贝诺酯的制备

福州大学实验报告福州大学实验报告 课程名称 课程名称 化学制药实验 实验类型 实验类型 验证型 实验项目名称 实验项目名称 诺酯的合成 学生姓名学生姓名 王越 年级专业 年级专业 2008 级制药工程 学学 号 号 S040803123 同组学生姓名 同组学生姓名 童林足 苏晓珊 严炜 许春萍 指导老师 指导老师 唐凤翔 薛蓬春 实验地点实验地点 化学化工学院实验南楼 210 实验日期 实验日期 2011 年 5 月 31 日 6 月 1 日 化学化工学院 实验二实验二 贝诺酯的合成贝诺酯的合成 一 实验目的一 实验目的 1 通过乙酰水杨酰氯的制备 了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项 2 通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用 3 了解Schotten Baumann酰基化反应原理 二 实验原理二 实验原理 阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应 生成2 乙酰氧基苯甲酰氯 COOH OCOCH3 SOCl2 N COCl OCOCH3 SO2 HCl 扑热息痛 对乙酰氨基酚 在氢氧化钠作用下生成钠盐 再与2 乙酰氧 基苯甲酰氯进行Schotten Baumann酰基化反应 生成贝诺酯 2 乙酰氧基苯甲 酸 4 乙酰氨基苯酯 OH NHCOCH3 NaOH ONa NHCOCH3 COCl OCOCH3 NHCOCH3 ONa NHCOCH3 COO OCOCH3 NHCOCH3 三 实验材料与设备三 实验材料与设备 表一 所用的玻璃仪器及规格 仪器名称仪器规格仪器数量 温度计0 100 1 100ml1三颈瓶 250ml1 茄形瓶100ml1 抽滤瓶250ml1 滴管1ml2 500ml1 250ml1 烧杯 25ml1 100ml1 25ml1 量筒 5ml1 水槽150mm1 注射器10ml1 恒压滴液漏斗25ml1 玻璃棒3 导气管1 布氏漏斗1 干燥管1 漏斗1 球形冷凝管1 表二 所用的试剂及规格 药品名称药品厂家药品规格药品用量 阿司匹林山东新华制药股份有限公司分析纯4 5g 二氯亚砜天津市大茂化学试剂厂分析纯6ml 无水丙酮上海成海化学工业有限公司分析纯6ml 吡啶兴达化工试剂厂分析纯2d 对乙酰氨基酚中国医药 集团 上海化学试剂公司化学纯4 5g 无水氯化钙上海豪恩化工有限公司分析纯适量 氢氧化钠上海试剂总厂分析纯9g 无水乙醇浙江三鹰化学试剂有限公司分析纯 活性炭不明不明不明 二甲基硅油国药集团化学试剂有限公司分析纯适量 表三 所用的设备型号及规格 设备名称设备规格设备厂家 列四孔智能水浴锅ZKSY郑州长城科工贸有限公司 集热式恒温加热磁力搅拌器DF 101S郑州长城科工贸有限公司 子华牌循环水真空泵 SHZ D 巩义市予华仪器有限责任公司 真空干燥箱DZF 6020 型上海精宏实验设备有限公司 X 4 显微熔点仪SGWX 4上海精密科学仪器有限公司 电子天平赛多利斯科学仪器 北京 有限公司 电热恒温鼓风干燥箱DHG 9053A上海精宏实验设备有限公司 磁力搅拌器85 1A郑州长城科工贸有限公司 旋转蒸发仪R 100IN郑州长城科工贸有限公司 四 四 实验步骤实验步骤 1 称取阿司匹林 4 5 克 查文献可知 阿司匹林为白色针状或板状结晶性粉 末 无臭 微带酸味 在干燥空气中稳定 遇潮则缓慢水解成水杨酸和醋酸 微溶于水 易溶于乙醇 乙醚 氯仿 也溶于碱溶液 同时分解 熔点 135 相对分子质量为 180 16 则称取的阿司匹林为 25mmol 倒入三颈瓶中 加入 转子用一个橡胶塞 两个磨口塞 其中一个安装温度计 堵住瓶口 2 在通风橱内搭好铁架台 把三颈瓶固定在上面 取加入适量冰块和自来水 的水槽 150mm 放在磁力搅拌器上 调节三颈瓶高度 使其浸泡在冰水中 维持 0 5 冰水浴 若水槽内温度降不下来 夏天室温较高 可加适量盐调节 此时用 10ml 的玻璃注射器于旁边的磨口处缓慢滴加干燥的二氯亚砜 6ml 无色 透明液体 与苯 氯仿 四氯化碳混溶 有腐蚀性 故量取和加入的过程中都 需要带手套 遇水分解生成氯化氢及二氧化硫 故该操作要在通风橱内进行 加热至 140 以上分解生成氯气 二氧化硫 二氯化二硫 密度为 1 676 沸点 为 78 8 相对分子质量为 118 97g mol 则量取的二氯亚砜为 84 5mmol 根 据反应方程式的化学计量关系可知 加入的二氯亚砜是过量的 然后用滴管滴 加吡啶 无色或微黄色液体 有恶臭 沸点为 115 3 相对密度为 0 9827 两 滴 调节磁力搅拌器的转速 进行磁力搅拌 10min 整个过程都在通风橱内进 行 图 1 2 乙酰氧基苯甲酰氯制备装置图 冰水浴 3 取恒温加热磁力搅拌器也置于通风橱内 倒入适量二甲基硅油 固定好 球形冷凝管 冷凝管上口接氯化钙干燥管及气体吸收装置 气体用碱液吸收 迅速将搅拌好的三颈瓶转移到恒温加热磁力搅拌器上 调整好高度 开启电源 开关 油浴加热 同时调节转子的转速 以 5 为一升温阶段 以开始加热时 的温度为基点 设置温度比实际温度高 5 等瓶内温度稳定之后 设置温度 再调高 5 以此类推 逐渐缓慢升温至 70 反应 2h 图 2 2 乙酰氧基苯甲酰氯制备装置图 油浴 带有干燥管和气体吸收装置 4 反应完毕把三颈瓶取下 反应液倒入茄形烧瓶中 改用减压蒸馏装置蒸 去过量的二氯亚砜 用循环水真空泵抽真空 蒸馏一段时间后 取下茄形瓶观 察瓶口 若瓶内液体不再发烟则二氯亚砜已经全部被蒸出来 减压蒸馏结束 得到乙酰水杨酰氯 加入 6mL 无水丙酮 用分析丙酮中加入无水硫酸钠干燥 后即可 轻轻振荡 混匀 用橡胶塞密封备用 蒸出的三氯甲烷可回收 图 3 减压蒸馏装置图 5 称取扑热息痛 4 5g 白色结晶粉末 熔点 169 171 相对密度 为 1 293 21 4 能溶于乙醇 丙酮和热水 难溶于水 不溶于石油醚及苯 无气味 味苦 饱和水溶液 pH 值为 5 5 6 5 相对分子质量为 151 16g mol 由此计算可知扑热息痛的摩尔量为 29 7mmol 倒入三颈瓶中 加入 25ml 蒸馏水和转子 把三颈瓶用铁架台固定 调节高度 使其浸没在加有 适量冰块和自来水的水槽中 冰水浴 温度维持在 10 左右 水槽放在磁力 搅拌器上 开启电源开关 调节转速 搅拌下滴加 6ml 20 NaOH 水溶液 调 节 pH 到 10 11 6 冰水浴维持瓶内反应液温度在 8 12 之间 调大转子的转速 在强烈搅 拌下用恒压滴液漏斗慢慢滴加先前制好的乙酰水杨酰氯丙酮溶液 约 1min 10 滴的速率滴加约 40 分钟 滴加完毕取下恒压滴液漏斗 再用滴管缓慢加 35 NaOH 调节 pH 到 10 使对乙酰氨基酚维持在钠盐的状态 与乙酰水杨酰氯进 行 Schotten Baumann 酰基化反应 生成贝诺酯 白色结晶性粉末 熔点 175 176 易溶于热醇 不溶于水 相对分子量为 313 3g mol 图 4 贝诺酯的合成装置图 7 pH 调到 10 后 撤掉水槽 在室温下继续搅拌反应 1 5h 然后抽滤 滤 渣用水洗至滤液成中性 得贝诺酯的粗品 8 将制得的贝诺酯粗品置于 100ml 圆底烧瓶中 于水浴上加热 70 左右 同时加入少量 95 乙醇 边加边搅拌 至粗品恰好溶解为止 9 向圆底烧瓶中加适量活性炭脱色 活性炭的用量视粗品颜色而定 将圆 底烧瓶加热回流约 20min 回流温度设在 70 加热完毕 溶液趁热抽滤 注 意布氏漏斗和抽滤瓶均要预热 防止结晶 滤液要迅速倒入预先洗净干燥好的 烧杯中 防止在抽滤瓶内析晶 使产物损失 收集滤液 量很少 可自然冷 却析晶 抽滤 用少量乙醇洗涤滤渣两次 抽干 倒入培养皿中 然后置于真 空干燥箱中干燥 干燥好后 观察所得产品的外观 并称其质量 计算得率 测其熔点 图 5 贝诺酯精制回流装置图 五 实验注意事项五 实验注意事项 1 酰氯化反应采用油浴 要注意锅内不能溅入水 油水混合过热会发生危 险 油锅要缓慢升温 否则二氯亚砜易分解 2 酰氯化反应时有 SO2 和 HCl 生成 需要尾气吸收 吸尾气的漏斗不能完 全进入 NaOH 溶液中 防止倒吸 3 扑热息痛碱化时要维持低温 防止苯环上的氨基氧化 4 二氯亚砜有强刺激性气味 能灼伤皮肤 对粘膜有刺激 操作时须穿戴 好防护用品 若溅到皮肤上 立即用大量清水冲洗 向阿司匹林中滴 加二氯亚砜要带手套 采用注射器插入胶塞滴入 5 减压去除氯化亚砜的时候 注意防止水泵压力变化引起水倒吸 6 若发现水吸进闪蒸瓶 应立即将闪蒸瓶取下 放入水槽用大量水冲稀 六六 实实验验现现象象记记录录 表四 实验现象记录和分析 操作步骤实验现象现象解释 称取阿司匹林 4 5 克倒入 三颈瓶中 0 5 冰水浴 下用注射器滴加二氯亚 砜 阿司匹林为白色针状晶 体 氯化亚砜为无色液 体 加入后晶体部分溶 解 滴加吡啶两滴吡啶为无色液体 滴入 三径瓶后呈棕黑色 开启磁力搅拌 瓶内成 淡黄色糊状物 未溶解 的阿司匹林晶体部分溅 到壁上 为白色 加热 8min 后 温度升高 到 8 加入大量冰块降 温 使温度维持在 5 共搅拌 13min 取出后 得到淡黄色糊状物 油浴回流打开橡胶塞 瓶内有白 色烟雾喷出 加热约 5min 油温升到 33 固体全部溶解 溶 液为淡黄色 壁上固体 部分溶解 未溶的为白 色 油温 39 时瓶内溶液变 为亮黄色 油温 50 时 壁上固体 全部溶解 反应结束 得到亮黄色 溶液 阿司匹林与二氯亚砜在 少量吡啶催化下进行羧 羟基的卤置换反应 生 成 2 乙酰氧基苯甲酰氯 和 SO2 HCl 气体 因溶液中溶解 SO2气体 和未反应的二氯亚砜 所以为亮黄色 这是个无水反应过程 为了防止水蒸气进入三 颈瓶内 所以要用油浴 打开橡胶塞 SO2 HCl 气体 喷出 减压蒸馏得到亮黄色液体 比蒸 馏前粘稠 加压蒸馏 除去未反应 的二氯亚砜 加丙酮丙酮为无色透明液体 加入后 亮黄色溶液被 稀释 颜色不变 称取扑热息痛 4 5g 倒入 三颈瓶中 加入 25ml 蒸 馏水和转子 扑热息痛为白色晶体 加入蒸馏水后晶体不溶 开启搅拌 得到白色混 悬液 滴加 20 NaOH 调节 pH 到 10 11 瓶内混悬液无变化扑热息痛在氢氧化钠作 用下生成钠盐 滴加乙酰水杨酰氯丙酮 溶液 刚开始滴加时溶液变成 乳黄色 继续滴加 溶液分层 上层是米黄色片状固体 下层为米黄色颗粒 温度升到 17 5 上层片 状固体溶解 下层米黄 色颗粒变多 加冰降到 7 8 下层米 黄色颗粒变大 上层溶 液很澄清 加入约 3ml 时 pH 为 5 6 上层溶液变为桃红 色 下层颗粒变为乳白 色 继续滴加 4 5 滴 上层 溶液桃红色加深 下层 乳白色颗粒变大 pH 为 7 8 时 上层溶液 为桃红色中加一点黄 下层颗粒无变化 pH 为 9 时 上层溶液变 成橙黄色 下层乳白色 颗粒变大 ph 为 10 时 上层溶液为 金黄色 下层颗粒无变 化 搅拌后上层溶液和下层 颗粒均变为橙红色 此 时共用去 NaOH2 9ml 扑热息痛钠盐与乙酰水 杨酰氯进行 Schotten Baumann 酰基化反应 生成贝诺酯 贝诺酯不 溶于水 所以以固体形 式存在于反应液中 室温继续搅拌 1 5h上层溶液 下层颗粒颜 色加深 反应继续进行 生成的 贝诺酯逐渐增多 抽滤 滤渣水洗至中性得到橙红色和少量白色 滤渣 滤液为橙红色 少量白色滤渣应为未反 应的扑热息痛 弃去 橙红色为滤渣为所要的 贝诺酯 滤渣置于 100ml 圆底烧 瓶中 水浴加热 同时 加入 95 乙醇至滤渣刚 好溶解 橙红色粉末完全溶解 得到棕黄色溶液 贝诺酯易溶于热醇 加入活性炭加热回流 20min 溶液颜色不变活性炭脱色 趁热抽滤得到浅棕色滤液 立刻 有黄色晶体析出 乙醇冷却 贝诺酯溶解 度减小 以晶体形式析 出 滤液放冷晶体析出更多 抽滤得到淡黄色粉末 亮黄 色滤液 滤渣为纯化后的贝诺酯 滤液为含杂质的乙醇 干燥 得到淡粉黄色晶体 0 156g 纯净的贝诺酯应为白色 结晶性粉末 说明活性 炭脱色效果不佳 七七 实实验验结结果果与与分分析析 表五 实验结果记录 药品名称质量外观熔程 阿司匹林4 5g白色晶体 二氯亚砜6ml无色透明溶液 扑热息痛4 5g白色晶体 贝诺酯0 156g淡粉黄色晶体178 181 产率计算 理论产量 阿司匹林的相对分子质量为 180 16g mol 则称取的阿司匹林为 25mmol 二氯亚砜的相对分子质量为 118 97g mol 则量取的二氯亚砜为 84 5mmol 根 据下面反应方程式的化学计量关系可知 加入的二氯亚砜是过量的 扑热息痛的相对分子质量为 151 16g mol 由此计算可知扑热息痛的摩尔 量为 29 7mmol 由下面的反应方程式的化学计量关系可知应根据阿司匹林来计 算贝诺酯的理论产率 贝诺酯的相对分子质量为 313 3g mol 则贝诺酯的理论产量为 25 313 3 1000 7 8325g 产率 0 156 7 8325 100 1 99 结果分析 1 在制备 2 乙酰氧基本甲酰氯的过程中 油浴的温度没有控制好 由 于疏忽 只记录了油的温度 每 15min 将其调高 5 却没有及时观察瓶内 反应液的温度 油温到 70 时 瓶内溶液才 65 发现这一现象之后 把油 温调高 结果反应一段时间后 瓶内溶液升到 80 此时把三径瓶抬高降温至 70 并维持至反应完毕 这一过程中 温度对酰氯的合成影响很大 温度过 高 使生成酰氯时酯基的水解程度增加 降低了酰氯的纯度 2 乙酰水杨酰氯直接滴加到扑热息痛的 NaOH 的碱性溶液中时 也会发生 酯基的水解 降低贝诺酯的收率 3 酯化时以丙酮做溶剂 而丙酮对扑热息痛和贝诺酯的