哮喘的分类与分型.doc

第一节概 述随着对支气管哮喘的免疫学、细胞生物学、分子生物学研究的不断深入，近年来有关支气管哮喘的定义、发病机理、病理生理学等基本概念均作了较大的修改，有关支气管哮喘的分类学也随之发生改变，过去已使用了几十年的有关外源性哮喘和内源性哮喘的经典分类方法虽然仍在沿用，但已有许多作者对这种分类方法提出了异议，并提出了一些新的分类方法。迄今为止新的、统一的分类方法也没有建立，实际上在目前对支气管哮喘的发病机理的研究尚未明确的情况下，要建立一种完美的分类方法是不可能的。本章将对支气管哮喘的经典分类方法和目前一些不太成熟的分类方法进行介绍，并将讨论一些常见类型的支气管哮喘的发病机制的研究进展以及探讨对哮喘防治的某些指导作用。 一、经典的分类方法鉴于多年来世界各处的哮喘病学家对支气管哮喘的病因和发病机制认识的不同、对支气管哮喘的病理生理学观点的差异和对支气管哮喘认识的角度不同，有关支气管哮喘的分型迄今为止仍有较大争议，自从40年代初期Rackemann提出了把支气管哮喘分为外源性哮喘和内源性哮喘以来至90年代以前的几十年里，国际上一直将此种分类方法作为支气管哮喘的主要分类方法。(一）外源性哮喘外源性哮喘(extrinsic asthma)包括变应性哮喘（亦称过敏性哮喘）、职业性哮喘、药物性哮喘和食入性哮喘等，近年来把运动性哮喘也归于外源性。外源性哮喘中的绝大多数患者有特应性素质或有家庭过敏史，经常伴有过敏性鼻炎、湿疹和荨麻疹等过敏性疾病，病人的气道呈高反应性。哮喘的发作通常与环境因素如接触尘螨、花粉、霉菌、室尘、化学物质、工业有机尘、药物和食物等有密切关系。外源性哮喘的病人中的绝大多数是从儿童期开始发病，症状多呈季节性发作，或常年性发作季节性加重，发作也可与环境有密切关系。特异性皮试和特异性IgE呈阳性反应，吸入变应原可以诱发速发相哮喘反应或迟发相哮喘反应。（二）内源性哮喘内源性哮喘(intrinsic asthma)包括感染性哮喘、月经性哮喘、妊娠性哮喘以及阿司匹林哮喘。由于内源性哮喘的发病机理至今尚不明确，所以治疗的效果欠佳，预后也较差。但内源性哮喘与外源性哮喘一样，也存在着气道高反应性。这些病人的发病多在体质虚弱、营养不良、内分泌改变、精神因素或其他因素的影响的基础上，呼吸道受到细菌或病毒的侵袭，气道粘膜上皮被破坏而导致气道高反应性，引起哮喘的发作。内源性哮喘病人多在40岁以后发病，通常呈常年性发作，与季节关系不大，所谓的类固醇依赖型哮喘的比例也较多。近年Mattoil等(1991)探讨了所谓“内源性哮喘”病人的支气管肺泡灌洗液的变化，发现嗜酸细胞数目和活性淋巴细胞数目均增加，蛋白总量、白蛋白、纤维素、GM-CSF、IL-1、IL-6的水平均较正常人增加，但遗憾的是没有与外源性哮喘进行对照和比较。Marini等(1992)对内源性哮喘和外源性哮喘的支气管肺泡灌洗液中的细胞因子的种类进行了比较，发现外源性哮喘的灌洗液中的IL-4、IL-5的水平明显增高，Th2细胞的活性增强。而内源性哮喘病人的IL-5和IL-2水平增加，而IL-4并不增加，同时灌洗液中的淋巴细胞IL-5的mRNA表达增加，Th2细胞的活性没有增加。某些作者认为内源性哮喘的发生与IL-2有密切关系。虽然有关外源性哮喘和内源性哮喘的分类方法已经延续了几十年，但是近年来许多作者对此种分类方法提出异议，认为从分类学的角度分析，这种分类方法不甚确切甚至是不科学的，例如把感染性哮喘归类于内源性哮喘，而近年来已发现包括病毒、细菌、支原体在内的感染源既可作为感染因素诱发气道炎症和气道高反应性而导致哮喘，又可作为变应性因素诱发哮喘。现在许多呼吸道病毒可以诱发机体产生特异性IgE，提示变态反应也参与了感染性哮喘的调节。而外源性哮喘的发病虽然与环境因素有着密切关系，但机体的遗传基因导致的特应性素质( atopy)等内在因素在外源性哮喘的发病中占据了更加重要的作用。笔者认为无论内源性哮喘还是外源性哮喘，其病理学改变均以气道炎症为主要特征，内源性哮喘和外源性哮喘均有内源性因素和外源性因素，均存在着局部病变和全身机能异常，只是各自所占的比例不同。外源性哮喘病人的体内的内环境肯定存在着不同程度的异常，其全身机能异常涉及到遗传学、免疫学、病理生理学和神经反射机制等，以过敏性素质为主要发病基础。而内源性哮喘在其全身机能异常包括体质衰弱、神经机能紊乱的基础上，其发病机制也均与I型变态反应有密切关系，部分哮喘的发病还呵能涉及到型变态反应。可以认为内源性哮喘以“内因”为主，“外因”为辅。而外源性哮喘则以外源性因素为主，“内因”也起着重要作用。笔者还认为从所有诱发支气管哮喘的外源性因素和内源性因素来看，内源性因素是两类支气管哮喘发病的主观因素，外源性因素是客观因素，两种因素综合作用才可能导致的气道变应性炎症，诱发哮喘发作，这是各型支气管哮喘的主要原因和病理基础。有关混合性哮喘( mixed type asthma)近年来已较少提及。虽然经过多年的研究，对内源性哮喘的发病机制还是了解甚少。最近研究表明，实际上内源性哮喘和外源性哮喘的发病机制有许多相似之处，如两者均与肥大细胞和嗜酸细胞有关，发病过程均有细胞因子和炎性介质的参与；临床特征也很相似，均有气道的非特异性炎症，均有气道高反应性。加上近年来证实许多内源性哮喘的发生也与IgE有关，这些研究进一步提示了有关内源性哮喘和外源性哮喘的分类并不确切。 针对上述现象，80年代初期曾有人提议把外源性哮喘又进一步分为外源性非特应性哮喘(extrinsic non-atopic asthma，extrinsic nonallergic asthma)和外源性特应性哮喘（extrinsic atopic asthma，extrinsic allergic asthma），但迄今没有得到公认。 一、其他分类方法目前由于对支气管哮喘的发病机制和病理生理学的研究进展很快，对支气管哮喘难以作出国际上统一的分类方法。由于缺乏统一的规定，临床上对支气管哮喘的分型方法纷呈复杂，争论较大。在此我们将目前临床上使用的或提出的各种分类方法作一概括性介绍。（一）根据发病诱因分类这是目前许多作者较为认同的另一种常见分类方法。根据常见发病诱因的不同而将支气管哮喘分为变应性哮喘、感染性哮喘、运动性哮喘、药物性哮喘、职业性哮喘及特殊类型支气管哮喘（如月经性和妊娠性哮喘）等。但这种根据发病诱因而进行分类的方法也有其一定的缺陷，如变应性哮喘也可由感染因素、运动因素、职业性因素以及月经的来临而诱发。（二）根据病情严重程度分类临床上为了诊断和治疗的需要，根据病人气道阻塞的严重程度将支气管哮喘中分为隐匿型哮喘、咳型哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、危重度哮喘（包括哮喘持续状态）等等。根据哮喘的严重程度进行分类的方法目前也有较大的争议。根据芬兰的bosron分类标准可以将病人分为五类（见表9-1），这个标准主要适府于成人，对儿童可能有一定的差异，我国于1997年4月在青岛召开的第二届全国哮喘会议上也制定了新的哮喘病情严重度分类标准（见表9 2）。（三）根据哮喘的病程分类根据哮喘的病程长短将支气管哮喘分为慢性哮喘和急性哮喘。但是近几年来Wool-cock认为所有的支气管哮喘均是慢性疾病，把支气管哮喘分成急性哮喘和慢性哮喘也是不恰当的，提出应把支气管哮喘分成缓解期和急性发作期，急性发作期又分为阵发性发作和持续性发作两种。 (四）根据免疫学分类许多免疫学家和变态反应学家提议将支气管哮喘分为变态反应性哮喘和非变态反应性哮喘，变态反应性哮喘又可根据变应原的不同分为花粉过敏性哮喘、尘螨过敏性哮喘、霉菌过敏性哮喘和食物过敏性哮喘等等。（五)根据发病的年龄分类 根据病人发病年龄的不同主要分为婴幼儿哮喘、儿童哮喘、青少年哮喘、成年入哮喘和老年性哮喘。（六）根据发病时间分类根据发病有无季节性可分为常年性哮喘和季节性哮喘。根据哮喘发病的昼夜变化又单独从支气管哮喘中分出夜间哮喘。(七）根据对糖皮质激素的反应分类根据病人对糖皮质激素的依赖程度和反应性分为非激素依赖型哮喘、激素依赖型哮喘和激素抵抗性哮喘。（八）根据中医辨证分类中医分类有急性期和缓解期之分，急性期可分成寒喘、热喘两种类型。缓解期可分成肺虚型、肾虚型和脾虚型三大主型，进一步又可分为肺脾气虚、脾肾阳虚、肺肾阴虚等。由于支气管哮喘的发病机制复杂、病因各异、严重程度不同和发病特征不一，其分类是难以用一种分类方法所能顾全。相对而言，目前临床上常用的是根据哮喘的发病诱因的分类方法，特别是对变应原诱发的变应性哮喘以及运动性哮喘、职业性哮喘和药物性哮喘有着比较一致的认同。但是无论将支气管哮喘怎样进行分类，各种类型的支气管哮喘的主要特征是相似的，均具有气遭炎症、气道高反应性等哮喘的共同特征和相似的临床表现。虽然各种支气管哮喘的特征与临床特征相似，可是它们的发病机制却又有着较大的差异，了解这些不同类型的支气管哮喘的发病机理对于指导支气管哮喘的治疗无疑具有重要意义。第二节变应性哮喘一、概 述变应性哮喘( allergic asthma)是临床上最为常见的一种支气管哮喘，研究表明70%的支气管哮喘属于变应性哮喘，而在儿童和青少年更为常见，可占所有类型哮喘的80%以上。虽然变应性哮喘通常是由于吸入或食入变应原后而诱发的，但其发病的关键因素是病人的特应性素质和由其所导致的气道对变应原的敏感性和反应性增高。变应性哮喘的发病机制主要与I型变态反应有关，从目前的研究状况来看，在所有类型的支气管哮喘中，有关变应性哮喘的发生机制的研究报道最多，对发病机理尤其是免疫学机制了解的最为深入，所以治疗效果也最好。其发病过程的某些主要环节已经逐渐明朗。二、变应性哮喘的发生机制变应性哮喘的发病机制是非常复杂的，近年来免疫学技术的不断发展，有关变应性哮喘的免疫学发病机理有了很大的进展，这些进展主要表现在以下几方面：认识到多种白细咆介素和粘附分子参与了哮喘气道变应性炎症的调节；进一步了解了肥大细胞、嗜酸细胞、淋巴细胞等炎性细胞及其释放的炎性介质在气道变应性炎症中的作用；初步阐明了肥大细胞等炎性细胞释放炎性介质的机制；针对上述发病机理的进展，制定了许多新的哮喘防治措施。血清中总免疫球蛋白E (IgE)和特异性IgE的增高是变应性哮喘病人的主要免疫学特征。众所周知，IgE可以介导肥大细胞脱颗粒而诱发哮喘的发作。IgE介导肥大细胞脱颗粒必须具备以下几项条件：由抗原导致的细胞膜表面IgE的搭桥交联；钙离子流入细胞内传递激活信息；钙离子内流前后的一系列酶类的激活；环磷酸腺苷( cAMP)的参与。当病人首次吸入变应原，机体内的T淋巴细胞释放白细胞介素-4、白细胞介素-13、和白细胞介素-5刺激B淋巴细胞产生与变应原相对应的特异性IgE,，IgE的FC端选择性的附着于气道内肥大细胞表面和血液中嗜碱粒细胞表面上，甚至附着在嗜酸细胞、巨噬细胞表面。在肥大细胞嗜碱细胞表面的FC受体约有2lOs1106个，其中包括分子量为45000的R受体，分子量为55000的H受体和分子量为75000的71K受体。当机体再次吸入相同的变应原时，交联肥大细胞表面这些受体的15%20%即可引起肥大细胞嗜碱粒细胞最大限度的释放。变应原交联引起的膜受体变位激活肥大细胞嗜碱粒细胞后，随着细胞膜磷脂甲基化作用，使得细胞膜的通透性增加，钙通道开放，胞外钙离子进入胞内，并将激活信息传入，再激活胞内酶系列。钙离子内流过程受到色甘酸结合蛋白和钙调节蛋白的调控，随着激活信息的传入，肥大细胞内与膜相关的许多酶类被激活，如磷脂酶A2、磷脂酶C、腺苷酸环化酶、磷酸化酶激酶和磷脂二脂酶等，形成一系列的酶促反应。据计算每106个肥大细胞可产生约1015g的组胺，产生约200g的白三烯，这些炎性介质均参与了支气管哮喘的气道变应性炎症和气道平滑肌痉挛的调节作用。由于血清IgE异常增高是支气管哮喘的重要特征，所以探讨血清IgE增高的原因，对进一步阐明支气管哮喘的发病机制有积极的意义。近代研究已初步证实，支气管哮喘病人的体内IgE增多与体内T抑制细胞（CD8+细胞）的数目减少、功能缺陷导致的白细胞介素 -干扰素的比率失调有关。Rus在25名支气管哮喘患者体内发现CD8+细胞数目的下降，CD8+细胞/CD4+细胞的比值增高。上述改变可使体内白细胞介素-4、白细胞介素-5、白细胞介素-13合成增加，-干扰素合成减少，从而调节B淋巴细胞合成过多的IgE，这可能是造成B淋巴细胞合成过量的IgE的主要原因。近年的研究还证实，大量细胞因子和细胞表面分子也参与支气管哮喘的气道变应性炎症的调节，其中较为重要的是白细胞介素和粘附分子，大多数白细胞介素不同程度的参与了气道变应性炎症的调节。白细胞介索-1是一种免疫启动因子和炎症促进因子；白细胞介素-2是一种T细胞生长和增殖因子；白细胞介素-3是强力的肥大细胞增殖因子；白细胞介素-4是IgE合成促进因子；白细胞介素-5是一种B细胞生长因子和嗜酸细胞分化因子；白细胞介素-13也具有较强的促进B细胞合成lgE的能力。粘附分子则参与了炎性细胞的趋化和浸润的调节，如气道变应性炎症中的嗜酸细胞的选择性浸润即与E-择素对嗜酸细胞的粘附、附内皮滚动和跨血管内皮运动有着密切关系。三、发生机制的研究对变应性哮喘治疗的启迪对每一种疾病来讲，发生机制的研究对于治疗均具有重要的指导作用，变应性哮喘也不例外。根据以上所述的变应性哮喘的发病机理，变应性哮喘的防治战略和开发新的哮喘治疗药物应放在以下几方面：（一）去除或避免变应原或刺激物，主要包括各种预防性措施。（二）纠正CD8+细胞的功能缺陷和增加CD8+细胞的数目，降低CD4+细胞（主要是Thz细胞）的活性，如茶碱类药物和特异性免疫治疗等。（三）抑制白细胞介素-4、白细胞介素-13的活性或提高-扰素的活性来抑制体内IgE抗体的产生，从而降低血清总IgE和特异性IgE异常增高的水平，如应用-干扰素等。（四）阻碍IgE与炎性细胞表面的所有高亲合力和低亲合力IgE受体的结合。（五）抑制各种粘附分子对炎性细胞的粘附、附内皮滚动和跨内皮运动的活性，如Cetinzme、Loratadine等。（六）抑制炎性细胞趋化因子对各种炎性细胞的炎区趋化活性，如糖皮质激素等。（七）抑制各种炎性效应细胞的介质合成或释放，如色甘酸钠、奈多酸钠等炎性细胞膜稳定剂和糖皮质激素等。 （八）灭活各种炎性介质，如各种PAF抑制剂，白细胞三烯抑制剂等。（九）拈抗各种炎性介质的受体或作用点，如组胺、PAF等受体拮抗剂。（十）消除和纠正气遭内的炎症反应和损伤，如糖皮质激素吸入疗法等可以促进气遭内炎性损伤的修复过程。（十一）改善胆碱能性气道高反应性，如抗胆碱药物。（十二）缓解气道平滑肌痉挛，如各种 2-肾上腺素能受体激动剂、茶碱类药物等支气管解痉剂等。（十三）调节植物神经对气道的调控功能。 第三节感染性哮喘一、概 述过去曾将感染性哮喘列为内源性哮喘的主要种类，甚至许多学者将感染性哮喘与内源性哮喘视为同一疾病。随着医学的发展逐渐认识到了呼吸道感染尤其是病毒性呼吸道感染可以诱发或加重气道变应性炎症，是引起支气管哮喘的主要因素之一，近十年来某些作者还观察到感染性哮喘的发病机制也涉及到IgE和I型变态反应，因此近年来临床上已不将感染性哮喘视为内源性哮喘，同时由于过去感染性哮喘是内源性哮喘的主要部分，所以随着感染性哮喘从内源性哮喘中的退出，临床上已逐渐抛弃了内源性哮喘这一提法。二、感染性哮喘的发生机制现代医学已经证实，呼吸道的病毒和细菌感染与支气管哮喘的发病有着密切关系，虽然呼吸道病毒或细菌感染诱发哮喘的机制是多方面的，但从呼吸道感染尤其是病毒性呼吸道感染可以诱发加重气道变应性炎症来看，其与变应性哮喘的发病机制有着相似之处。近年的研究表明，在哮喘的发作过程中，呼吸道的细菌感染可能并无重要的作用。对哮喘发作期和非发作期的患者分别作咽部的细菌培养，发现两者并无差异，同时发在哮喘发作期患者咽部的拭子上分离出缓解期并不存在的病毒，这就提示病毒感染可能与哮喘发病有关。最近更进一步的研究证实，病毒感染与支气管哮喘的发生有密切关系，同时还发现支气管哮喘患者比正常人更易患呼吸道病毒感染。在儿童中，引起呼吸道感染的病毒以呼吸道合胞病毒最为常见，其次为副流感病毒、鼻病毒、流感病毒、冠状病毒和肺炎支原体；在成人中则以肺炎支原体、鼻病毒和流感病毒较为常见。呼吸道病毒感染引起支气管哮喘的机制主要与以下三方面有关：（一）呼吸道病毒感染导致的气道高反应性临床观察已经证实，在上呼吸道发生病毒感染后，可使得支气管的反应性增加。Swenson等对9名患有急性呼吸道鼻病毒感染的病人进行了气道反应性测定，发现所有9例病人的气道对组胺的反应性均有明显的增高。Minor等曾对49名感染性哮喘的病人进行观察也证实，无论是儿童还是成人，哮喘的发作多与呼吸道的病毒感染有关。，呼吸道病毒感染可以引起气道反应性增高可能与以下因素有关：病毒感染可以直接损伤呼吸道的上皮，从而使气道壁的胆碱能受体暴露，产生胆碱能性气道高反应性；病毒感染可导致气道内肥大细胞嗜碱粒细胞积聚过多，从而增加炎性介质的释放，导致气道的反应性增加。病毒感染对气道反应性的影响机制是较为复杂的，仍需要进一步的探讨。（二）病毒感染可诱发机体产生特异性IgE病毒诱发机体产生特异性IgE的机制是由于病毒可以作为一种外来性抗原刺激体内Th2细胞释放大量白细胞介素一4和白细胞介素-13，从而诱导B细胞合成过多的IgE。实际上病毒感染诱发的支气管哮喘很可能是一种借助于IgE机制而介导的病毒性变应性哮喘。近年的研究已经证实在大多数变应性哮喘的儿童，其血清中lgE的增高与近期的呼吸道病毒感染有密切关系，这些针对病毒的特异性IgE的产生使患儿的气道处于对病毒的致敏状态。已发现在急性呼吸道病毒感染期，约有3/4的病人气道上皮细胞表面附着有IgE。在病毒所诱发的变应性哮喘中，病人的特应性素质具有重要的作用。病毒作为一种外来性抗原可以诱发与花粉、尘螨等引起的变应性哮喘相似的症状，病人可以表现有鼻痒、打喷嚏和流清涕等上呼吸道过敏的症状，然后出现哮喘症状。（三）病毒感染可增加哮喘病人对变应原的迟发相哮喘反应的发生率Busse等(1991)通过对10例哮喘病人进行变应原支气管激发试验与呼吸道病毒感染关系的研究，结果证实在鼻病毒感染前仅有1例发生迟发性哮喘反应，而在感染鼻病毒期间，则有8例出现迟发性哮喘反应，病毒感染增加哮喘病人对变应原的迟发相哮喘反应的发生率的机制目前尚不清楚。（四）呼吸道病毒感染可以降低肾上腺素能受体的功能研究证实，呼吸道病毒感染可改变-肾上腺素能受体的功能，使-肾上腺素能神经的功能降低，其机制尚不明确。总之，感染性哮喘的病因是复杂的，其发病机理也是错综复杂的。目前对感染性哮喘的研究较少，研究水平也仅仅处于初级阶段，应该继续为感染性哮喘的发病机制进行不懈的研究。三、发病机制的研究对感染性哮喘治疗的启迪通过对感染性哮喘的发病机制的近代研究，给我们临床医生防治感染性哮喘提供了新的启示：（一）由于呼吸道病毒感染是诱发支气管哮喘的主要原因之一，因此预防呼吸道的病毒感染，特别是对于具有特应性素质的病人是预防支气管哮喘，降低哮喘发病率的主要措施。（二）由于感染性哮喘与细菌感染的关系不大，因此抗生紊治疗在感染性哮喘中可能并不十分重要。（三）由于病毒性感染在感染性哮喘中占有重要位置，因此提示我们应进一步加强抗病毒治疗的研究，目前虽然已发现了病毒唑、病毒灵等抗病毒药物，但其效应尚不理想，应致力于研究更有效的药物。（四）由于气道的非感染性炎症在感染性哮喘中具有重要作用，因此抗非感染性炎症治疗可能具有更为重要的意义，临床研究已经证实，吸入糖皮质激素和色甘酸钠等抗炎药物在预防和治疗感染性哮喘时也具有良好疗效。（五）由于已经证实了感染性哮喘与I型变态反应有关，因此抗变态反应治疗亦在感染性哮喘的治疗中具有一定的作用。第四节运动性哮喘一、概 述运动性哮喘(。xercise induced asthma)发病的主要病理生理学基础是气道高反应性，通常是指在排除其他诱发哮喘发作因素的情况下，经过一定量的运动后（约5-10分钟短暂运动）而诱发典型的哮喘症状发作的一种疾病，绝大多数病人在休息30分钟至1小时后症状可自行缓解。在临床上90%以上的哮喘病人的喘息症状可随着运动量的增加而加重；而许多经运动激发试验确诊为运动性哮喘的病人，接触变应原或呼吸道感染等因素也可诱发其哮喘的发作。因此许多作者并不把运动性哮喘作为一种独立性疾病来看待，仅仅把其看成是哮喘病人的一个诱发因素。但是临床上确有一部分病人，运动是诱发其哮喘发作的唯一因素，结合这些病人的运动激发试验阳性，可确诊为运动性哮喘。二、发病机制迄今为止对运动性哮喘的发病机制仍有较多争议，发病机制中的许多环节的详细机制尚需进一步研究和探索。目前大多数学者认为运动性哮喘的发病机制主要有以下几方面理论。（一）热丢失理论许多研究已证实，运动性哮喘的发作与运动时的过度换气，从而造成气道内的热量丢失和水分散失有密切关系。气道的热量丢失可以导致气道内温度下降、气道内水分的损失可以导致气道内衬液层的脱水，这可能是运动性哮喘发生的主要机制，也是热丢失理论的主要内容。人们在日常生活中早巳注意到各种各样的运动均可诱发不同程度的哮喘，近几年来通过医生们的系统研究和观察已发现了以下情况：1.在寒冷和干燥的空气中进行运动诱发哮喘的机率明显增加；2.跑步等陆地运动所诱发的哮喘发病率明显高于游泳等水中运动诱发的哮喘发病率；3.在湿度较大的地区，运动性哮喘的发病率相对较低；4.吸入的空气温度越低，运动诱发的哮喘可能性就越大；5即使在不运动的情况下，过度换气也可导致气道内温度降低和水分丧失而诱发哮喘发作。由于气道内温度降低而诱发的运动性哮喘的主要原因是引起支气管痉挛，其机制是多方面的：气道内温度降低可直接刺激平滑肌，平滑肌的去极化而引起收缩；气道内水分的丢失，导致气道内衬液层脱水、局部渗透压增高，引起肥大细胞释放介质；组胺等炎性介质在低温的情况下诱发气道平滑肌痉挛的效应增强；气道内温度降低可使气道平滑肌内的ATP酶系列的活性降低，从而发生“寒冷性收缩”；寒冷可导致植物神经系统的副交感活性增强，导致支气管扩张作用减弱。上述的气道内温度降低引起的支气管痉挛的各种机制均为热丢失理论提供了有力的理论依据。虽然大多数学者认为热丢失理论是导致运动性哮喘的主要机制，但仍有一些研究对热丢失理论提出异议，其中较为重要的异议是运动性哮喘的不应期现象，即如果病人在运动前作轻微的活动或作运动体操可使病人产生不应期，此时再进行相同的运动和丢失相似的呼吸道热量，病人可以不发病或发病轻微。根据这种不应期现象，这些作者认为换气过度的热丢失所导致的气道内温度降低是运动性哮喘的主要因素，但不是唯一因素。（二）炎性介质释放理论该理论是运动性哮喘发生的主要机制之一。研究证实，在运动性哮喘发作期间，病人周围血清中组胺等介质的含量有所增加，并且发现使用色甘酸钠等肥大细胞膜稳定剂可以有效地抑制运动性哮喘的发生；这些研究均提示运动性哮喘与肥大细胞释放介质有关。然而有人认为，运动后周围血清中组胺浓度的增加与运动后嗜碱细胞的增加有关，而与支气管痉挛无关。近年来许多作者认为炎性介质释放理论是建立在热丢失理论之上的，气道内的温度降低和水分丢失是引起炎性介质释放的主要原因。(三）“炎症”理论近年的研究证实，运动还可以诱发微血管效应。气道内的微血管对温度的变化是极为敏感的，当气道内温度下降时，可导致气道壁反应性充血和水肿，类似炎症反应过程，因此导致气道的狭窄而诱发支气管哮喘，这在气道内毛细血管床极为丰富的哮喘病人中，其危险性更大。总之，运动性哮喘的发生机制是多方面的综合因素，除以上所述的诸因素外，剧烈的运动产生的乳酸增多，需氧量增加，低磷酸血症等因素也是引起运动性哮喘的发病因素；此外运动性哮喘病人在运动时，血浆皮质醇水平降低（正常人运动后血浆皮质醇浓度增加）也可能是运动性哮喘加重的原因。因此，在运动性哮喘的防治过程中也不应忽视这些附加因素。气。 三、发病机制的研究对运动性哮喘防治的启迪（一）运动性哮喘病人应避免在寒冷季节做过多的室外运动，应尽量避免吸入冷空气。 (二）运动性哮喘病人在干燥季节不宜进行陆地运动和过度换气，应进行游泳等水中运动。（3） 运动前应作预备活动进行热身。（4） 可使用抑制炎性介质释放的药物预防运动性哮喘，如吸入色甘酸钠等。第五节药物性哮喘药物所引起的哮喘在本世纪初尚属罕见疾病，但随着人们生活现代化和医药事业的迅速发展，人们用药机会逐渐增多，新药也在不断涌现，尤其是化学合成药物的大量问世，使近几年药物性哮喘的发病率已较50年前增加了10倍以上，成为临床上较为常见的疾病。一、诱发哮喘的药物和发生机制诱发哮喘的药物多达百余种，其中较为常见的包括阿司匹林类、磺胺类、抗生素类、辅酶A、吡喹酮、丙谷胺、酊剂、碘剂、 2受体阻滞剂、各种蛋白制剂、乙胺碘呋酮、麻醉剂和利福平等均可诱发哮喘发作，各类药物诱发的哮喘的作用机制是不相同的，有以下几种作用机制：（一）药物诱发变态反应如青霉素等抗生素类药物主要是借助于抗原-IgE反应，介导I型变态反应而诱发哮喘。这种I型变态反应机制诱发的药物性哮喘往往同时伴有过敏性荨麻疹、过敏性休克等其他过敏症状。此外血清制剂、蛋白制剂、碘剂诱发的哮喘也属于I型变态反应性哮喘。（二）阻断前列腺素的合成和促进白细胞三烯的合成这类药物主要有阿司匹林类、非那西丁类、氨基比林类和消炎痛类。其主要机制是以阿司匹林类为代表的药物可以抑制环氧台酶，从而减少前列腺素E的合成，而前列腺素E具有扩张支气管作用。与此同时，由于花生四烯酸合成前列腺素的途径被阻断，花生四烯酸随即在脂氧合酶的作用下生成过多的白细胞三烯D4、E4、F4、04和B4（图9一1）。由于白细胞三烯类(尤其是白细胞三烯D4)具有很强的支气管痉挛效应，其致痉效应比组胺的致痉作用强10006000倍，从而诱发支气管哮喘，这也是阿司匹林类药物诱发哮喘往往来势凶猛、发作剧烈的原因之一。（三）药物的正常药理作用如心得安、心得宁等-肾上腺素能受体阻断剂，它们可以同时阻断支气管平滑肌上的2-肾上腺素能受体，从而导致支气管痉挛诱发哮喘。组胺和乙酰甲胆碱等药物本身的药理作用就是引起支气管痉挛，所以临床上往往使用这类药物来测定气道的反应性。(四）局部刺激作用主要是指吸入给药时的气道刺激作用，如吸入色甘酸钠、痰易净、垂体后叶素粉、多粘菌素B、二丙酸倍氯米松气雾剂和异丙基肾上腺素气雾剂等均可以直接刺激气道局部而诱发支气管痉挛。二、发病机制的研究对药物性哮喘治疗的启迪由于不同药物诱发的哮喘具有不同的发病机制，因此治疗也是不同的。对于由IgE介导的药物变态反应所导致的哮喘应以抗过敏治疗为主；对于阿司匹林类药物诱发的哮喘可采用白细胞三烯拮抗剂，由于白细胞三烯拮抗剂在临床上已取得良好疗效，已用于临床。糖皮质激素突击疗法也可以有效地控制阿司匹林哮喘的发作；对于正常药理作用所导致的哮喘，应当从预防角度出发，叮嘱哮喘病人应避免口服心得安、心得宁等药物。第六节职业性哮喘一、概 述职业性哮喘( occupational asthma)是指正常人在某种特殊职业中接触某些职业性致喘物质后引起的一种可逆性气道通气障碍和气道高反应性的疾病，临床上以咳嗽、憋气和哮喘为主要症状。职业性哮喘的病因虽然繁多复杂，但总起来可以归纳为两大类过敏性职业性哮喘和非过敏性职业性哮喘。职业性哮喘随着病因的不同其发病机理也有所差异，临床特征也表现不一，目前已知的可引起职业性哮喘的职业因素达200余种，随着化学、制药和塑料工业的发展和人们对此病认识的提高，其发病率逐年增加，约占职业性肺病的14。我国工业的迅速发展使职业性哮喘的发病率在我国也有不断增加的趋势。职业性哮喘的典型临床特征为工作日即发生哮喘症状，而休息日则症状好转或缓解。二、发病机制由于职业性哮喘的诱发因素颇为复杂，有关职业性哮喘的发病机制研究难度较大。根据目前的研究来看，接触不同的职业性致喘因子，其发病机制也有所差异。职业性因素的理化性质、免疫学性质决定着职业性哮喘的发病机制。从目前的研究来看，职业性哮喘的发病机制主要分为以下几类： (一)I型变态反应机制与I型变态反应机制相关的职业性哮喘主要包括由塑料工业的甲苯二异氰酸酯( TDI)、粮食加工业的各种粮尘、饲养业的动物皮屑、毛发制品、丝绸制品、羽毛制品、生物制品、蔗尘、咖啡尘、蓖麻尘、铂盐制剂、青霉素制剂和蛋白制品等工业性职业因素引起的哮喘。这些职业性哮喘具有的共同特点一是有一定的致敏期；二是在低浓度接触阶段即可诱发哮喘发作；三是可以发现病人血中的特异性IgE抗体。根据以上三个特点可以推断这些职业性哮喘与I型变态反应机制有关。(二）与刺激作用有关根据接触某种职业因素可以直接诱发哮喘和刺激性咳嗽等症状而无需致敏期，其症状的发作与接触的职业因子的浓度有关，而血清中查不到相关的IgE，可以认为某些职业性哮喘是由于致喘因子直接刺激气道、诱发气道的炎症损伤而引起的。这些物质主要包括硫酸、盐酸等化工制品以及化学、电子、制革和橡胶工业所接触的化学性物质，如苯二甲酸酐、乙烯二胺、聚氯乙烯烟雾、焊剂和棉尘类。(三）与药理作用有关如异氰酸酯具有抑制胆碱酯酶活性的作用，使机体内的乙酰胆碱储积过多而诱发哮喘。此外阿司匹林、青霉素、磺胺和呋哺类等制药工业引起的职业性哮喘可能也与药理作用有关。（四）其他机制许多职业致喘因子引起哮喘的真正发病机理并不清楚，它们既与I型变态反应无关，亦无明