑制某些炎症介质的产生 2 白细胞三烯 1eukotrene LT AA 通过脂质加氧酶途径生成 LT 嗜中性粒 细胞内的 5 脂质加氧酶 5 lipoxygenases 5 LO 转运至核膜上与 5 脂质加氧酶活 化蛋白 FLAP 相互作用生成活化的酶体复合物 AA 在其作用下产生 5 氢过氧花生 四烯酸 5 HPETE 5 HPETE 去氧还原为 5 羟花生四烯酸 5 HETE 5 HETE 再生 成一系列的 LT 包括 LTB4 LTC4 LTD4 和 LTE4 等 LTB4 是嗜中性粒细胞的趋化因 子 引起嗜中性粒细胞粘附 聚集于血管内皮细胞 并产生氧自由基 释放溶酶体酶 LTB4 还具有多种免疫调节功能 抑制单核细胞 CD4 T 细胞和 B 细胞的增生 抑制 CD8 T 细胞产生干扰素 LTC4 LTD4 和 LTE4 能引起强烈的血管收缩 支气管痉挛和 血管通透性增高 临床使用类固醇激素类药物可抑制 AA 从膜磷脂中释放 从而减轻 炎症反应 还可以通过下调 COX2 IL 1 TNF 和 iNOS 等基因的表达或上调抗炎 蛋白基因的表达等机制来实现其抗炎的目的 3 脂毒素 Lipoxins 也是由 AA 产生的生物活性物质 它们主要是通过转细 胞生物合成机制形成 血小板本身不能形成脂毒素 只有当其与白细胞相互作用时由 嗜中性粒细胞衍生的中间介质形成脂毒素 如脂毒素 A4 和 B4 LXA4 LXB4 就是由血 小板 12 脂氧化酶作用于嗜中性粒细胞产生的 LTA4 所形成的代谢产物 细胞与细胞间 的接触可增强转细胞合成机制 如果阻断细胞间的粘附 脂毒素的产生则受抑制 脂 毒素可抑制嗜中性粒细胞的粘附及趋化作用 但却能促进单核细胞的粘附 LXA4 有刺 激血管扩张作用从而削弱 LTC4 引起的血管收缩作用 脂毒素的量与形成的 LT 的量成 负相关 也就是说脂毒素可能是体内 LT 活动的负调节因子 3 细胞因子和趋化因子 1 细胞因子 cytokine 主要由激活的淋巴细胞和单核巨噬细胞产生 也可 来自内皮细胞 上皮细胞和结缔组织中的细胞 这些细胞因子在免疫和炎症反应过程 中产生 并通过与靶细胞上特异性受体结合而发挥作用 它们除参与免疫反应外 还 9 可以影响和调节其它炎性细胞的功能 从而在急 慢性炎症中发挥重要作用 细胞因 子种类很多 根据其作用的靶细胞及主要功能可分成下列类型 调节淋巴细胞生长 分化和激活淋巴细胞的细胞因子 如 IL 2 和 IL 4 它们对淋巴细胞起到正性调节的 作用 而 IL 10 TGF 起到负性调节的作用 调节与自然免疫有关的细胞因子 如肿瘤坏死因子 1 TNF 1 和 IL l I 型干扰素 1FN 和 IFN 及 IL 6 在细胞介导的免疫反应中 激活巨噬细胞的因子 如 I 型干扰素 1FN IFN IFN IL 5 IL 10 和 IL 12 等 刺激造血 调节未成熟白细胞生长 分化 的因子 如 IL 3 IL 7 集落刺激因子 CSF 和干细胞因子等 上述细胞因子中 IL l 和 TNF 是介导炎症的主要细胞因子 IL l 和 TNF 主要由活化的巨噬细胞产生 TNF 主要由活化的 T 淋巴细胞产生 又称为淋巴毒素 内毒素 免疫复合物 毒素 物理损伤和一系列炎症反应可以刺激 IL l 和 TNF 的分泌 它们可以引起内皮细胞表 面的粘附分子表达增多 促进内皮细胞与白细胞的粘着 促进嗜中性粒细胞的趋化作 用 聚集和激活间质释放蛋白酶 使细胞外基质降解 引起组织损伤 它们还可以引 起急性炎症时的发热 厌食 嗜睡 外周血白细胞升高 ACTH 的释放等症状 特别是 TNF 可降低血管抵抗性 引起高血压 心率加快等 2 趋化因子 chemokine 趋化因子超家族是一类分子量为 8 10kD 的小分子 蛋白 它可以引起白细胞的定向迁移和活化 趋化因子结构的显著特点是具有相似的 氨基酸序列 蛋白分子内部含有 4 个半胱氨酸残基 Cysteine 并形成了两个内部二 硫键 根据这些保守的半胱氨酸残基不同 趋化因子超家族分为四大类 每一类都可 以与内皮细胞表面的硫酸肝素糖蛋白结合 主要对黏附在血管内皮细胞上的白细胞发 挥趋化作用 C X C 亚家族 又称 亚家族 该家族由激活的单核细胞 内皮细 胞 纤维母细胞及巨噬细胞产生 主要作用于嗜中性粒细胞 如白细胞介素 8 IL 8 它由活化的巨噬细胞和内皮细胞分泌 可以引起嗜中性粒细胞的定向迁移和活化 却 限制单核细胞和嗜酸性粒细胞的活化 并且它还是 IL 1 和 TNF 重要的诱导因子 C C 亚家族 又称 亚家族 该亚家族多由活化的 T 细胞产生 包括单核细胞趋 化蛋白 MCP 1 MCP 2 MCP 3 单核细胞炎性蛋白 1 MIP 1 RANTES 它们 主要是趋化单核细胞 淋巴细胞 嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞 而对嗜中性粒细胞 没有趋化作用 RANTES 是一种主要由正常 T 细胞表达和分泌的趋化因子 血小板 肾 小管上皮细胞 肾小球系膜细胞 肝脏和脾脏的细胞也可产生 当细胞活化后 其生 10 成反而减少 C 亚家族 又称 亚家族 如淋巴细胞趋化蛋白 lymphotactin 主要对淋巴细胞具有特异趋化作用 CX3C 亚家族 又称 亚家族 该亚家族以 两种形式存在 一种是细胞表面蛋白结合形式 由内皮细胞的炎症介质诱导所产生 能促使单核细胞及 T 细胞与内皮细胞黏附 另一种是可溶形式 由膜结合蛋白水解产 生 既有黏附活性又有趋化活性 4 血小板激活因子 Platelet Activating Fator PAF PAF 是具有生物活性 的磷脂类炎症介质 来源于血小板 嗜碱性粒细胞 肥大细胞 嗜中性粒细胞 单核 细胞和内皮细胞 除能激活血小板外 还可参与炎症过程的许多环节 PAF 可以引起 血管收缩 支气管痉挛 即使在 PAF 较低浓度时也可以使血管通透性增加 其作用是 组胺引起血管通透性升高的 100 10000 倍 PAF 还可以促使白细胞粘着 白细胞脱颗 粒及趋化作用等 此外 PAF 还可刺激白细胞及其它细胞合成前列腺素和白细胞三烯 动物实验证明血小板激活因子的拮抗剂可抑制炎症反应 香烟烟雾可以刺激产生大量 的氧化的 PAF 衍生物 它们可以引起血小板 嗜中性粒细胞与内皮细胞的粘附 增强 炎症反应及潜在的血栓栓塞的危险 PAF 的上述作用是由含有成对受体的单个 G 蛋白 所介导 并受一类能灭活 PAF 的乙酰基水解酶的调控 5 溶酶体成分 Lysosomal constituents 嗜中性粒细胞和巨噬细胞的死亡及 吞噬过程中的酶类外溢均可导致溶酶体酶的释放 从而引起炎症反应 溶酶体成分包 括有两种类型特异性颗粒和嗜天青颗粒 特异性颗粒体积小 电子密度低 包括有 溶菌酶 胶原酶 乳铁蛋白 组氨酶 碱性磷酸酶等 占总颗粒的 80 嗜天青颗粒 体积大 电子密度高 包括有 髓过氧化物酶 酸性水解酶 中性蛋白酶 阳离子蛋 白 溶菌酶 磷脂酶 A2 等 部分溶酶体成分可通过增加血管通透性和增强趋化作用 促发炎症 但更主要的作用则是破坏组织 如酸性蛋白酶在吞噬溶酶体的酸性环境下 能降解细菌和吞噬的组织碎片 中性蛋白酶 弹力蛋白酶 胶原酶 组织酶等 通过破 坏胶原纤维 弹性蛋白 纤维蛋白 基底膜及软骨而降解各种细胞外成分 导致诸如 化脓性及其它破坏性炎症过程中组织的严重坏死和溶解 中性蛋白酶可以直接裂解 C3 和 C5 释放过敏毒素和激肽 溶酶体成分经脱颗粒过程才能发挥作用 当吞噬溶酶体 形成后 特异性颗粒和嗜天青颗粒在相应的介质作用下排空内容物 对被吞噬物的杀 伤和降解 或在吞噬细胞死亡崩解后颗粒内成分溢出而发挥作用 巨噬细胞内还包含 有酸性水解酶 胶原酶 弹性蛋白酶 磷脂酶 纤溶酶原激活剂等 这些酶在慢性炎 11 症反应中也起到一定的作用 人体的血清和组织液中同时也存在抗蛋白酶系统 如 1 抗胰蛋白酶 1 antitrysin 主要对嗜嗜中性粒细胞的弹性蛋白酶起抑制作用 1 抗胰蛋白酶缺乏 的病人 临床常出现以组织损伤为主的炎症反应 同样 人体内也存在抗氧化保护机 制 避免或减轻白细胞的氧代谢产物引起组织损伤 6 一氧化氮 nitric oxide NO NO 是一种可溶性气体 主要由内皮细胞 巨 噬细胞和脑内的特异性神经细胞产生 NO 是由 L 精氨酸 分子氧 NADPH 及其它辅助 因子在不同类型一氧化氮合成酶 NOS 的作用下生成 形成的 NO 通过 cGMP 的介导以 旁分泌途径作用于靶细胞发挥炎症介质作用 NOS 有三种不同的类型 即内皮细胞型 eNOS 神经细胞型 nNOS 和细胞因子诱导型 iNOS 它们的激活方式有所不同 eNOS 和 nNOS 是由细胞内 Ca2 激活 通常仅有少量表达 在钙调素存在的情况下 当细胞内大量 ca2 进入即迅速被激活而大量表达 并快速产生 NO 由 eNOS 生成的 NO 在调节心血管功能起到一定的作用 可以维持足够的血流量 调节微血管的通透性 调节血小板的粘附和聚集 而存在于巨噬细胞内的 iNOS 的激活则是由细胞因子 TNF a IFN 或其它因子激活时诱导发生 无细胞内钙的增加 由 iNOS 产生的 NO 在 炎症反应中起到一定的作用 NO 作为炎症介质的主要作用是松弛血管平滑肌 使血管扩张 此外 它可减少 血小板的凝集和粘附 抑制肥大细胞诱发的炎症反应 并作为白细胞募集的调节因子 实验证明 阻断 NO 的产生 可促进白细胞在毛细血管后小静脉内的滚动和粘着 而 由 iNOS 生成 NO 可以减少急性炎症灶内白细胞的聚集 还参与脓毒败血症的发病 许多研究证明 抑制内源性 NO 合成可加重急性炎症 而外源性 NO 则可保护毒物 剌激下的胃肠道黏膜 因此 NO 在抗感染过程中也发挥重要作用 参与 NO 合成的 物质本身具有抵抗微生物的作用 NO 是一种抗氧化剂 可能是其抗炎另一因素 首 先当 NO 与白细胞的活性氧代谢产物结合后可形成多种能杀灭微生物的代谢产物如过 氧亚硝酸盐 OONO 和二氧化氮 N02 等 这些物质通过破坏微生物的 DNA 蛋白质和 脂类发挥杀灭作用 炎症局部浸润的嗜中性粒细胞是氧化剂的重要来源 其次 NO 是 一种抗粘附分子 抑制嗜中性粒细胞局部聚集 减少氧化物质的主要来源 并且 NO 抑制嗜中性粒细胞内 NADPH 酶减少氧化物质合成 从而达到抗氧化的作用 实验发 现 iNOS 基因的失活增强了微生物的复制 而细胞内高浓度的 NO 却可限制细菌 寄 12 生虫的生存和病毒的复制 在抗感染的同时 NO 也可对细胞和组织造成损伤 7 氧自由基 Oxygen derived free radicals 氧自由基是嗜中性粒细胞 巨噬细胞在杀灭病原微生物时所释放产生的活性氧代谢产物 包括超氧负离子 O2 过氧化氢 H202 和羟自由基 0H 这些代谢产物在细胞内可与一氧化氮 NO 结合形 成活性氮中间产物 如 OONO 和 NO2等 它们具有炎症介质的作用 这些介质少量释 放到细胞外时就能使白介素 8 某些细胞因子及内皮细胞和白细胞粘附分子的表达增 加 促进炎症的级联反应 当其大量释放到细胞外时则可引起宿主细胞的损伤 表现 为介导内皮细胞的损伤 增加血管通透性 激活嗜中性粒细胞 产生更多的氧化物质 它还可以直接破坏红细胞和实质细胞 并能灭活抗蛋白酶 如 1 抗胰蛋白酶 导致 蛋白酶含量增加 破坏细胞外基质 人体中还存在抗氧化保护机制 减轻氧自由基对 机体组织的损伤 在血清 组织液和靶细胞中均存在一类抗氧化剂 如 血浆铜蓝蛋 白 过氧化物歧化酶 SOD 和谷胱甘肽过氧化物酶等 8 神经肽 neuropeptides 神经肽属于中枢和外周神经系统的速激肤 tachykinin 神经肽家族 如 P 物质 substance P 神经肽 A neurokinin A P 物质存在于肺和胃肠道的神经纤维内 其功能包括痛觉信号的传递 血压的调节及免 疫细胞和内分泌细胞的激活 但更突出的则是在炎症初始阶段对血管壁通透性升高方 面的作用 它与血管活性胺和 AA 代谢产物一起构成了炎症过程第一批释放的介质 G 蛋白是 P 物质特异性受体 缺乏该受体的小鼠当受到足以引起肺毛细血管渗透性增加 的刺激后 小鼠可不发生相应反应 二 血浆中的炎症介质 补体系统 激肽系统和凝血系统是存在于血浆中 互相关联的三类重要炎症介质 1 补体系统 complement system 补体系统是存在于血清和组织液中的一组 具有酶活性的蛋白质 由 30 多种可溶性或膜结合蛋白 包括它们的裂解产物 组成 在血浆中补体浓度最高 大部分由肝细胞合成 而在炎症组织中的补体主要来源于巨 噬细胞 补体的生成除了受细胞自身的调节外 还受多种因素的影响 如 IL 1 IL 6 TNF 和 IFN 等 血浆中补体以未活化的形式存在 激活补体的因 素很多 与病原微生物有关的是革兰氏阴性细菌的内毒素 细菌产生的酶类及它们的 抗原成分与抗体的结合物 此类物质都可通过经典途径或替代途径激活补体 C3 和 13 C5 坏死组织释放的酶类 激肽以及纤维蛋白形成系统和降解系统的中间产物也能激 活补体 补体系统中以 C3 和 C5 的激活最为重要 其裂解片断 C3a C5a 是该系统最 重要的炎症介质 它们在炎症过程中的作用主要表现在三个方面 血管状态的改变 C3a 和 C5a 通过引起肥大细胞释放组胺导致血管扩张和血管通透性升高 C5a 还能激 活嗜中性粒细胞和单核细胞的花生四烯酸脂质氧化酶代谢途径 促进炎症介质的进一 步释放 白细胞的粘附 趋化和活化作用 C5a 是嗜中性粒细胞和单核细胞强有力 的趋化因子 它还可通过激活嗜中性粒细胞增加整合素的表达 促进其与内皮细胞的 粘着 吞噬作用 C3b 和 C3bi 是调理素的重要成分 吞噬过程中附着在细菌等的表 面的 C3b 受体 从而增强吞噬细胞的吞噬活性 C3a 和 C5a 除能由经典和替代途径激活外 还可被炎性渗出物中的中性粒细胞释 放的血浆酶和溶酶体酶等激活 炎症过程中嗜中性粒细胞的游出受补体 C5a 等趋化作 用的影响 反之 嗜中性粒细胞释放的溶酶体酶又能激活补体 因而形成了一个嗜中 性粒细胞游出的自我促进的一个正反馈 蛋白抑制剂可以调节补体系统的激活 蛋白抑制剂在宿主细胞膜的出现有利于区 别宿主和病原微生物 保护宿主细胞免受不必要的细胞裂解 这些调节机制的平衡能 够有效的攻击外来病原微生物 并且保护宿主细胞免受破坏 其调节机制包括两个方 面 C3 和 C5 蛋白转化酶的调节 如 DAF 它可以加快 C3 和 C5 的裂解 从而调节 经典和替代途径激活 抑制物通过与活化的补体成分结合 从而抑制补体途径的激 活 如 C1 抑制物 C1INH 2 激肽系统 kinin system 激肽系统中能发挥炎症介质作用的是缓激肽 bradykinin 它是由血浆中激肽原 kininogens 经以下机制激活而产生 第 因子 首先被胶原和基底膜激活 产生的 a 段使前激肽释放酶 prekallikrein 转变成激肽 释放酶 kallikrein 激肽原在激肽释放酶作用下最终裂解为有生物活性的缓激肽 缓激肽的主要作用是增加血管的通透性 还可使除血管以外的平滑肌收缩及在炎症局 部产生疼痛 缓激肽的作用十分短暂 随血流通过肺时迅速被灭活 另外 激肽释放 酶也对第 因子有较强的激活作用 从而使原始刺激放大 激肽释放酶本身还具有趋 化作用 且能直接使 C5 转化为 C5a 3 凝血系统 clotting system 和纤维蛋白溶解系统 fibrinalytic system 被激活的第 因子在启动激肽系统的同时 还能启动凝血系统和纤维蛋白溶解系 14 统 激活的凝血系统中有两类特殊成分具有炎症介质活性 凝血酶 thrombin 和纤 维蛋白多肽 fibrinopeptides 在第 因子作用下凝血酶原转变为凝血酶 后者使 纤维蛋白原形成不溶性的纤维蛋白并释放出纤维蛋白多肽 凝血酶可促使白细胞粘着 和纤维母细胞增生 纤维蛋白多肽能诱导血管通透性升高 并对白细胞有趋化作用 Xa 因子 由内 外源性凝血过程中的第 X 因子转化而成 Xa 因子与介导急性炎症 的效应细胞蛋白酶受体 1 effector cell protease receptor 1 结合后可引起血管 通透性升高及促进白细胞的渗出 纤维蛋白溶解系统的激活在第 因子激活凝血系统的同时也被激活 并且它的激 活还与激肽系统的激活密切相关 前述的激肽释放酶使纤维蛋白溶解酶原转变成纤维 蛋白解酶 后者的炎症活性表现为 纤维蛋白溶解酶可以降解 C3 形成 C3a 纤 维蛋白溶解酶溶解纤维蛋白所形成的纤维蛋白降解产物具有增加血管通透性的作用 纤维蛋白溶解酶可以激活第 因子启动凝血系统 综上所述 血浆中四个系统被激活所形成的产物 C3a 和 C5a 缓激肽 凝血酶 纤维蛋白多肽 Xa 因子和纤维蛋白溶解酶所发挥的炎症介质作用既广泛又十分重要 而且彼此间又有着十分密切的关系 如激活的第 因子可以启动或间接启动血浆中与 炎症反应有关的四大系统 补体系统 激肽系统 凝血系统和纤维蛋白溶解系统 部分中间产物 尤其是激肽释放酶能反馈激活第 因子 使启动效应进一步放大 因 而使血浆中的这些炎症介质在炎症过程中发挥的作用显得十分突出 目前 凝血过程与炎症之间的关系受到重视 二者均为机体防御反应的一部分 一方面 凝血过程中产生的炎症介质促进炎症的发展 另一方面 炎症过程中产生的 细胞因子也可促进凝血 抑制抗凝血反应 TNF 和 IL 1 可剌激内皮细胞和单核细胞产 生组织因子 使生理条件下主要存在于血管外的组织因子在血管内表达增加 从而促 进凝血 TNF 和 IL 1 还可引起内皮细胞表面的血栓调节蛋白和蛋白 C 受体缺失 抑制 抗凝反应 另外 IL 6 可剌激新生血小板形成 由于这些新生的血小板对凝血酶的敏 感性增加 因此可促进凝血 凝血过程与炎症之间存在多种分子联系 二者相互促进 可以形成炎症一凝血环 使它们的作用不断放大 从而可能导致严重后果 4 急性期蛋白 机体在炎症反应的过程中 常伴有远离炎症部位的一些反应和 多器官功能障碍等系统性变化 这种由局部炎症所触发的系统性反应 在急性和慢性 炎症中都能见到 称之为急性时相反应 acute phase response APR 而在急性 15 时相反应期内合成的一组蛋白称为急性期蛋白 acute phase protein APP APP 是炎症反应的生物学标志 也是炎症反应过程的调节因子 急性期蛋白存在与血浆中 主要由肝细胞合成 在组织损伤的急性期合成增多 血浆内的浓度迅速增高 在急性 时相反应期中 血浆蛋白浓度增加超过 25 的称为正性 APP 而在急性时相反应期中 血浆蛋白降低 25 以上的则称为负性 APP APP 增加或减少主要源于肝细胞蛋白合成 的改变 在 APR 过程中 APP 的变化幅度相差很大 如血浆铜兰蛋白可增加 50 而 C 反应蛋白及血清淀粉样蛋白 A SAA 可以增加 1000 倍以上 正性 APP 包括有补体 系统 凝血纤溶系统 抗蛋白酶系统 CRP 血清淀粉样蛋白 A 1 酸性糖蛋白 纤 维连接蛋白 铁蛋白 血管紧张素原等 负性 APP 包括有白蛋白 转铁蛋白 Transthyretin 2 HS 糖蛋白 甲胎蛋白 甲状腺素结合球蛋白 胰岛素样生长 因子 XII 因子等 在炎症反应中 炎症部位的单核细胞 巨噬细胞产生的细胞因子是 APP 的主要调 节因子 包括 IL 6 IL 1 TNF IFN TGF IL 8 等 APP 在炎症过程中发 挥的生物学效应主要是协助损伤的组织恢复并维持内环境的稳定 1 C 反应蛋白 C reactive protein CRP 组织损伤的急性期 血浆中 CRP 的浓度急剧升高 比静止期高 100 1000 倍 在炎症过程中发挥的重要作用 CRP 在炎症过程中具有双重作用 一方面 CRP 可减轻炎症的发生发展 CRP 与病原体上多 糖或坏死细胞表面的配体结合后 通过经典途径激活补体 促进巨噬细胞对病原体的 吞噬 CRP 可以激活补体 C1 C2 C3 和 C4 并可消耗少量的 C5 9 与配体结合后的 CRP 增强替代途径及对 C5 转化酶的调节 C 反应蛋白通过减少 C5a 和 C5b 9 的产生 发挥抑制补体的调理作用和溶细胞作用 从而限制过度的炎症反应 减轻组织损伤 C 反应蛋白下调 L 选择素的表达 抑制中性粒细胞与内皮细胞粘附 同时抑制中性粒 细胞产生超氧阴离子 另一方面 CRP 可诱导单核细胞产生炎症因子与组织因子促进 炎症的发生发展 2 脂多糖结合蛋白 lipopolysaccharide binding protein LBP 是一种由肝 细胞合成并释放于血浆中的一种急性期蛋白 LBP 的生物学功能主要表现在对内毒素 的识别 抗原呈递及诱导细胞因子的释放 脂多糖广泛存在于血液中 其受体包括单 核细胞分化抗原 CD14 巨噬细胞清道夫受体和整合素 2 等 当 LBP 与脂多糖上的脂 质 A 成分结合形成的脂多糖复合物与单核细胞表面的 CD14 结合 单核细胞被激活 16 脂多糖复合物也可与 CD14 T 细胞结合 促经 TNF NO 的产生 增强黏附分子的表 达以及嗜中性粒细胞的激活 3 血清淀粉样蛋白 A serum amyloid A SAA 是由一组载脂蛋白组成 分为 急性期 SAA 和结构 SAA 前者是主要的急性期反应产物 在炎症中 其血浆浓度可升 高 1000 倍 IL 1 IL 6 和糖皮质激素可以增强 SAA mRNA 的合成 SAA 可表达于正 常组织 动脉粥样硬化斑块 Alzheimer 病变组织 炎症和肿瘤组织 SAA 在炎症过 程中的确切机制还不甚清楚 4 其它急性期蛋白 结合珠蛋白和血液结合素为抗氧化剂 可以抑制氧自由基 对机体的损害 1 蛋白酶抑制剂与 1 抗糜蛋白酶可以拮抗蛋白酶对组织细胞的溶 解破坏作用 此外 1 抗糜蛋白酶可以抑制 SAA 的产生 纤维连接蛋白可促进内皮细 胞粘附 扩张 增生 结合珠蛋白刺激血管形成 二者均有利于伤口愈合 上述正性 APP 均能拮抗炎性反应 促进炎症恢复 5 负性 APP 负性 APP 在炎症中的确切作用尚未完全明了 负性 APP 合成减少常 伴正性 APP 合成增多 增多参与机体防御功能 但有研究显示 Transthyretin 可以抑 制单核细胞和内皮细胞产生 IL 1 其血浆浓度减少可以导致炎症进一步发展 第三节 急性炎症 一 急性炎症的特点 根据炎症病程经过通常分为急性炎症 acute inflammation 和慢性炎症 chronic inflammation 急性炎症起病较急 病程较短 仅几天到一个月 局部 病变常以变质和渗出为主 虽然致炎因子不同 但机体局部组织急性炎症反应过程较 为一致 其最突出的变化为损伤组织局部血管反应和嗜中性粒细胞的渗出 导致富含 蛋白质的水肿液 纤维蛋白及白细胞在损伤组织的血管外间隙积聚 故常以此作为病 理组织学诊断急性炎症的依据 二 血管反应 损伤局部小血管的反应是炎症过程最早出现的变化 包括血流动力学 血管口径 和血流量 及血管壁通透性升高 液体渗出 损伤发生后机体可通过神经反射使肾 上腺素能神经纤维兴奋和一些化学介质作用于局部血管 其最早出现的血管反应是细 17 动脉短暂痉挛收缩 随即扩张 被灌注的毛细血管床数量也相当程度的增加 进入微 循环 血流加快 血量增加可至正常时的 10 倍 导致局部动脉性充血 轻度刺激时 血流增快仅持续 10 15 分钟 较严重损伤时可持续数小时 局部组织表现为代谢增 强 温度升高 呈鲜红色 随后静脉端毛细血管和小静脉扩张 发生静脉性充血 血 管扩张的机制与神经合体液因素有关 扩张初期通过神经轴突反射引起 其作用时间 短暂 而以化学介质 前列腺素 组胺和 NO 等 为主体的体液因素则在血管扩张过 程中起着重要的作用 在血管扩张的基础上 血管壁通透性升高 致血浆渗出 血管 内红细胞浓集和血液粘稠度增高 血流阻力增加 血液速度减慢甚至发生停滞 较轻 微的刺激 血流停滞直到 15 分钟后变得明显 持续约 30 分钟后消失 损伤严重时 血流停滞可在数分钟后出现 持续的时间也较长 此外 血流的改变在炎症灶的不同 部位可以不同 如烧伤病灶中心已发生血流停滞 而周边部血管仍处在充血状态 随 血流停滞的出现 微血管血液中的白细胞得以向管壁边集 为白细胞的粘附创造了有 利条件 三 液体渗出 指血液中的液体和蛋白质成分从血管内渗出到组织间隙的过程 这是局部血管壁 主要为细静脉和毛细血管 通透性升高 微循环血管内流体静压的升高以及炎区组 织胶体渗透压升高的结果 一 液体渗出的机制 炎症早期 由于细动脉入血量增多而静脉血回流减少 使局部组织的毛细血管和 小静脉内流体静压升高 血浆小分子蛋白质进入间质使血管外胶体渗透压升高 同时 造成血管内胶体渗透压降低 以及炎区组织崩解 大分子量的蛋白质降解为小分子量 的多肽和氨基酸等引起组织胶体渗透压升高 均可导致血液液体成分外渗 但炎症过 程中 血管通透性升高是导致炎症局部液体和蛋白渗出的最重要原因 正常液体交换 和血管通透性的维持主要依赖于结构完整 功能正常的血管内皮细胞 炎症时血管通 透性升高主要与血管内皮细胞如下改变有关 1 小静脉内皮细胞间隙的形成 这是引起血管通透性升高最常见的因素 由 于引发的原因不同 内皮细胞间隙的形成机制不同 如组胺 缓激肽 P 物质及其它 化学介质与内皮细胞表面的相应受体结合后 使内皮细胞胞质内的收缩蛋白发生磷酸 化 内皮细胞立即收缩 细胞间连接分离 致使内皮细胞间形成宽约 0 5 1 0 m 的 18 缝隙 导致内皮细胞间隙形成 这种反应仅持续 15 30 分钟 某些损伤可持续数小 时 主要取决于刺激的类型和强度 然后关闭 渗出停止 内皮细胞恢复至正常状 态 故称速发短暂反应 immediate transient response 此过程不损伤内皮细胞 胞质 裂隙形成的同时 内皮细胞核由梭形变圆且出现皱褶 此反应仅发生于直径 20 60 m 的静脉 毛细血管和小动脉一般不受累 其原因可能与内皮细胞表面不同 的介质受体密度有关 这类反应见于轻度损伤和荨麻疹等 如在细胞因子 IL 1 TNF IFN r 及内皮细胞缺氧等的介导下 内皮细胞的骨架蛋白发生结构重组 导致内皮细胞收缩 细胞间隙形成 相对而言 这一反应发生较迟 受剌激 4 6 小 时发生 但持续较长 可达 24 小时以上 故称迟发持续反应 delayed prolonged response 此反应仅累及毛细血管和小静脉 2 内皮细胞穿胞作用增强 正常时内皮细胞胞质内存在一些散在或成族的不 连接的小囊或小泡 即囊泡性细胞器 并多位于近细胞间隙连接处 急性炎症反应 过程中 在血管内皮生长因子等的诱导下 这种小囊泡的数量增多 管径增大 且相 互连接成贯穿胞质的通道 导致血管通透性升高 3 内皮细胞损伤 内皮细胞损伤的原因和程度不同 引发的血管通透性改变 也有差异 严重烧伤和化脓菌感染等严重剌激可直接损伤内皮细胞 使之坏死脱落 形成内皮细胞层的缺损 导致血管通透性迅速升高 并在高通透性持续几小时至几天 直至受损血管内血栓形成或内皮细胞再生修复 此过程称为速发持续反应 immediate sustained response 细动脉 毛细血管和细静脉在内的所有微循环 血管均可受累 轻至中度的热损伤 X 线 紫外线及某些细菌毒素引起的内皮细胞直接损伤 血 管通透性升高常延迟 2 12 小时发生 但可持续几小时至几天 故称迟发持续反应 delayed prolonged response 主要累及毛细血管和细静脉 此类原因造成内皮 细胞损伤的机制可能通过细胞凋亡或引起内皮细胞收缩而发生 炎症早期粘附于内皮细胞上的白细胞被激活 从而释放活性氧代谢产物和蛋白水 解酶 引起内皮细胞坏死 脱落 使血管通透性升高 此类由白细胞介导的内皮细胞 损伤主要发生于细静脉和肺 肾等脏器的毛细血管 4 新生毛细血管的高通透性 在炎症修复过程中所形成的新生毛细血管内皮 细胞分化不成熟 细胞间连接不健全 且具有较多的血管活性介质的受体 故新生毛 19 细血管具有高通透性 这可解释炎症修复阶段出现的局部水肿 二 渗出液对机体的影响 炎性渗出是急性炎症的重要特征 对局部抗炎具有重要意义 渗出液能稀释毒素 减轻其对组织损伤 并为浸润的白细胞带来营养物质和带走代谢产物 渗出物内含抗 体和补体有利于消灭病原体 渗出的纤维蛋白原转变成纤维蛋白 纤维素 fibrin 交织成网 阻止病原微生物扩散 使病灶局限 并有利于吞噬细胞发挥吞噬作用 纤 维素网在炎症后期还可成为修复的支架 但过多的渗出液可压迫周围组织和影响器官功能 对机体产生不利影响 如组