章药物制剂的有效性.ppt

第二十一章药物制剂的有效性 第一节概述 一 影响药物制剂有效性的因素 主要有剂型因素生物因素不同的疗效不同厂家生产的同一制剂 甚至同一厂家生产的不同批号的同一药品 都有可能产生不同的疗效 泼尼松片 一个有效 一个无效苯妥英钠胶囊中毒事件赋形剂从原来的硫酸钙改为乳糖 导致药物的吸收量大大增加 引起中毒 一 剂型因素 1 药物的某些化学性质 如同一药物的不同盐 酯 络合物 盐酸 乳酸左氧氟沙星青霉素钾 钠2 药物的某些物理性质 如粒子大小 晶型 溶解度 溶出速率等 3 制剂处方中所用辅料的性质与用量 淀粉 乳糖 一 剂型因素 4 药物的剂型及使用方法 硝酸甘油 普通片 缓释片 气雾剂 贴剂5 处方中药物的配伍及相互作用 内酰胺类抗生素 内酰胺酶抑制剂 棒酸和巴坦 6 制剂的工艺过程 操作条件及贮存条件等 二 生物因素 1 种族差异不同的生物种类 如小鼠 狗 猴等不同的实验动物和人的差异不同人种的差异 乙醇 服用等量乙醇后中国人体内生成的乙醛血浆浓度比白人更高 吗啡 美国白人较中国人敏感 起效剂量美国人比中国人低一倍多 普萘洛尔 心血管反应中国人较白人更敏感 而黑人的反应敏感性最差 若要使患者心率下降20 其血药浓度中国人比美国白种人低一倍多 黑种人对血管紧张素转换酶抑制剂的降血压反应较白种人 黄种人差 二 生物因素 2 性别差异指动物的雌雄和人的性别差异 女性服用美托洛尔和普萘洛尔 血浆水平更高 二 生物因素 3 年龄差异新生儿 婴儿 青壮年和老年人的生理功能有差异药物在不同年龄个体中的处置与对药物的反应可能不同 二 生物因素 4 生理和病理条件的差异生理因素 如妊娠病理因素 如各种疾病引起的能引起药物体内过程的差异 二 生物因素 5 遗传因素人体内参与药物代谢的各种酶的活性可能存在着很大个体差异这些差异可能是遗传因素引起 二 硏究药物制剂有效性的学科 一 生物药剂学生物药剂学是研究药物及其制剂在体内的吸收 分布 代谢 排泄等过程 阐明药物的剂型因素 生物因素与药效间关系的一门科学 主要研究吸收分布代谢排泄血药浓度的变化过程与药效的关系 二 药物动力学 药物动力学应用动力学原理与数学模型 定量地描述药物吸收 分布 代谢和排泄一门科学 下面主要几个基本概念 1 药物转运的速度过程 体内药物浓度随着时间变化三种类型 1 一级速度过程 转运速度与血药浓度的一次方成正比 通常药物在常用剂量时 其体内的各个过程多为一级速度过程 或近似为一级速度过程 一级速度过程具有以下特点 半衰期与剂量无关 单剂量给药后的血药浓度 时间曲线下面积与剂量成正比 一次给药情况下 尿药排泄量与剂量成正比 1 药物转运的速度过程 2 零级速度过程 转运速度在任何时间都是恒定的 与血药浓度无关恒速静脉滴注的给药速度以及控释制剂中药物的释放速度为零级速度过程 以零级动力学过程消除的药物 其生物半衰期随剂量的增加而增加 1 药物转运的速度过程 3 受酶活力限制的速度过程 药物浓度较髙而出现酶活力饱和时的速度过程 通常符合这种速度过程的药物在高浓度时表现为零级速度过程 而在低浓度时是一级速度过程原因有以下两个方面 一是药物的代谢酶被饱和 二是与主动转运有关的药物跨膜转运时载体被饱和 2 隔室模型 以药物分布的速度与时间来划分 不是从生理解剖部位来划分 有3种 1 单室模型药物进体内后 迅速向各组织器官分布 药物能很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡 2 隔室模型 2 二室模型药物进入体内后某些部位 很快分布进入 其余部位 需要一段时间才能完成分布 将药物分布能很快达到与血液平衡的部分划分为一个 隔室 称为 中央室 将血液供应较少 药物分布达到与血液平衡时间较长的部分划分为 周边室 或称 外室 2 隔室模型 3 多室模型若在上述二室模型的外室中又有一部分组织 器官或细胞内药物的分布更慢 则可以从外室中划分出第三隔室 3 速率常数 速率常数越大 该过程进行也越快 常见的速率常数有吸收速率常数总消除速率常数尿药排泄速率常数 4 生物半衰期 药物在体内消除一半所需要的时间生物半衰期是衡量一种药物从体内消除快慢的指标 代谢快 排泄快的药物半衰期短半衰期不因药物剂型或给药方法 剂量 途径 而改变 5 表观分布容积 计算出来的体内的药物按血浆浓度分布时 所需要体液的理论容积 水溶性药物不易进人细胞或脂肪组织 血药浓度较高 表观分布容积较小亲脂性药物在血液中浓度较低 表现分布容积通常较大 往往超过体液总体积 6 清除率 在单位时间能清除掉相当于多少体积的血液中的药物 单位 体积 时间 第二节药物制剂的吸收 一 生物膜的组成与结构 组成 水 类脂 蛋白质 少量的糖类结构 类脂双分子层图21 1所示 二 药物的吸收方式 一 被动扩散由髙浓度一侧通过生物膜扩散到低浓度一侧 药物服用后 胃肠液中药物浓度高 生物膜内侧浓度低 大多数药物分子能以被动扩散为主要方式透过生物膜 二 主动转运借助于载体的帮助 低浓度区域向高浓度区域转运氨基酸 单糖 Na 水溶性维生素及有机酸可以主动转运方式被吸收 三 促进扩散在膜载体的帮助下 由膜的高浓度侧向低浓度侧转运的过程 四 胞饮作用 膜动转运 细胞通过变形而将某些物质摄人细胞内或从细胞内释放到细胞外向内摄取为入胞作用向外释放为出胞作用摄取固体颗粒时称为吞噬 三 药物的吸收部位 一 胃肠道吸收胃黏膜黏膜上少有绒毛 有利于药物通过胃黏膜上皮细胞药物在胃中的吸收机制主要是被动扩散 弱碱性药物在胃中几乎不被吸收 小肠黏膜吸收面积极大以被动扩散为主 小肠中 特别是十二指肠 存在着许多特异性载体 所以是某些药物主动转运的特异吸收部位 大多数药物都应在小肠中释放而获得良好的吸收 大肠黏膜无绒毛和微绒毛 有效吸收面积比小肠小得多 因此不是药物吸收的主要部位药物 缓释制剂 肠溶制剂 溶解度很小在小肠中吸收不完全的药物 直肠下端血管相当丰富 是直肠给药 如栓剂 的良好吸收部位 二 注射部位吸收 血管内给药没有吸收过程注射部位周围一般有丰富的血液和淋巴 药物分子从注射点到达一个毛细血管只需通过几个微米的路径 平均不到一秒 且影响吸收的因素比口服要少注射给药吸收快 生物利用度也比较高 三 口腔吸收 脂溶性药物或口腔环境下不解离的药物更易吸收 口腔吸收的药物可经颈内静脉到达血液循环 因此药物吸收无首过效应 四 肺部吸收 药物肺部的吸收主要在肺泡中进行肺泡总面积可达100 200m2 与小肠的有效吸收表面很接近药物能够在肺部十分迅速地吸收肺部吸收的药物可直接进入全身循环 不受肝脏首过效应的影响 五 直肠吸收 直肠给药后的吸收途径主要有两条通过直肠上静脉进入肝脏 进行首过代谢后再由肝脏进入大循环通过直肠中 下静脉和肛门静脉 绕过肝脏 经下腔大静脉直接进入大循环 避免了肝脏的首过作用 因此首过作用大的药物直肠则往往可以增加生物利用度 六 鼻黏膜吸收因此脂溶性药物易于吸收 水溶性药物吸收较差 七 阴道黏膜吸收黏膜吸收的药物可直接进入大循环 不受肝脏首过效应的影响 四 影响药物胃肠道吸收的因素 一 生理因素1 胃肠道pHPH决定弱酸性和弱碱性药物的解离状态分子型药物易于吸收 如空腹时胃液的pH通常为0 9 1 5 餐后可略增高 有利于弱酸性药物的吸收 弱碱性药物吸收较少 四 影响药物胃肠道吸收的因素 2 胃排空速率胃内容物经幽门向小肠排出称胃排空单位时间胃内容物的排出量称胃空速率 多数药物以小肠吸收为主 胃空速率可反映药物到达小肠的速度 因此对药物的起效快慢 药效强弱和持续时间均有明显影响 胃空速率增加 药物到达小肠快 有利于药物吸收 胃空速率慢 药物在胃中停留时间延长 主要在胃中吸收的弱酸性药物吸收增加 影响胃空速率因素食物的组成与理化性质胃内容物的黏度与渗透压药物因素 有些药物能降低排空速率 身体所处的姿势 3 食物的影响黏度大 减慢了药物向胃肠壁扩散速度食物的存在能减慢胃空速率可消耗胃肠道内的水分 导致胃肠液减少 进而影响固体制剂的崩解和药物溶出含有较多的脂肪时 进胆汁分泌 胆汁中的胆酸盐属表面活性剂 可增加难溶性药物的吸收 减少一些对胃的刺激 4 血液循环的影响肝脏的首过效应会使某些药物在进入体循环之前就受到很大损失 消化道周围的血液与药物的吸收有复杂的关系 5 胃肠分泌物的影响黏蛋白在胃肠道的表面存在着大量黏蛋白可增加药物吸附保护胃黏膜表面不受胃酸或蛋白水解酶的破坏 有些药物可与这些黏蛋白结合 会导致此类药物吸收不完全 如链霉素 或不能吸收 如庆大霉素 在黏蛋白外面 还有不流动水层 它对脂溶性强的药物是一个重要的通透屏障 胆汁含有的胆酸盐 增溶剂 可促进难溶性药物的吸收与有些药物会生成不溶物而影响吸收 二 药物因素 1 药物理化性质的影响 1 药物脂溶性和解离度 脂溶性被吸收 物脂溶性油水分配系数大 物脂溶性大非解离型 物脂溶性大多数药物为有机弱酸或弱碱 其离子型难以透过生物膜 非离子型多少与药物的PKa和PH有关 2 溶出速度 可溶性药物溶解速度快 对吸收影响较少 难溶性药物或溶解缓慢的药物 溶解速度可限制药物的吸收 二 药物因素 1 药物理化性质的影响 3 粒度 难溶药物的粒径是影响吸收的重要因素 粉粒愈细 表面积愈大 溶解速度愈快 4 多晶型 稳定型 溶点高 溶解度小 化学稳定性好 亚稳定型 熔点较低 溶解度大 溶出速率也较快 生物利用度高 非晶型 无定型 无定型药物往往有高的溶出速率 2 药物稳定性的影响 胃肠道pH 可促进某些药物的分解 胃肠道各种酶 出现酶解作用使药物失活 利用包衣技术防止某些胃中不稳定药物的降解和失效与酶抑制剂合用可以有效阻止药物酶解 3 剂型因素的影响 常见口服剂型的吸收顺序是 溶液剂 混悬剂 散剂 胶囊剂 片剂 包衣片剂 1 液体制剂 溶液剂 混悬剂和乳剂等液体制剂属速效制剂 而水溶液或乳剂要比混悬剂吸收更快 药物以水溶液剂口服在胃肠道中吸收最快 2 固体制剂 片剂 处方中加人的附加剂较多 工艺复杂 影响吸收的因素 胶囊剂 粒子大小 稀释剂的性质 空胶囊的质量 包衣片剂 比一般片剂更复杂 3 剂型因素的影响 3 制备工艺对药物吸收的影响 中药制剂干燥方法等不同也会影响药物吸收 片剂在湿法制粒过程中 湿混时间 湿粒干燥时间的长短 均对吸收有影响 压片时所加压力的大小 也会影响药物的溶出速率 另外在制粒操作中 黏合剂与崩解剂的品种 用量 颗粒的大小和松紧以及制粒方法等对药物的吸收均有较大影响 4 辅料对药物吸收的影响 辅料可能会影响药物剂型的理化性状 从而影响到药物在体内的释放 溶解 扩散 渗透以及吸收等过程 第三节药物制剂的分布 代谢 排泄 一 药物制剂的分布 一 分布的含义药物吸收进人体循环后 随血液向体内各个可分布的脏器和组织转运的过程称为分布 如果药物分布的主要器官和组织正是药物的作用部位 则药物分布与药效之间有密切联系 如果药物分布于非作用部位 则往往与药物在体内的蓄积和毒性有密切关系 二 影响分布的因素 1 血液循环与血管通透性药物的分布主要受组织器官血流量的影响 其次为毛细血管的透过性 血液循环快的脏器和组织有脑 肝和胃等 肌肉 皮肤次之 脂肪组织与结缔组织血液循环最慢 从血中向组织转运的药物 首先要从血管中渗出 毛细血管的透过性因脏器不同而存在差异 脑和脊髓的血管内壁结构致密 细胞间隙极少 极性药物很难透过 2 药物与血浆蛋白结合游离药物易透过血管壁向体内各部位转运 而与血浆蛋白结合的药物则不能 药物与血浆蛋白的结合常是可逆的 血液中结合型和游离型药物处于动态平衡状态 当药物与血浆蛋白的结合出现饱和 或同时应用另一种药物与其发生竞争时 血浆中游离型药物浓度增加 可导致药物的药效显著增加 甚至出现副作用 二 影响分布的因素 3 组织结合与蓄积组织细胞内存在的蛋白 脂肪 DNA 酶以及黏多糖等高分子物质亦能与药物发生非特异性结合 组织结合一般亦是可逆的 药物在组织与血液间保持动态平衡 当药物与组织有特殊亲和性时 分布过程中药物进入组织的速度大于从组织中解脱进入血液的速度 组织中的药物浓度逐渐上升的现象称为蓄积 药物若蓄积在靶器官 则可达到满意的疗效 如蓄积在脂肪等组织 则起储库作用 可延长作用时间 若蓄积的药物毒性较大 可对机体造成伤害 4 血脑屏障 血胎屏障血脑屏障脑和脊髓毛细血管的内皮细胞被一层神经胶质细胞包围 细胞间联接致密 间隙极少 脑组织对外来物质有选择地摄取的能力就称为血脑屏障 通常水溶性和极性药物很难透入脑组织 而脂溶性药物却能迅速地向脑内转运 血胎屏障胎盘的作用过程类似于血脑屏障 胎儿生长达高峰期时药物的通透性可增加 当孕妇患严重感染 中毒或其他疾病时 可使胎盘的屏障作用降低 二 药物制剂的代谢 代谢 生物转化 药物在体内所经历的化学结构的转变 药物代谢产物的极性通常比原形药物大 更适于肾脏排泄和胆汁排泄 药物代谢主要在肝脏内进行 也发生在其他部位 如血浆 胃肠道 肠黏膜 肺或其他组织内 影响药物代谢的主要因素有 种族差异 个体差异 年龄差异 性别差异 生理及病理条件差异 三 药物制剂的排泄 药物的排泄是指体内药物以原形或代谢物的形式排出体外的过程 药物排泄途径 肾 胆汁 乳汁 唾液 呼吸 汗液 药物的肾排泄是肾小球滤过 肾小管重吸收和肾小管分泌等综合作用的结果 影响药物肾排泄的主要因素有 药物的血浆蛋白结合 尿液PH和尿量 合并用药 药物代谢 肾脏病变等 胆汁排