在研抗体偶联药物及市场分析

第 3 弹 在研抗体偶联药物及市场分析 1 上市抗体偶联药物 抗体偶联药物 antibody drug conjugate ADC 的研究可以追溯到 1980s 将抗体与细胞毒 药物偶联产生协同作用 同时通过抗体将药物直接输送到靶细胞 然而早期产品的临床效 果并不尽如人意 由于偶联技术 靶向性 有效性等受限 完整的抗体偶联药物在血液不 稳定 偶联技术的发展以及诸多靶标的发现催生了第二代抗体偶联药物 它们在血液中的 稳定性有了很大提高 足以将细胞毒药物输送到靶细胞 抗体偶联药物取得突破性进展是在 2011 年 FDA 批准了 CD30 特异性的 Adcetris brentuximab vedotin SGN 35 用于治疗霍奇金淋巴瘤 Hodgkin s lymphoma 和系统性间变 性大细胞淋巴瘤 systemic anaplastic large cell lymphoma 该药由三部分构成 嵌合 IgG1 抗体 cAC10 微管聚合抑制剂 MMAE Monomethyl auristatin E 可被蛋白酶裂解的连接子 cAC10 能够特异性识别 CD30 MMAE 则起到杀死肿瘤细胞的作用 该药由 Millennium The Takeda Oncology Group 和 Seattle Genetics 共同研发 享有专利保护的连接子和偶联技术 cytotoxic platform technology 出自 Seattle Genetics 公司 由于病人数量相对较少 该药 在美国的年销售额 2011 10 至 2012 09 为 1 36 亿美元 2013 年 2 月 Genentech 研发的 Kadcyla ado trastuzumab emtansine T DM1 获得 FDA 批准 用于治疗 HER 2 阳性转移性乳腺癌 III 临床研究显示 Kadcyla 优于拉帕替尼 卡培他 滨 Kadcyla 也是由三部分构成 曲妥珠单抗 微管聚集抑制剂 DM1 连接子 曲妥珠单抗 靶向 HER2 本身也已被批准治疗乳腺癌 DM1 是天然产物 Maytansine 衍生物 能够与微 管长春花位点结合 产生细胞毒作用 DM1 的细胞毒作用比标准化疗高 100 10000 倍 由 于曲妥珠单抗对肿瘤细胞具有选择性 该药的毒性比单纯使用 DM1 低 该药的连接子及偶 联技术 Targeted Antibody Payload ADC technology 出自 ImmunoGen 公司 Genentech 获 得了其专利许可 2 在研抗体偶联药物 抗体偶联药物的核心是偶联子及偶联技术 ADC platform technology 而主导这项技术的 两家公司是 Seattle Genetics 和 ImmunoGen 各大公司的在研项目多与在这两家公司的合作 下展开 Genentech 和 Pfizer 自己也在投资做前期研究 在研抗体偶联药物 3 市场分析 两种利益驱动着抗体偶联药物的研发 一是通过这种方式产生新的专利 二是抗体药 2 物协同作用产生的高额溢价 使用 Adcetris 每年的治疗费用在 100000 美元 而使用 Kadcyla 每月的治疗费用也高达 9800 美元 在 Seattle Genetics 和 ImmunoGen 取得巨大成功后 我们有理由相信抗体偶联药物拥 有美好未来 下一代连接子 偶联技术以及新的靶点都是创新的机遇 当然我们还有一个 最关心的问题 抗体偶联药物能否从肿瘤扩大到其他适应症 Ref Nat Rev Drug Discov 2013 12 4 259 260 抗体偶联药物 ADC 的涅槃重生 文 郭雷 抗体偶联药物 antibody drug conjugate ADC 是将抗体与细胞毒性药物连接 起来 通过抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤 进而降低化疗中常见的药物非特异性 的全身毒性 抗体偶联药物 antibody drug conjugate ADC 的研究可以追溯到 1980s 但是直到 2000 年 首个抗体偶联药物 gemtuzumab ozogamicin 商品名 Mylotarg Pfizer 研发 才被 FDA 批准用于治疗急性粒细胞白血病 但由于偶联技术 靶向性 有效性等受限 完整的抗体偶联药物在血液不稳定 导致致死性毒性的产生 于 2010 年撤市 这使得本就不明朗的 ADC 药物研究 更蒙上了一层阴影 但是随着 Takeda Seattle Genetics 通过对原有技术的改进 利用自己的新型抗体 偶联技术开发了 brentuximab vedotin SGN 35 商品名 Adcetris 新型抗体偶联 药物 并与 2011 年被 FDA 批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤 2013 年抗体偶联药物再次取得突破 Genentech ImmunoGen 联合开发的 Ado trastuzumab emtansine T DM1 商品名 Kadcyla 被 FDA 批准用于 HER2 阳性乳 腺癌 这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物 随着这两个药物的研发成功 ADC 药物再次 以火热的状态进入人们的研究视野 1 进入临床阶段 ADC 药物 截至目前大概有 30 多种 ADC 药物进入临床开发阶段 表 1 统计表中 30 种药物 针对适应症发现 其中仅有 4 种药物针对实体瘤 主要原因 抗体难于透过毛细管内皮层 和穿过肿瘤细胞外间隙到达实体瘤的深部 而使用抗体片段 如 Fab 制备分子量较小的 偶联物 可能提高对细胞外间隙的穿透性 增加到达深部肿瘤细胞的药物量 因此 抗体的 小型化或适度的小型化将会是研制 ADC 药物的重要途径 同时我们还能看到 ImmunoGen Seattle Genetics 在现有 ADC 药物研发中占有绝对的统治地位 这得力 于他们成熟的抗体偶联技术 利用天然抗体自身的赖氨酸和半胱氨酸中的巯基偶联药物 non specific 2 如何才能成功开发出一种 ADC 药物 一种成功的 ADC 药物 图 1 所示 主要包括四个方面 合适的靶点 Tumor Antigen 高度特异性的抗体 Antibody 理想的偶联子 Linker 高效的药物 Cytotoxic Drug 图 1 ADC 结构 第一 靶点选择的依据 现在 ADC 药物主要应用于抗肿瘤作用 因此在选择靶点时 理想的靶点抗原 应在在肿 瘤细胞表面过量表达 但是在正常组织中无表达或者极少表达 其次当 ADC 药物中抗体 和靶点集合后 可有有效内化 进入细胞内释放药物 对靶细胞进行杀伤 3 第二 抗体的特异性 亲和力和药代动力学研究 Antibody specificity affinity and pharmacokinetics 抗体和靶抗原的高亲和力是 ADC 有效起到靶向杀伤的核心所在 一般认为亲和力指数 KD 10 nM 是对抗体的基本要求 在这基础上 在筛选免疫原性低 半衰期长 在血液中稳定 的抗体 第三 偶联子 Linker 的选择 selection and intracellular drug release 理想的 linker 既可以在血液中维持稳定 又可以在靶细胞有效释放药物 现在常用的 Linker 可以分为两大类 cleavable linkers 和 non cleavable linkers 目前研究中 发现 已有 7 个 B 细胞受体 CD19 CD20 CD21 CD22 CD79b and CD180 使用 cleavable linkers 可以起到有效的效果 相反 在使用 non cleavable linkers 时只有 CD22 和 CD79b 抗原可以跟抗体结合后 有效的将 ADC 转运至溶酶体 并把药物释放 出来 杀伤靶细胞 因此在选在使用那种 linker 时必须结合靶点的自身性质进行选择 第四 细胞毒性药物的选择 由于抗体进入体内后 能有效进入肿瘤部位的约占总量的 0 003 0 08 因此就需 要药物对靶细胞具有高效 高灵敏的杀伤作用 free drug IC50 10 11 10 9M 目前 常用的药物主要有两大类 microtubule inhibitors and DNA damaging agents 3 ADC 发展趋势 3 1 定向偶联技术 Site specific conjugation 目前走在开发最前列的 ADC 药物均使用传统的偶链技术 no specific conjugation 最大的缺点就是得到的产品是一种每个抗体载有不同药物分子数的混合 物 无法实现特定位置偶联药物 更重要的是临床评价难得到均一数据 eg PK 针 对这些缺点 定向偶联技术成为各大公司追逐的热点 使用定向偶联技术可以使每个抗体 上携带相同数目的药物分子数 得到均一性的 ADC 药物 利于药效学的研究和评估 并 且在临床中能够得到更加稳定有效的效果 其中 Ambrx 的 Unatural Amino acid pAcPhe 技术更有应用及推广前途 表 2 non specific 和 site specific 技术比较 分类每个抗体偶联药物 数目 缺点优点 non specific随机 Brentuximab vedotin 0 8 ado trastuzumab emtansine 0 6 1 Heterogeneous product 得到的产品是 一种每个抗体载有不同药 物分子数的混合物 2 无法实现特定位置偶 联药物 3 临床评价难得到均一 数据 eg PK 制备简单 保持抗体的天然结构 应用于所有抗体 应用范围广 4 site specific每个抗体偶联药物 数目固定 1 需要对抗体进行改造 对已上市产品改造是对免 疫原性有不确定性影响 2 需要提前筛选适用于 不同抗体的突变位点 保 证不影响抗体自身功能 1 Homogeneous product 2 不改变特定位点之外的氨基酸 3 可以实现特定位点偶联药物 4 可以选择远离抗原结合位点区域作 为偶联药物位点降低对亲和力的影响 3 2 多价偶联 ADC 药物 抗体药物以及疫苗的发展过程都是从单价药物向多价药物进行发展 ADC 也应该会走 这个发展历程 即在同一个抗体链接几种相互协同的小分子来提高药物的药效 这就需要 更完善的偶链技术 至需要对两种甚至更多种技术进行整合使用 但是现在 在 Site specific 技术中 过度追求了在特定位点偶联特定分子数 忽略了偶联的多样性 实用传统技术进行多价偶联药物 需要在一个抗体上同时偶联多种药物 这时抗体自 身修饰链接基团的单一性 会造成混合型产品 无法保证每个抗体上同时携带不同的药物 这个难题可以通过 Site specific 技术来解决 在进行 Site specific 修饰时 可以设 计多种不同的偶联基团 这就可以使用一种基团来针对带有对应基团的 linker 进行药物偶 联 最终通过 linker 多样化改造进行多种药物的链接 实现多价偶联 ADC 药物 ADC antibody drug conjugate 即抗体药物偶联物 由单克隆抗体与小分子药物 细胞毒素 偶联而成 其作用机理是通过单克隆抗体的靶向作用 特异性地识别肿瘤细胞表面抗原 然后利用细胞本身具备的内吞作用使化学药物进入肿瘤细胞体内发生药力 从而达到杀死肿瘤细胞的目的 ADC 药物由 于杀伤力强大的小分子药物进入肿瘤细胞体内才开始释放 因而不仅显著提高了药物的安全性 大幅度地降低了副作用 而且极大地增强了有效性 疗 效远高于同靶标的普通单克隆抗体 代表着单克隆抗体和小分子药物的研究前沿和发展方向 统计资料显示 2013 年我国共有 312 万新增癌症病例 同时有 270 万人死于癌症 癌症已成为广大人民群众生命健康的头号天敌 治疗癌症除手术切除 化学治疗 放射治疗这三种常用手段外 目前最先进的是采用靶向药物进行治疗 即 ADC 治疗 目前 全球仅美国有两个 ADC 新药上市 分别是美国西 雅图遗传公司生产的用于治疗 CD30 抗原的两种淋巴瘤的 艾迪赛特注射液 Adcetris Brentuximab Vedotin 和美国基因泰克公司生产的用于治疗 HER2 高表达转移性乳腺癌的 T DM1 Ado Trastuzuma Emtansine 在国内 由烟台荣昌制药股份有限公司和烟台荣昌生物工程有限公司自主开发的用于治疗 HER2 过度表达的胃癌 卵巢癌 乳腺癌和非小细胞肺癌等多种 癌症的生物 类新药 注射用重组人源化抗 HER2 单抗 MMAE 偶联剂 RC48 现已完成临床前研究 核心技术 2013 年 11 月申报国家发明专利 期 临床试验申请 2014 年 8 月 26 日获得受理 国家 重大新药创制 科技重大专项实施管理办公室 2014 年 9 月 24 日具函国家食药总局评价该药 是我国 第一个申报临床的乳腺癌 ADC 抗体药物 具有较好的创新性 商请进入快速审评通道 预计 2016 年底前完成 期临床试验 在 RC48 研发的基础上 荣昌制药和荣昌生物开发的 针对恶性肿瘤的抗体 药物偶联 ADC 重大新药及相关技术研究 项目列入国家 重大新药创 制 科技重大专项 十二五 期间第四批课题 除 RC48 外 该项目还包括 1 治疗 CD19 过度表达的淋巴瘤和白血病的 抗 CD19 抗体 ADC 新药 RC58 2 治疗 EGFR 过度表达的肝癌 前列腺癌 肺癌和直肠癌的 抗 EGFR 抗体 ADC 新药 RC68 两个创新药物 均进展顺利 两家公司加强合作 不断突破 ADC 药物技术难题 目前已初步建成了 ADC 新药创制共性技术平台 形成了四大关键技术 包括 1 大规模抗体 药物 偶联工艺 2 ADC 药物小分子和连接头大规模制备工艺 3 抗体 药物偶联物表征分析和质量控制技术 4 构建适合 ADC 药物评估的动物模型 共性平台 的建立 为后续开发一系列 ADC 新药提供了保障 不仅能够满足荣昌制药和荣昌生物自主开发药物的产业化需求 还可以为行业内相关企业提供有偿技 术服务 在产生重大的经济效益的同时 对提高我国生物制药企业的整体水平和竞争力将产生重要的意义 5 4 月 24 日晚间公告 在浙江医药 AMBRX Inc 和无锡药明康德生物技术有限公司 以下简 称药明康德 三方的协同努力下 近期 药明康德已经成功完成了新型抗体偶联药物抗 HER2 ADC 的临床前研究工作 及产品原液及制剂的工艺开发和生产 目前 正在着手准备 提交澳大利亚和国内新药临床研究许可申请的相关材料 浙江医药称 至此 该合作项目已顺利完成了抗 HER2 ADC 产品临床前的相关研发工作 结果与预期相符 但新药研发是项长期工作 接下来能否顺利进入临床试验及最终成为 新药尚存在诸多不确定因素 敬请广大投资者注意投资风险 实际上 2013 年 6 月 14 日浙江医药发布了关于与 AMBRX Inc 签署 合作开发和许可 协议 的公告 根据公司与 AMBRX Inc 签署的 合作开发和许可协议 双方将合作研发 并商业化新型抗体偶联药物抗 HER2 ADC 产品 同时 双方同意委托无锡药明康德生物技术 有限公司 以下简称药明康德 负责抗 HER2 ADC 产品的临床前研究和生产工艺开发 根据公开资料 AMBRX Inc 是一家创新型生物技术公司 主要进行生物医药技术的研 发 该公司在全球拥有 700 多项专利 在中国有 30 个专利申请 公司的核心竞争力是在蛋 白质药物研发技术领域 如蛋白质定点共轭技术 非天然氨基酸定点插入蛋白质序列的技 术 AMBRX Inc 与多家国际制药巨头建立了合作关系 如默沙东 默克 于 2012 年收购了 其一种在研的多发性硬化症 MS 治疗药物的专利 并将取得 Ambrx 的股权 药物名称为 ARX424 礼来 百时美施贵宝等 此次合作研发的新药抗 HER2 ADC 产品属于单克隆抗体药物 同传统的 ADC 抗体药物 偶联物 药物相比 单克隆抗体药物的特异性强 成份单一 毒性低 无疑是未来靶向药 物的发展方向 抗 HER2 ADC 产品的靶点 Her2 已经研究的比较充分 罗氏公司针对此靶点 开发的单抗药物赫赛汀 Herceptin 2011 年销售额达 56 亿美元 理论上来说 新药比传 统的药物有更好的治疗效果 因此可以说该药物的市场潜力非常大 化疗已经成为癌症治疗的一个必要手段 然而 细胞毒性试剂对肿瘤细胞缺少特异性 导致严重的副反应 抗体