一次性使用中心静脉导管包.doc

医疗器械临床试验报告产品名称： 一次性使用中心静脉导管包型号规格： ZJD-7Fr3-20Y实 施 者： 临床试验类别： 临床验证 2013年3月 说 明1. 医疗器械产品在临床试验前，必须制定临床试验方案。2. 临床试验方案由申请者会同临床试验机构中有经验的主治医师以上（含主治医师及相关职称）的临床试验人员共同设计，经双方同意签署试验方案及合同。3. 试验机构和申请者应共同制定每病种的临床试验例数及持续时间，以确保达到试验预期目的。4. 临床试验类别为临床验证。1.临床试验背景和目的11临床试验背景中心静脉是指上腔静脉和下腔静脉，中心静脉穿刺置管是指经任何一条静脉穿刺插管使导管尖端到达中心静脉的方法。中心静脉穿刺置入是危重病监护治疗中的基本技术，主要利用其测定各种生理学参数，同时也为各种治疗提供直接便利途径。大量静脉输液、血液透析、血流动力学监测、肠外营养支持和临时心脏起搏等以上腔静脉应用最为广泛；下腔静脉置管主要用于紧急抢救补液或特殊情况下的穿刺置管术。因其创口小，可将操作的医疗风险降到最低。 “一次性使用中心静脉导管包”是山司的新产品，主要由中心静脉导管、穿刺针、导丝、扩张器、肝素帽等配件组成。根据中心静脉导管的管腔数，将产品分为单腔、双腔和三腔三种型式，主要供医疗单位进行静脉输注药物、液体及血液，还可用于抽取静脉血样、监测中心静脉压，使用时间不超过30天。该产品的整个生产过程全部在十万级净化车间完成，每个工序严格按照ISO9001和ISO13485的要求，采用环氧乙烷灭菌，产品有效期3年。目前，“一次性使用中心静脉导管包”已通过国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心检测，各项性能指标均达到了标准要求，并出具了合格的检验报告（NO.2010020506）。现由同进行临床验证，以证明使用本产品的临床适用性、安全性。1.2 临床试验目的以在临床使用中的适用性以及安全性。2.临床试验方法2.1 试验设计本试验采用两中心、平行对照的研究方法，观察一次性使用中心静脉导管包的临床适用性、安全性。2.2试验方法所有通过筛选评估，符合研究方案入选标准，不符合排除标准的受试者将进入试验。受试者将按照随机化原则进入试验组或对照组。操作步骤如下：1) 导管置入前记录详细病史并进行体格检查；2) 入组后由有经验的医师实施中心静脉导管置入术；3) 导管置入前进行体温、心率、血压、血常规、凝血常规检查；导管置入后进行体温、心率、呼吸、平均动脉压检查；4) 导管定位后立即用X线检查导管头部位置；5) 固定导管，以便进行输液、测量中心静脉压等用；6) 置管后进行精心护理，每天观测，以免发生感染、脱管、导管破裂等意外；7) 研究者要评估导管置留时间的长短，以减少通路污染的危险；8) 拔管时进行体温、心率、呼吸、血压等检查；9) 拔管24小时后进行体温、心率、血压、血常规检查。2.3 临床一般资料1) 病例来源和数量选择医院住院病人各70例（试验组各35例，对照组各35例），共140例，均符合入选/排除标准的受试者进入本试验。2）入选标准a) 年龄1865周岁，性别不限；b) 危重监护或全身麻醉择期手术(ASA I级，无局部感染、凝血功能障碍、颈肩部手术史)的患者；c) 需要长期静脉营养或静脉输液或持续监测中心静脉压、进行容量管理的患者；d) 无药物过敏史的患者；e) 自愿遵守试验期间的各项规定；f) 自愿签署知情同意书者。3）排除标准a) 广泛上腔静脉系统血栓形成的患者；b) 穿刺局部有感染者；c) 凝血功能异常者；d) 穿刺部位皮肤损伤者；e) 不合作、躁动不安的患者；f) 妊娠、哺乳期妇女及可能受孕者；g) 已知对本产品材料过敏的患者；h) 研究者认为不适合入组的患者；i) 9.3个月内参加过临床试验者。4）剔除标准a) 符合排除标准或不符合入选标准者；b) 未使用试验器械治疗者。5）脱落标准a) 病人自行退出。b) 研究者令其退出（依从性差等）。6）中止验证标准a) 验证过程中发生严重安全性问题。b) 申办者要求终止（如经费原因、管理原因等）。c) 行政主管部门、研究者要求终止验证。3. 临床评价标准3.1 观察指标1) 人口学资料年龄、性别、身高、体重等。2) 临床性能评价a) 导管尖端是否圆滑；b) 表面及边是否无裂纹、破损、划痕；c) 导管软硬是否适当、光洁；d) 包装外观整洁严密，包装标识清晰；e) 导管置入是否顺畅、易于操作、无弯曲、堵塞现象；f) 导丝是否顺畅导入并完整无缺的抽回；g) 向外延管的接头内插入注射器，回抽时血流是否流畅；h) 穿刺针：穿刺性能是否良好，便于操作；i) 扩张器：使用是否便于穿刺部位的扩张，是否表面光滑、置入顺畅、使用后尖部无损；j) 导管固定性能：导管置入后是否能稳定地固定在穿刺部位；k) 导管在持续使用过程中管腔是否通畅。3) 安全性指标a) 是否发生心房或心室壁穿孔；b) 穿刺点是否发生渗血；c) 穿刺点是否发生红肿；d) 穿刺点是否发生渗液；e) 穿刺点是否发生疼痛；f) 穿刺点是否发生感染；g) 是否发生皮内刺激反应；h) 是否发生其他不良反应。4. 统计学处理方法4.1 统计分析人群1) 全分析集（Full Analysis Set，FAS）：即尽可能按意向性分析原则（Intention-To-Treat principle），对所有经随机化分组的受试者，排除了最少的和不合理的病例而得到的数据集称为全分析集进行分析。2) 符合方案集（Per-Protocol Set，PPS）：即有效病例或称为可评价病例样本。由充分依从于试验方案以保证这些数据会按所基于的科学模型而表现治疗效果的病例子集所产生的数据集。3) 安全性分析集（Safety Analysis Set，SAS）：安全性与耐受性评价时，用于汇总的受试者集称为安全性数据集。安全性数据集应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。4.2 样本量估计本研究通过以司生产的中心静脉导管为对照，评价一次性使用中心静脉导管包的安全性和有效性。研究采用随机平行对照设计，试验组与对照组为1：1，试验的统计学检验拟采用非劣性检验。根据试验方案，疗效与安全性评价指标均为计数资料，最终以率的形式表示，所以根据率的非劣性检验样本量估计公式1,2估算试验所需例数：N=2 (U+U) 2P(1-P)/2=CP(1-P)/2其中是等效标准（界值），U、U为单侧标准正态离差界值，N 为样本含量，P 是平均有效率， C为系数项。本试验0.05，0. 2，由于此类产品临床试用过程中，产品的安全性评价日益受到重视，所以，我们使用其并发症的发生率作为样本估算的基础。由于器械穿刺留置期间的并发症受到术者本身的技术水平影响较大，我们选用导管留置期间的并发症：导管阻塞与感染的发生率作为样本估计依据，且穿刺部位定位锁骨下。大样本的研究3-5总结的导管阻塞比率在3.7%-6%之间，感染发生率在0.45%-1.44%之间，从保守角度出发，我们以阻塞的最高发生率6%作为样本估计的基础；值由于没有专业方面的统一认识，我们按照惯例取对照组样本率的0.10。估算结果N=140，根据估计结果，我们将每组试验的有效病例数定为140例，考虑到可能存在的脱落，计划入组放大20%，即168例。每家医院各完成有效例数：试验组35例，对照组35例；两家医院共完成140例。以上设计符合统计学以及医疗器械注册管理办法、医疗器械临床试验规定（5号令）的要求。入选病例分配如下表：研究机构名称试验组（例）对照组（例）合计（例）353570353570合 计70701404.3统计分析方法统计分析使用SAS9.13完成。1) 一般规则所有的统计分析均在ITT（意向性治疗）分析集进行，统计检验均采用双侧检验，统计检验显著性水准：0.05。计数资料采用频数和百分比描述，计量资料采用均数、标准差、最大值、最小值、中位数、第25及第75分位数描述。2) 人口学信息和一般信息对患者的人口学基线资料统计，除按描述性分析外，对计数资料组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法，正态分布的计量资料组间比较采用单因素方差分析，非正态分布的计量资料组间比较采用Wilcoxon秩和（Wilcoxon Rank Sum）检验。3) 疗效指标终点有效率的组间比较，采用调整中心效应的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方检验，给出试验组与对照组有效率的差值及其95%可信区间。对计数资料组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法，正态分布的计量资料组间比较采用成组t检验，非正态分布的计量资料组间比较采用Wilcoxon秩和检验。4) 安全性指标：观察指标：报告观察指标治疗前正常、治疗后异常的例数及所占比例，并进行组间比较。不良事件：报告不良事件发生例数及所占比例，并进行组间比较。同时，详细描述各组病例出现的全部不良事件的具体表现、程度及其与所使用的研究产品的关系。5. 临床试验结果5.1 一般情况分析1) 两中心受试者入组情况入组情况如表2，表3所示，试验期间无脱落病例。表2 两中心受试者入组情况研究机构名称入组例数脱落例数完成例数7007070070表3 两试验组受试者入组情况组别入组例数脱落例数完成例数对照组70070试验组700702) 人口学资料入组完成本研究受试者的性别、种族情况如表4、表5、表6和表7所示。表4 两中心受试者性别情况研究机构名称男女48222446表5 两组受试者性别情况组别男女对照组4327试验组2941表6 两中心受试者种族情况研究机构名称汉族少数民族700700表7两组受试者种族情况组别汉族少数民族对照组700试验组7003) 受试者年龄、身高和体重数据入组完成本研究的受试者年龄、身高、体重和体重指数如表8表9所示。表8 两中心受试者一般情况研究机构名称项目样本量均数标准差最小值最大值年龄7053.48.92764身高70168.66.9155185体重6863.610.64698年龄7049.711.31965身高70164.57.6150182体重6862.510.24390表9 两组受试者一般情况组别项目样本量均数标准差最小值最大值对照组年龄7051.39.92365身高70167.77.0156185体重6963.610.74598试验组年龄7051.710.81965身高70165.47.9150182体重6762.510.143884) 受试者生命体征情况两中心受试者入组生命体征情况如表10所示；两组受试者试验前后生命体征情况如表11所示。表10 两中心受试者试验前生命体征情况中心受试者生命体征样本量均数标准差最小值最大值体温7036.50.335.937.2心率7075.69.558129呼吸7018.81.01620收缩压70126.616.094174舒张压7079.49.559110体温7036.60.335.937.2心率7077.29.656104呼吸7017.11.81222收缩压70126.516.094178舒张压7075.810.450109表11 两组受试者试验前后生命体征情况组别受试者生命体征样本量均数标准差最小值最大值对照组试验前体温7036.50.335.937.2心率7076.010.956129呼吸7018.01.81222收缩压70128.115.394178舒张压7078.28.959109试验后体温7036.60.335.837.5心率7078.77.859105呼吸7018.01.71322收缩压70121.211.097143舒张压7074.26.75392试验组试验前体温7036.50.336.037.0心率7076.88.158104呼吸7017.91.41421收缩压70125.016.694170舒张压7077.111.150110试验后体温7036.70.436.039.0心率7078.78.35699呼吸7018.12.21425收缩压70121.410.5101160舒张压7075.97.4601005.2 试验器械与对照器械临床治疗有效性与临床适用性评价置管时试验器械与对照器械的有效性与临床适用性结果如表12，表13所示。除“扩张器：使用是否便于穿刺部位的扩张，是否表面光滑、置入顺畅、使用后尖部无损”这一项外，置管时两组试验器械各指标有效性与适用性指标均为100%。表12 置管时试验器械的有效性与适用性评价结果指标对照组试验组导管尖端是否圆滑是 (%) 70（100）70（100）否 (%) 0（0）0（0）表面及边是否无裂纹、破损、划痕是 (%) 70（100）70（100）否 (%) 0（0）0（0）导管软硬是否适当、光洁是 (%) 70（100）70（100）否 (%) 0（0）0（0）包装外观整洁严密，包装标识清晰是 (%) 70（100）70（100）否 (%) 0（0）0（0）导管置入是否顺畅、易于操作、无弯曲、堵塞现象是 (%) 70（100）70（100）否 (%) 0（0）0（0）导丝是否顺畅导入并完整无缺的抽回是 (%) 70（100）70（100）否 (%) 0（0）0（0）向外延管的接头内插入注射器，回抽时血流是否流畅是 (%) 70（100）70（100）否 (%) 0（0）0（0）穿刺针：穿刺性能是否良好，便于操作是 (%) 70（100）70（100）否 (%) 0（0）0（0）扩张器：使用是否便于穿刺部位的扩张，是否表面光滑、置入顺畅、使用后尖部无损是 (%) 70（100）67（95.7）否 (%) 0（0）3（4.3）导管固定性能：导管置入后是否能稳定地固定在穿刺部位是 (%) 70（100）70（100）否 (%) 0（0）0（0）表13 置管期间适用性指标统计及Fishers精确检验结果指标对照组试验组Fishers Exact Test否/是否/是扩张器使用便于穿刺部位的扩张，表面光滑、置入顺畅、使用后尖部无损0/703/670.2446带管期间有效性与适用性指标观察结果显示，试验组观察到1例次导管阻塞，7例次的穿刺部位红肿，2例次穿刺点渗液；对照组观察到1例次导管阻塞，4例次穿刺部位红肿，4例次穿刺点疼痛。经Fishers精确检验，以上指标两组间差异无显著性。其他观察指标均为阴性。结果如表14所示。表14 置管期间有效性与适用性指标统计及Fishers精确检验结果指标对照组试验组Fishers Exact Test发生例次/总带管日发生例次/总带管日导管固定性能：导管置入后能稳定地固定在穿刺部位643/643559/559导管在持续使用过程中管腔通畅642/643558/559P= 1.0000发生心房或心室壁穿孔0/6430/559穿刺点发生渗血0/6430/559穿刺点发生红肿4/6437/559P= 0.3640穿刺点发生渗液0/6432/559P= 0.2161穿刺点发生疼痛4/6430/559P= 0.1280穿刺点发生感染0/6430/559发生皮内刺激反应0/6430/559发生其他不良反应0/6430/559表15 两组受试者带管天数统计组别样本量均数标准差最小值最大值对照组709.23.5221试验组708.03.1215试验器械与对照器械的带管天数统计结果如表16，表17所示。两组受试者带管天数T检验统计结果显示差异有显著性，但是试验组与对照组的95%置信区间有重叠。因此尚不能认为两组受试者的带管天数存在差异。表16 两组受试者带管天数T检验结果VariableMethodVariancesDFt ValuePr |t|带管时间PooledEqual138-2.130.0349表17 两组受试者带管天数95%置信区间组别NLower 95% CL for MeanUpper 95% CL for Mean试验组707.24558.7259对照组708.340710.03075.3试验器械与对照器械临床治疗的安全性评价试验器械与对照器械的试验前后生命体征结果如表18，19所示。两组受试者试验前后生命体征数据差值的95%置信区间显示，试验组的体温和收缩压数据试验前后差异有显著性，对照组的收缩压和舒张压试验前后差异有显著性，其余指标差异均无显著性。由于试验期间受试者的生命体征受输注的药物，基础疾病等众多因素的影响，所以本研究结果中所显示的统计学差异其临床意义十分有限，不能因此得到试验器械影响受试者生命体征的结论。表18 两组试验前后生命体征数据比较组别项目统计方法统计量P值对照组体温符号秩检验S= 294.50.0478心率符号秩检验S= 347.50.0093呼吸符号秩检验S= -150.8902收缩压符号秩检验S= -5910.0002舒张压符号秩检验S= -4600.0026试验组体温符号秩检验S= 401.50.0039心率符号秩检验S= 2180.1365呼吸符号秩检验S=560.6037收缩压符号秩检验S= -3100.0370舒张压符号秩检验S= -68.50.6426表19 试验前后生命体征指标差值的95%置信区间差值指标组别NLower 95% CL for MeanUpper 95% CL for Mean体温试验组670.05948720.2862271对照组68-0.00287020.1971559心率试验组67-0.76940634.5122635对照组68-0.25238925.6523892呼吸试验组67-0.19347240.6220439对照组68-0.44594900.3589925收缩压试验组67-6.8501405 -0.3212881对照组68-10.2711230-3.6145913舒张压试验组67-3.87265211.5583664对照组68-6.5154998-1.4559288试验器械与对照器械的试验前后血常规结果如表20，21所示。我们参考文献3,4中的方法，对两组受试者试验前后血常规检查指标的差值经过标化后进行了比较，组间各指标差异无显著性；各组血常规指标差值标化值的95%置信区间显示，除了对照组的WBC以外，各组其他指标差异均有显著性。差值的标化方法如下：标化差值=(试验前-试验后)/（参考范围上限-参考范围下限）6,7表20 两受试组试验前后血常规指标差值标化值比较标化差值指标统计方法统计量P值RBCT检验T=0.260.7943WBCWilcoxon 检验Z= -0.71510.4745PLTWilcoxon 检验Z= 1.11560.2646HbWilcoxon 检验Z= 0.68000.4965 表21 实验前后血常规指标差值标化值的95%置信区间标化差值指标组别NLower 95% CL for MeanUpper 95% CL for MeanRBC试验组670.07546750.2889174对照组680.09097240.2315276WBC试验组67-0.4082494-0.0925556对照组68-0.24039710.0403480PLT试验组67-0.2802409-0.0353828对照组68-0.3956301-0.1178994Hb试验组670.12399710.4266706对照组680.07486420.2721946两组受试者不良事件判断结果的发生例次统计结果显示两组差异存在显著性；两组受试者不良事件发生例数统计结果显示差异无显著性，结果如表22-25所示。我们认为造成以上差异的原因是由于两中心的研究者判断不良事件的标准存在差异导致。表22 两组受试者不良事件统计对照组试验组肯定有关00很可能有关00可能有关13可能无关1629无关143发生例次总计3135表23 两组受试者不良事件Cochran-Mantel-Haenszel检验StatisticAlternative HypothesisDFValueProb1Nonzero Correlation18.40200.00142Row Mean Scores Differ18.40200.00143General Association29.52690.0032表24 两组受试者不良事件发生例数统计对照组试验组发生不良事件2727无不良事件4343表25 两组受试者不良事件发生例数卡方检验结果StatisticDFValueProbChi-Square110.00006. 临床试验中发现的不良反应和副作用及其处理情况 . 7. 临床试验效果分析以上数据统计结果表明，试验中心静脉导管包与对照中心静脉导管在试验治疗过程中表现出了一致的治疗效果。在本研究中试验器械与对照器械基本上均能发挥设计功能。置管时试验组发生3例扩张器扩张不便的事例，经Fishers精确检验，两组间差异无显著性（P=0.2446）；试验组和对照组各发生1例次导管阻塞，经Fishers精确检验，两组间差异无显著性（P=1.0000）；其他适用性指标均达到设计目的。临床适用性方面，两组器械均能达到预期的设计要求。安全性方面：带管期间安全性指标观察显示，试验组观察到1例次导管阻塞，7例次的穿刺部位红肿，1例穿刺点渗液；对照组观察到1例次导管阻塞，4例次穿刺部位红肿，4例次穿刺点疼痛。经Fishers精确检验，以上指标组间差异均无显著性。其他观察指标均为阴性。基于不良事件判断结果的发生例次比较，显示两组间差异有显著性，我们怀疑这与不同中心研究者的判断标准差异有关；基于不良事件的两组发生例数比较，我们认为试验器械与对照器械在治疗过程中所产生的不良事件的发生频率与风险水平基本一致。在国外的同类研究5-7中，中心静脉导管使用的不良反应以轻微不良反应为主，发生率在39%左右，与本研究中不良事件的发生率基本一致。文献中主要的不良反应为局部血肿，本研究中主要不良事件为局部红肿和疼痛，这可能与导管应用的不同疾病人群和输注药物有关。8. 临床试验结论试验结果表明，山东威高集团医用高分子制品股份有限公司研究开发的一次性使用中心静脉导管包与山东威高柏盛医用制品有限公司公司生产的“中心静脉导管”相比，安全性、有效性和临床适用性方面无显著性差异。因此，可以认为，山东威高集团医用高分子制品股份有限公司开发的一次性使用中心静脉导管包可用于符合适应症的临床病人。 9. 适用范围、禁忌症和注意事项1) 适用范围 用于治疗目的：如外周静脉穿刺困难，长期输液治疗，大量、快速扩容通道，胃肠外营养治疗，药物治疗（化疗、高渗、刺激性），血液透析、血浆置换术； 用于临床监测：如危重病人抢救和CVP监测等； 抢救：急救用药、紧急输血、输液等。2) 禁忌症 广泛上腔静脉系统血栓形成的患者； 穿刺局部有感染者； 凝血功能异常者； 穿刺部位皮肤损伤者； 不合作、躁动不安的患者； 妊娠、哺乳期妇女及可能受孕者； 已知对本产品材料过敏的患者。3) 注意事项本器械使用有可能诱发的不良事件集中于：穿刺部位红肿，穿刺点渗液，导管阻塞，穿刺点疼痛。因此在使用过程中应该加强对穿刺部位的局部护理，严格无菌操作。产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求，操作前应该使用人员进行培训。10. 存在问题及改进建议. 无。参考文献1. 郑青山,孙瑞元,陈志扬.新药临床非劣性及等效性试验中的例数估计和等效标准.中国新药杂志,2003,12(5):368-71. 2. 刘玉秀,姚晨,陈峰,等.非劣性/等效性试验的样本含量估计及统计推断.中国新药杂志,2003,12(5):371-6.3. Karthaus, M., Kretzschmar, A., Kroning, H., Biakhov, M., Irwin, D., Marschner, N., Slabber, C., Fountzilas, G., Garin, A., Abecasis, N. G., Baronius, W., Steger, G. G., Sudhoff, T., Giorgetti, C., and Reichardt, P. Dalte