张映红化疗进展_图文.ppt

第37届sabcs化疗进展 厦门大学附属第一医院肿瘤内科张映红主任 e1199十年更新 淋巴结阳性或高危淋巴结阴性乳腺癌患者采用ac序贯p或t 三周或单周方案 的三期研究 sabcss3 03 方法 e1199患者分组与给药 ac taxane iia iiia乳腺癌 内分泌治疗 a c p3 p1 d3 d1 175紫杉醇80 剂量 周期 700紫杉醇960 最大总剂量 100多西他赛35 400多西他赛420 mg m2 mg m2 rt a 60mg m2c 600mg m2每三周 分层因素 er pr表达淋巴结数量肿瘤大小 小于或小于5cm 全乳切除或保乳术 主要终点 dfs复发 对侧乳腺癌 或死亡主要比较 首次计划的分析 不同紫杉与给药方式86 的效能以检测17 5 的dfs降低 双侧i类检验 a为0 05 计划在出现1042例dfs事件后进行分析次要比较 p3与其他组任一组主要比较结果为阳性80 检验效能检测任何试验组vs 标准p3组失败率降低22 多次比较校正后 双侧nominal5 水平检验 计划在出现1400例dfs事件后进行分析此次分析 计划在85 患者至少随访10年时至2014年5月1日 8 4 患者退出或失访89 7 患者至少随访10年 并继续随访 方法 统计分析 结果 dfs和os事件数 无病生存 dfs 复发 对侧乳腺癌 或死亡 中位年龄 51岁 19 84 绝经前 46 肥胖 35 腋窝淋巴结阳性0 12 1 3 55 3 33 er阳性 69 her2 neu阳性 20 保乳术 39 4组内分泌治疗相似他莫西芬37 他莫西芬 ai58 ai5 患者特征 初始报告 主要结果 中位随访5 3年 探索性亚组分析her2阴性疾病中紫杉醇周疗获益一致 且与er pr表达无关其他报告 主要结果 中位随访7 9年 肥胖 bmi 30kg m2 与er阳性 her2阴性疾病转归差相关er阳性 her2阴性疾病中 黑种人转归较差紫杉类诱发神经疾病和临床转归之间无相关性 sparanoetal nengjmed2008 358 1663 sparanoetal jco2012 30 3051 sparanoetal jnci2012 104 406 sparanoetal cancer2012 118 5397 sparanoja etal sabcs2014s3 03 给药类型 p1 p3比d1 d3 无差异 分层对数秩检验 总生存率p 0 977无病生存率p 0 322给药时间 p1 d1比p3 d3 无差异 分层对数秩检验 总生存率p 0 795无病生存率p 0 876给药类型与时间交互作用 分层cox模型 总生存率p 0 007无病生存率p 0 001 结果 10年更新 主要比较 中位随访12 1年 结果 次要比较紫杉醇单周方案与最初报道相比 质同量不同 cox分层模型的风险比和95 置信区间 cox分层模型的风险比和95 置信区间 p1 p3hr95 ci d3 p3hr95 ci p1 p3hr95 ci d3 p3hr95 ci 原始报道中位随访5 3年 此次报道中位随访12 1年 结果 三阴性乳腺癌的探索性分析 n 1025 随机分组后时间 年 随机分组后时间 年 总生存率 无病生存率 10年比率 95 ci 10年比率 95 ci 对数秩检验p 0 094 对数秩检验p 0 032 cox分层模型的风险比和95 置信区间 cox分层模型的风险比和95 置信区间 结果 探索性分析 hr阳性和her2阴性或未知乳腺癌患者中的os与dfs 结果 探索性分析 不同亚型及bmi下的年复发风险 结果 探索性分析 hr阳性和her2阴性或未知乳腺癌患者在不同人种和体重中的os与dfs 总生存率 无病生存率 随机分组后时间 年 随机分组后时间 年 非黑人 非肥胖非黑人 肥胖黑人 非肥胖黑人 肥胖 对数秩检验p 0 0001 非黑人 非肥胖非黑人 肥胖黑人 非肥胖黑人 肥胖 对数秩检验p 0 0001 多因素cox模型分析黑人与低预后 非肥胖 dfs的风险比为2 29 p 0 001 os的风险比为2 24 p 0 001 肥胖 dfs的风险比为1 27 p 0 169 os的风险比为1 28 p 0 212 在所有人群中 与辅助化疗ac序贯紫杉醇三周方案相比 序贯紫杉醇单周或多西他赛三周方案能显著提高dfs 少量提高os对于三阴性乳腺癌 最好的紫杉类治疗方案是序贯紫杉醇单周方案10年dfs从59 提高到69 os从66 提高到75 对于hr阳性 her2阴性或未知的乳腺癌紫杉醇组在5年时观察到一个改善预后的趋势 而10年时未出现应注意高危人群可能需要延长内分泌治疗以避免晚期复发与预后差紧密相关的因素肥胖 体重指数 30kg m2 黑人独立于肥胖 并且在其他报告中得到证实 e119910年更新结果总结 panetal jclinoncol2014 32 5s suppl abstr503 luetal jclinoncol2011 29 3358 nsabpb 36 一项随机iii期对照试验 6周期fec与4周期ac用于淋巴结阴性乳腺癌化疗 sabcss3 02 nsabpb 36 ac 多柔比星60mg m2 环磷酰胺600mg m2q3w 4 fec 100 5 fu500表柔比星100 m2q3w 6环磷酰胺500 m2 er或pr阳性患者化疗后需接受研究者选择的内分泌治疗至少五年 主要终点 淋巴结阴性乳腺癌中 fec100的dfs优于ac次要终点 osae症状及qol fec 100vsac 5年dfshr0 75 即从84 7 提高至88 2 385例dfs事件 提供80 的检验效能分层秩和检验 双侧i类检验 a 0 05cox分析用于hr及ci的评价在celecoxib 安慰剂中止后 增加样本量 327 2700 12 平衡化疗组间celecoxib主要分析为包含按celecoxib进行分层 统计学假设 截至2014年1月31日 400例无病生存事件 中位随访82 8月 7年 nsabpb 36结果 nsabpb 363 4级毒性 nsabpb 36无病生存率 nsabpb 36总生存率 与ac 4周期相比 fec 100 6周期没有提高主要终点dfs或次要终点osfec 100毒性增大对ac组dfs事件的预测是准确的经7年随访 心衰事件在两组均罕见这项研究的结果不支持对淋巴结阴性乳腺癌患者进行6个周期的fec的治疗 nsabpb 36总结 比较白蛋白结合紫杉醇与普通紫杉醇对早期乳腺癌新辅助化疗的随机iii期试验gbg69 geparsepto sabcs2 07 最终研究设计 6周 空芯针活检 进入研究前 n 60 her2阳性 空芯针活检 抗her2治疗后 进入研究前 n 1200 a组 b组 12周 12周 手术 可选空芯针活检 可选空芯针活检 中心确认亚型her2 hrki67sparc 空芯针活检 紫杉醇80mg m2单周 白蛋白结合紫杉醇125mg m2单周 表柔比星90mg m2环磷酰胺600mg m2 如果her2阳性曲妥珠单抗8mg kg 负荷剂量 随后6mg kg 帕妥珠单抗 每次应用的绝对剂量 800mg 负荷剂量 随后420mg 统计学假设 预估p ecvsnabp ec的pcr率 33 vs41 or1 41 第一阶段采用非劣效界值为10 第二阶段采用双侧a 0 05 b 0 8 1200例样本量研究终点 主要研究终点 pcr ypt0ypn0 次要研究终点 pcr ypt0 isypn0 ypt0ypn0 安全性 依从性 不同sparc的pcr入组标准 单侧或双侧原发性乳腺癌可 不可手术ffpe可用于her2 hr ki67 sparc检测分期ct2 ct4a dct1c和cn 或pnsln 或er 和pr 或ki67 20 或her阳性 研究设计 主要基线特征 主要终点 白蛋白结合紫杉醇显著提高pcr率 pcr ypt0ypn0 29 38 p 0 001 次要终点根据其他定义的pcr率 pcr ypt0 isypn0 pcr ypt0 isypn0 34 43 p 0 004 40 49 p 0 002 所有亚组均有体现 尤三阴性乳腺癌 血液学毒性 非血液学毒性 达到主要研究终点 与普通紫杉醇相比 白蛋白结合紫杉醇显著提高pcr率 or1 53 p 0 001 这一效果在所有亚组均有体现 特别是三阴性乳腺癌患者 or2 69 白蛋白结合紫杉醇导致感觉神经病变比例显著高于普通紫杉醇需要长期随访以验证增加pcr率能否带来更好的dfs和os 总结 在标准的紫杉醇新辅助化疗方案中增加贝伐单抗或卡铂在三阴性乳腺癌中pam50内在亚型和其他基因特性对病理完全缓解率的影响calgb alliance40603 sabcss4 05 galgb40603研究设计 随机ii期 主要研究终点 乳腺pcr ypt0 is n0 增加卡铂和 或贝伐是否增加pcr 是 sikovetal jco2014 本次汇报内容增加卡铂和 或贝伐是否增加basal like样的pcr 占70 80 tnbc 增加卡铂和 或贝伐是否与亚型相关 基因组与增加卡铂和 或贝伐的pcr的关系 研究设计及目的 治疗前样本的内在亚型 组1对照 组2 贝伐 组3 卡铂 组4 卡铂 贝伐 不同亚型样本中乳腺总pcr率相似 基底细胞癌 170 314 54 非基底细胞癌 24 46 52 不同组间各亚型分布比例一致 卡铂 亚型和pcr的关系 pcr率 不同亚型乳腺癌卡铂获益无差别 乳腺pcr 乳腺pcr 贝伐单抗 亚型和pcr的关系 乳腺pcr 乳腺pcr pcr率 贝伐单抗在基底细胞亚型中具有显著获益 交互作用p 0 024 绝大部分 87 三阴性乳腺癌为基底型肿瘤 比2006年设计试验时预期的要多不同亚型样本中乳腺总pcr率接近 基底细胞型较高 54 非基底细胞癌略低 52 总结 在基底细胞亚型中加入贝伐单抗可显著提高乳腺pcr率 64 比45 相反的 非基底细胞亚型中加入贝伐单抗会降低pcr率 亚型与贝伐单抗特异性获益具有显著的相关性mrna分析中高增殖率 低雌激素信号 和tp53突变 加入贝伐单抗 能获得更高的pcr 总结 贝伐单抗 在基底细胞亚型中加入卡铂可显著提高乳腺pcr率 61 比47 基底细胞亚型与非基底细胞亚型在增加pcr率方面无差异 因此亚型与卡铂获益无相关性mrna分析未提示预测卡铂pcr获益的指标其他mrna分析和研究将进一步评价缓解率 耐药的有临床意义的标记物 总结 卡铂 tnt 卡铂与多西他赛相比治疗转移性或晚期局部复发三阴性乳腺癌或brca1 2阳性乳腺癌的随机三期试验 sabcss3 01 试验设计 er阴性 pgr阴性或未知 her2阴性或未知 brca1 2突变转移或晚期局部复发此外还包括 紫杉醇辅助化疗 12月 继往接受过铂类治疗 非蒽环类治疗转移性乳腺癌预设亚组分析 brca1 2突变 基底细胞型亚组 pam50和ihc hrd生物标志物 卡铂 c auc6q3w6周期 多西他赛 d 100mg m2q3w6周期 多西他赛 d 100mg m2q3w6周期 卡铂 c auc6q3w6周期 进展 如果合适进行交叉 进展 如果合适进行交叉 统计学假设 370例样本量检测卡铂较多西他赛提高15 的orr 双侧a 0 05 b 0 1主要研究终点 orr 3或6疗程的cr pr itt人群fisher s检验 logistic回归分析校正基线次要研究终点 pfs os orr ae 所有患者中位随访11 0月 iqr 6 5 16 9 研究结果 无进展生存期 中位pfs 卡铂 3 1月 95 ci 2 5 4 2 多西他赛 4 5月 95 ci 4 1 5 2 平均生存期限于15个月 卡铂 4 8月多西他赛 5 2月绝对差 0 4 95 ci 1 1 0 3 p 0 29 卡铂 181 188 多西他赛 182 188 无进展生存率 随机分组后时间 月 总生存 总生存率 中位os 卡铂 12 4月 95 ci 10 4 15 3 多西他赛 12 3月 95 ci 10 5 13 6 平均生存期限于15个月 卡铂 10 7月多西他赛 10 8月绝对差 0 2 95 ci 1 1 0 8 p 0 31 随机分组后时间 月 卡铂 152 188 多西他赛 182 188 客观有效率brca1 2突变状态 brca1 2细胞系突变 n 43 brca1 2细胞系无突变 n 273 3或6周期风险比百分率 95 ci 3或6周期风险比百分率 95 ci 绝对差 c d 34 7 95 ci6 3 63 1 精确p 0 03 绝对差 c d 8 5 95 ci 19 6 2 6 精确p 0 16 卡铂 多西他赛 多西他赛 卡铂 交互作用 随机治疗与brca1 2突变状态 p 0 01 brca1 2突变状态与无进展生存 卡铂 brca1 2突变 卡铂 brca1 2未突变 多西他赛 brca1 2未突变 多西他赛 brca1 2突变 中位pfs 多西他赛 brca1 2突变4 8 95 ci 2 2 7 2 多西他赛 brca1 2未突变4 6 95 ci 4 2 5 2 中位pfs 卡铂 brca1 2突变6 8月 95 ci 4 4 8 1 卡铂 brca1 2未突变3 1月 95 ci 2 4 4 2 无进展生存率 随机分组后时间 月 交互作用 随机治疗与brca1 2突变状态 限制平均生存 p 0 03 客观有效率基底细胞型 prosignapam50 所有三阴性乳腺癌患者入组 基底细胞型 n 174 卡铂 多西他赛 非基底细胞型 n 36 卡铂 多西他赛 3或6周期风险比百分率 95 ci 3或6周期风险比百分率 95 ci 绝对差 c d 2 6 95 ci 16 6 11 5 精确p 0 75 绝对差 c d 55 5 95 ci 82 4 28 6 精确p 0 01 353名患者 prosigna结果可用的有210人 交互作用 随机治疗与基底细胞型状态 prosignapam50 p