3D打印模块辅助腰椎弓根微创置钉：自身对照、开放性、2年随访临床试验方案

www.CRTER.org余正希，等. 3D打印模块辅助腰椎弓根微创置钉：自身对照、开放性、2年随访临床试验方案3D打印模块辅助腰椎弓根微创置钉：自身对照、开放性、2年随访临床试验方案余正希，陈宣煌，张国栋，陈 旭，吴长福，郑祖高，高小强，林海滨(福建医科大学莆田学院附属医院教学医院，南方医科大学附属莆田医院，莆田学院附属医院骨科，福建省莆田市 351100)引用本文：余正希，陈宣煌，张国栋，陈旭，吴长福，郑祖高，高小强，林海滨. 3D打印模块辅助腰椎弓根微创置钉：自身对照、开放性、2年随访临床试验方案J.中国组织工程研究，2016，20(53):7973-7978.DOI: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.53.010 ORCID: 0000-0001-9441-3014(陈宣煌)文章快速阅读：验证3D打印模块辅助腰椎弓根微创置钉能否实现手术的精准定位余正希，男，1987年生，汉族，福建省仙游县人，2016年福建医科大学毕业，硕士，医师。通讯作者：陈宣煌，硕士，副主任医师，福建医科大学莆田学院附属医院教学医院，南方医科大学附属莆田医院，莆田学院附属医院骨科，福建省莆田市 351100中图分类号:R318文献标识码:B文章编号:2095-4344(2016)53-07973-06稿件接受：2016-11-11结局： 术中置钉成功率 腰椎CT成像 手术时间 术中出血量 术中辐射暴露时间(1) Mimics软件数字化三维重建(2) 预设螺钉通过椎弓根的理想钉道根据钉道周围可剥离骨面解剖结构设计并3D打印带钉道的导航模块腰椎内固定修复病例36例术后随访6，24个月文题释义：Quadrant技术：应用美国Sofamor Danek公司研制发明的Quadrant脊柱后路微创撑开手术系统(MASTTM QUADRANTTM可扩张管通道微创系统)进行手术操作，与椎间盘镜手术不同的是借助可扩张撑开的顺畅工作通道，提供更宽广的入路精确地到达手术区域，无需附加内窥镜，在直视下即可顺利实现过去只有传统开放手术才能完成的腰椎管减压、椎间植骨融合和椎体复位、椎弓根螺钉内固定等脊柱后路内固定融合手术要求的所有复杂操作。Quadrant可扩张通道管系统：工作通道管分为左右两叶，可平行撑开达55 mm，下端可扩张达12 mm，以提供足够的基本脊柱微创手术操作空间，既可以进行微创椎间盘摘除(包括高度粘连等疑难病例)，也可以微创术式进行跨节段的脊柱植骨融合及内固定植入。摘要背景：微创椎弓根螺钉内固定可有效修复胸腰椎疾患，但手术要求术者有熟练的操作技巧，置钉准确，否则术后会出现螺钉脱落等不良反应。3D打印能够为患者制定合适的植入体，对手术修复过程进行准确的模拟，降低手术的难度和复杂性，使植入体与修复的匹配度达到最高。目的：验证3D打印模块辅助腰椎弓根微创置钉能否实现手术的精准定位。方法：研究为单中心、自身对照、开放性、2年随访临床试验方案，在中国福建省莆田市，莆田学院附属医院完成。采集36例腰椎内固定修复病例的术前腰椎薄层CT扫描数据，经Mimics软件数字化三维重建，预设螺钉通过椎弓根的理想钉道，根据钉道周围可剥离骨面解剖结构设计并3D打印带钉道的导航模块。患者手术时在Quadrant系统工作通道中以3D打印模块导引腰椎椎弓根螺钉置入，内固定后再次薄层CT扫描并三维重建。试验的主要观察指标为术中置钉的准确率，评价术前设计3D打印带钉道导航模块与术中实际置钉效果的一致性；试验的次要观察指标为术前和术后6，24个月的腰椎CT成像，手术时间、术中出血量、术中辐射暴露时间，术后6，24个月的不良反应发生率。目前试验的手术部分已完成，结果显示，手术时间(120.5856.46) min，术中出血量为(136.8340.62) mL，术中辐射暴露时间为(5011) s。共置入螺钉186枚，置钉准确率为98%。试验于2016年11月16日在北美临床试验注册中心注册(NCT02970578)；试验经中国福建省莆田学院附属医院伦理委员会批准，研究方案内容符合世界医学会制定的赫尔辛基宣言的相关要求；参与试验患者对治疗方案和治疗过程均知情同意，并签署知情同意书，研究从2012年11至2015年11月已开始有患者入组，完成全部数据随访时间为2017年3月。讨论：试验旨在证实3D打印模块可以在脊柱微创管道系统中辅助腰椎椎弓根螺钉微创、精准置入的设想；为3D打印模块辅助Quadrant系统微创通道进行腰椎手术修复提供客观的临床参考数据。关键词：骨科植入物；脊柱植入物；临床试验；3D打印；腰椎弓根螺钉；Quadrant系统；微创；不良反应3 P.O.Box 1200,Shenyang 110004 主题词：组织工程；腰椎；内固定器基金资助：福建省莆田学院科研基金项目(2016055)；福建省卫生和计划生育委员会医学创新课题(2012-CX-34)3D-printed module-assisted minimally invasive lumbar pedicle screw placement: study protocol for a self-controlled, open-label clinical trial with 2-year follow-upYu Zheng-xi, Chen Xuan-huang, Zhang Guo-dong, Chen Xu, Wu Chang-fu, Zheng Zu-gao, Gao Xiao-qiang, Lin Hai-bin (Department of Orthopedics, Affiliated Hospital of Putian University, Teaching Hospital of Fujian Medical University; Affiliated Putian Hospital of Southern Medical University; Affiliated Hospital of Putian University, Putian 351100, Fujian Province, China)AbstractBACKGROUND: Minimally invasive pedicle screw fixation is an effective treatment for thoracolumbar diseases, but skilled operations are required during the internal fixation. If inaccurate implantation occurs, adverse reactions will appear postoperatively; for example, the implanted screw will fall off. 3D printing can manufacture a suitable implant for a patient, accurately simulate the repair process, and reduce the difficulty and complexity of the operation, aiming to produce an implant that is most suitable for repair surgery.OBJECTIVE: To verify that precise localization during minimally invasive lumbar pedicle screw placement can be achieved with the assistance of a 3D-printed module.METHODS: A single-center, self-controlled, open-label clinical study with 2-year follow-up was carried out at the Affiliated Hospital of Putian University, Putian, Fujian Province, China. Preoperative thin-layer CT data from 36 cases of lumbar spine fixation were collected and digitally reconstructed using Mimics software. An ideal channel for screw insertion via the vertebral pedicle was preset, and a 3D-printed navigation module with a screw channel was designed and printed based on the anatomical structures of the bone surface that could be stripped around the screw channel. Minimally invasive pedicle screw fixation was then navigated by the 3D-printed module using the Quadrant system. A thin-layer CT scan was used for postoperative three-dimensional reconstruction. The primary outcome measure was accurate rate of screw placement, which was used to assess whether the screw placement under navigation by the 3D-printed module achieved the desired results. Secondary outcome measures included lumbar CT results preoperatively, 6 and 24 months postoperatively, operation time, intraoperative blood loss, duration of radiation exposure, and incidence of adverse events at 6 and 24 months postoperatively. Some results from the completed surgery are given below: the time of operation, amount of bleeding and duration of radiation exposure were (120.58 56.46) minutes, (136.8340.62) mL, and (5011) seconds, respectively. A total of 186 screws were inserted in the patients, with a 98% accuracy rate. This trial was registered at ClinicalT (NCT02970578) on 16 November 2016. Approved by the Ethics Committee of Putian University, Fujian Province, China, the study protocol was performed in accordance with the guidelines of the Declaration of Helsinki, formulated by the World Medical Association.Written informed consent was obtained from all participants prior to the trial. Patient recruitment began at November 2012 and lasted until November 2015, and follow-up data collection will be accomplished until March 2017.DISCUSSION: The study aims to test our hypothesis that a 3D-printed module is a valuable aid for screw localization in minimally invasive lumbar pedicle screw placement, providing clinical data for 3D-printed module-assisted minimally invasive lumbar surgery using the Quadrant system.Subject headings: Tissue Engineering; Lumbar Vertebrae; Internal FixatorsYu Zheng-xi, Master, Physician, Department of Orthopedics, Affiliated Hospital of Putian University, Teaching Hospital of Fujian Medical University; Affiliated Putian Hospital of Southern Medical University; Affiliated Hospital of Putian University, Putian 351100, Fujian Province, ChinaCorresponding author: Chen Xuan-huang, Master, Associate chief physician, Department of Orthopedics, Affiliated Hospital of Putian University, Teaching Hospital of Fujian Medical University; Affiliated Putian Hospital of Southern Medical University; Affiliated Hospital of Putian University, Putian 351100, Fujian Province, ChinaFunding: the Scientific Research Fund of Putian University, China, No. 2016055; and a grant for the Medical Innovation Project of Fujian Provincial Health and Family Planning Commission in China, No. 2012-CX-34Cite this article: Yu ZX, Chen XH, Zhang GD, Chen X, Wu CF, Zheng ZG, Gao XQ, Lin HB. 3D-printed module-assisted minimally invasive lumbar pedicle screw placement: study protocol for a self-controlled, open-label clinical trial with 2-year follow-up. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2016;20(53):7973-7978.7977ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH0 引言 Introduction研究相关的历史和现状：椎弓根螺钉固定技术广泛应用于脊柱骨折、腰椎滑脱症、脊柱侧弯、腰椎管狭窄症等手脊柱外科术中1-6，然而脊柱局部解剖结构的变异、退变等因素可能造成椎弓根螺钉置钉困难，因此，椎弓根螺钉置入需要精确的解剖定位，否则，必然存在着一定的置钉失误率3-4，螺钉置入位置不佳，引起固定系统强度下降甚至失效，以及神经根损伤、硬膜囊撕裂、血管损伤甚至脊髓损伤等3-4，7-8。因此，提高置钉准确率，减少置钉并发症，是提高椎弓根螺钉内固定治疗效果的迫切需要。随着数字医学和3D打印技术在骨科临床上的飞速应用9-10，基于术前高分辨率CT扫描数据的3D技术在理论上可精确还原骨骼的三维形态，并实体再现其复杂的解剖结构，指导有针对性的手术计划，从而有利于提供精确术前计划和术中手术模拟过程11-13。通过数字化三维重建和3D技术，辅助经后路椎弓根内固定治疗脊柱病变，已经有许多取得良好疗效的例证14-16。试验设计的主要目的：探讨3D打印模块辅助Quandrant系统下腰椎弓根微创置钉内固定的准确性，验证其减少术中置钉失误率，降低术后并发症的可行性。区别与他人他篇的重要特点：试验借助3D打印技术的可扩张撑开工作通道，在微创直视下顺利完成脊柱后路复杂手术-腰椎弓根微创置钉，实现了准确置钉的定位。1 试验设计与方法 Study design and methods 1.1 试验设计 研究为单中心、自身对照、开放性、2年随访临床试验方案。1.2 试验完成地点 试验在中国福建莆田，莆田学院附属医院完成。1.3 试验设计执行流程 纳入2012至2015年在中国福建省，莆田学院附属医院腰椎退行性病变住院患者36例。在3D打印模块辅助Quandrant系统微创通道下，进行腰椎内固定修复手术治疗，以恢复脊柱稳定性。试验运用脊柱解剖影像学研究结果，希望达到术前准确定位并掌握术中微创操作方法，术后随访6，24个月。测量术前及术后三维重建数据，记录术中置钉准确率、手术时间、术中出血量、术中辐射暴露时间，并监测术后的并发症发生情况，重点观察置钉效果与术前数字化设计方案的一致性(图1) 。知情同意腰椎退行性病变住院患者数据分析 术中置钉成功率 腰椎CT成像 手术时间 术中出血量 术中辐射暴露时间 不良反应发生率术后随访6，24个月纳入36例筛选收集基线3D打印模块辅助Quandrant系统微创通道下进行腰椎内固定图1 试验干预流程图Figure 1 Flow chart of the trial protocol1.4 受试对象符合如下标准者可被纳入研究：符合腰椎退行性病变诊断标准17；符合腰椎内固定手术适应证者；腰椎单节段或多节段病变者；平均年龄63岁；性别不限；均签署知情同意书者。符合如下条件之一者将被排除研究：病因为腰椎肿瘤、腰椎结核、创伤骨折、关节疾患等非腰椎退行性病变者；存在腰椎感染或身体其他部位急性炎症者；存在凝血功能障碍等手术禁忌证、心肺功能差无法耐受手术者。1.5 基线分析 收集对象基线资料包括：人口学资料和一般病史，见表1。表1 基线分析表Table 1 Baseline analysis人口学资料年龄性别体质量指数发病时间责任腰椎节段目测类比评分一般病史现病史：患者有腰痛、腰椎支撑功能下降、下肢疼痛麻木、间歇性跛行及尿便障碍既往史：腰部外伤史、劳累工作史遗传史：高血压、糖尿病、精神病史1.6 样本量 结合课题组以往临床经验，试验假设术前3D打印模块设计36例患者，假设每个患者需要6枚螺钉固定，需置钉216枚，术后置钉准确率达98%。设= 0.1，power=90%，显著性水准双侧=0.05，采用PASS 11.0软件计算后供需螺钉322枚，按20%的脱落率计算，应纳入72例患者共387枚螺钉。但最终经入选标准和排DCBA图3 带钉道的导航模块Figure 3 The navigation module with the channel for screw insertion图注：图A为可剥离骨面范围；B为模块卡位效果透明视图；C为数字化设计带钉道的导航模块；D为3D打印导航模块卡位效果。除标准筛选后，实际共纳入36例患者参加试验。1.7 招募 由项目的调查员在莆田学院附属医院宣传板发布试验的招募信息，主要招募本院住院患者参加试验，有意向的患者及家属可采用电话联系的方式联系调查员询问具体试验内容，在获知知情同意并符合纳入和排除标准后方可纳入研究。研究从2012年11月已开始有患者入组，完成全部数据随访时间为2017年3月。1.8 盲法 试验为开放性试验，患者、医生及评估者对治疗方案均为非盲。1.9 干预三维重建：腰椎薄层CT扫描的DICOM数据输入至Mimics 15.0软件，设定阈值，区域增长(Region Growing)。三维编辑(Edit Mask in 3D)逐个三维重建(Calculate 3D)。钉道设计：纵行切割(SimulationCut orthogonal to Screen)椎弓根，设计布置螺钉通过腰椎弓根的理想通道。复制钉道并放大至10 mm，调节长度为距骨面约70 mm，作为支持柱(图2)。AB图2 钉道及支持柱效果图Figure 2 Design sketch of the channel for screw insertion and the support column图注：图A，B为预设钉道及支持柱后、右视图。 设计并3D打印模块：确定可剥离骨面：三维切割出模块卡位范围(Quadrant微创系统通道下钉道周围可暴露骨面)：上关节突、乳突、副突及人字棘下凹。所切割模型放大(SimulationRescale)1.2倍，获得厚度约4 mm的卡位模块雏形。设计带钉道模块：布尔运算支持柱、卡位模块及椎骨获得带钉道的导航模块。将导航模块STL格式文件输出并3D打印(图3)。3D打印导航模块辅助置钉：植入物为国家审批具备资质的厂家提供，材质为钛合金，具有强度高、耐蚀性好、与骨质相容性高等性能。切口依据所需手术治疗而定，一般定位规则为：后路椎体间融合术(PLIF)，离后正中线距离2.0-2.5 cm；Pedide Screws，离后正中线距离3.0-3.5 cm；经椎间孔入路腰椎体间融合术(TLIF)，离后正中线距离4.0-4.5 cm。导针由小切口插入朝向正确的标记点，第一根扩张管顺着导针插入，接着拔出导针，依次放入扩张管直至达到手术所需的扩张直径，顺着扩张管插入Quadrant系统于正确骨性解剖结构上，与自由臂连接锁定位置。移走扩张管，即是手术操作通道。再次确保有足够的皮肤切口和深筋膜。安置Radiance X双光源，其分别贴附在左右通道壁上，可以提供理想的手术照明条件。撑开Quadrant系统，逆时针方向旋转撑开旋钮，该撑开架可撑开30 mm，允许通道左右叶片可平行撑开达55 mm。根据手术的需要，通道左右叶片底部可向左右倾斜撑开达12 mm，以提供足够的基本脊柱微创手术操作空间。设计上通道管顶部能与固定系统持续稳固连接，通道管底部能根据手术的实际需要在术中轻易向不同角度倾斜。显露术野，去除导航模块卡位骨面软组织，模块准确卡位后置入克氏针，空心锥丝攻，置入椎弓根螺钉，逐步完成减压、椎间融合，锁紧固定装置，透视确认，缝合切口。记录所有患者手术时间、出血量、术中辐射暴露时间。术后所有患者再次行腰椎薄层CT扫描并影像学三维重建。1.10 结局指标主要观察指标：置钉准确率评价术前设计3D打印带钉道的导航模块与术中实际置钉效果的一致性，即术中置入正确方向螺钉数量/术前3D打印模块设计的螺钉数量100%，数值越高说明准确性越高。次要观察指标：术前和术后腰椎CT成像：观察患者腰椎内固定物情况；手术时间：评价手术的速度，手术时间越快说明该方法便于操作，手术顺利；术中出血量：评价术中失血情况，术中出血量越少说明，该方法对于提高手术质量的作用越大；术中辐射暴露时间；评价术中辐射安全性，术中辐射暴露时间越短说明该方法有利于降低术者在辐射操作中的暴露时间；不良反应发生率：评价患者术后并发症的发生情况。1.11 试验主要及次要观察指标观察流程 见表2。ADCBFE图4 术中操作图片及术后CT影像Figure 4 Intraoperative procedures and postoperative CT findings图注：图中所示为 2012至2015年在莆田学院附属医院的腰椎推行性病变的住院患者的术中操作图片及术后CT影像。图A为术中操作图片；B为术后CT横断面螺钉效果；C为术后CT冠状面螺钉效果；D为术后CT矢状面螺钉效果；E为术后1年CT三维重建后视图；F术后1年CT三维重建右视图。 表2 试验项目及时间流程表Table 2 Schedule for outcome assessment项目基线(术前)术中术后6个月术后24个月主要观察指标置钉准确率术前设计3D导航模块与术中置钉效果的一致性次要观察指标腰椎CT成像手术时间术中出血量术中辐射暴露时间不良反应发生率腰背肌疼痛脊髓、神经损伤螺钉脱落螺钉松动切口感染硬膜囊撕裂血管损伤神经根损伤脊髓损伤1.12 不良事件 研究者应根据试验方案及临床观察对行椎弓根手术后患者所发生的不良事件上报莆田学院附属医院，报告时限为24 h，并作记录。所发生以下的任何不良事件，应立即对受试者采取适当的治疗措施，具体不良试验包括切口感染、腰背肌疼痛、硬膜囊撕裂、血管损伤、神经根损伤、脊髓损伤、螺钉脱落及螺钉松动。1.13 数据收集、管理、分析、开放(1)在受试当天首先收集受试者的基线资料，再于术前、术中、术后随访6，12个月收集结果数据资料，用Epidata数据处理软件录入并保存为电子版文件。(2)所有与本次临床试验有关的研究资料均由莆田学院附属医院保存。将数据库交给专业统计人员进行统计分析后写出统计分析报告，交付试验的主要研究者，写出研究报告。(3)数据监察委员会(IDMC)对研究数据的监督和管理贯穿临床研究整个环节。(4)出版数据将公开发布于。1.14 统计学分析 统计学分析由统计分析人员应用SPSS 19.0统计软件包完成，且符合意向分析原则。计量资料符合正态分布用均值(mean)、标准差(SD)、最小值(min)、最大值(max)表示，非正态分布数据用下四分位数(q1)、中位数(median)和上四分位数(q3)表示。1.15 审核试验实施的频率和措施 每隔3个月向伦理委员会汇报试验进展情况，同时向注册数据库更新试验进展状态。1.16 保密原则 由2名工作人员负责抄录试验结果信息，抄录后的文档标注日期上传至指定的电脑备份，结果数据表格由研究者制作、核对并锁定数据库。锁定后的数据文件不允许再作变动并将数据库保存备查，任何非授权内研究者外的人员均不得接触。所有与本次临床试验有关的研究资料均由莆田学院附属医院保存。2 结果 Results 从2012至2015年在莆田学院附属医院的腰椎推行性病变的住院患者36例入组。所有手术均顺利完成，手术时间(120.5856.46) min，术中出血量为(136.83 40.62) mL，术中辐射暴露时间为(5011) s。共置入螺钉186枚，术后影像学显示置钉效果与术前数字化设计方案(183/186)高度一致(图4)，置钉准确率为98%。2年的试验长期随访数据仍在收集中。3 讨论 Discussion试验的意义：试验通过对患者进行3D打印模块辅助腰椎弓根微创置钉手术，对比术前及术后CT重建图像，手术时间，术中出血量，术中辐射暴露时间及术后不良反应，进而明确其疗效，为引导手术方向，减少手术误差提供了重要的依据。局限性：Quadrant微创通道下术野小，置钉过程中可供辨认的解剖标志有限，实现螺钉的精准置入仅依靠手术者的经验，具有一定难度。狭小的通道内置钉一旦有所偏移，更易引起脊髓、神经损伤；文章样本量较少，可能会影响结局评估的准确性；试验方案未设置对照组，亦无统计学数据的比较，结果可信性较差。试验贡献的证据：试验证实了3D打印模块辅助腰椎弓根微创内固定可提高置钉准确性的作用，并且术中无需反复透视甚至实现无辐射操作，减少了患者及手术操作人员的辐射损伤。试验状态：稿件提交时试验中手术部分已完成，试验的其他长期随访数据正在收集中。作者贡献：文章全体作者构思和设计了试验程序。余正希、陈宣煌、张国栋、陈旭完成了文章的写作。陈宣煌阅读审核并同意终版文章用于发表。利益冲突：所有作者共同认可文章内容无相关利益冲突。文章查重：文章出版前已经过CNKI反剽窃文献检测系统进行3次查重。文章外审：文章经国内小同行外审专家双盲外审，符合本刊发稿宗旨。作者声明：第一作者对研究和撰写的论文中出现的不端行为承担责任。论文中涉及的原始图片、数据(包括计算机数据库)记录及样本已按照有关规定保存、分享和销毁，可接受核查。文章版权：文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。4 参考文献 References1 Schwender JD, Holly LT, Rouben DP. Minimally invasive transforaminal lumbar interbody fusion): technical feasibility and initial results. J Spinal Disord Tech. 2005;18:S1-S6.2 Toquart A, Graillon T, Mansouri N, et al. Management of spinal metastasis by minimal invasive surgery technique: surgical principles, indications: a literature review. Neurochirurgie. 2016;62:157-164.3 Yang H, Liu H, Wang S, et al. Review of percutaneous kyphoplasty in China. Spine. 2016;19:B52-B58.4 Yang SH, Zhang X, Yu YF, et al. Clinical application of 3d printing rapid prototyping assisted posterior reduction and pedicle screw-rod fixafion in the treatment of thoracolumbar vertebral fracture with ankylosing spondylitis. Zhongguo Shuzi Yixue. 2016; 11:77-80.5 Fan G, Guan X, Zhang H, et al. Significant improvement of puncture accuracy and fluoroscopy reduction in percutaneous transforaminal endoscopic discectomy with novel lumbar location system: preliminary report of prospective hello study. Medicine. 2015;94:e2189.6 Shinohara A, Sairyo K, Mishiro T, et al. Insertional torque in cervical vertebrae lateral mass screw fixation: magerl technique versus roy-camille technique. Clin Spine Surg. 2016.7 Isaacs RE, Podichetty VK, Santiago P. Minimally invasive mieroendoseopy-assisted transforaminal lumbar interbody fusion with instrumentation. J Neurosurg Spine. 2005;3:98-105.8 Scheufler KM, Dohmen H, Vougioukas VI. Percutaneous trans-foraminal lumbar interbody fusion for the treatment