利奈唑胺病历点评指南.doc

专项处方点评指南利奈唑胺病历点评指南一. 概述抗生素的合理使用是当今全球关注的问题。如何合理使用抗生素，减少耐药性的产生是当务之急。利奈唑胺注射液，适应症为本品用于治疗由特定微生物敏感株引起的下列感染。耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发的菌血症。院内获得性肺炎，致病菌为金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌株）或肺炎链球菌（包括多药耐药的菌株MDRSP）。如果已证实或怀疑存在革兰阴性致病菌感染，临床上可能需要联合用药。复杂性皮肤和皮肤软组织感染，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌株）、化脓链球菌或无乳链球菌引起。尚无利奈唑胺用于治疗褥疮的研究。如果已证实或怀疑存在革兰阴性致病菌感染，临床上应考虑进行联合用药。非复杂性皮肤和皮肤软组织感染，由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株）或化脓链球菌引起。社区获得性肺炎，由肺炎链球菌（包括对多药耐药的菌株MDRSP）引起的社区获得性肺炎，包括伴发的菌血症，或由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株）引起的社区获得性肺炎。为减少细菌对药物耐药的发生和保持利奈唑胺及其他抗菌药物的疗效，利奈唑胺应仅用于确诊或高度怀疑敏感菌所致感染的治疗或预防。当获悉培养和药物敏感性结果，应当考虑选择或调整抗菌治疗。如缺乏这些资料，当地的流行病学和药物敏感性状况可能有利于经验性治疗的选择。利奈唑胺不适用于治疗革兰阴性菌感染。如确诊或疑诊合并革兰阴性菌感染，立即开始针对性的抗革兰阴性菌治疗十分重要。对多药耐药的肺炎链球菌（MDRSP）是指对于如下两种或更多种抗生素耐药的菌株。抗生素包括：青霉素、二代头孢菌素、大环内酯类药物、四环素和磺胺甲基异恶唑/甲氧苄氨嘧啶。2012年8月1日正式实施的抗菌药物临床应用管理办法规定需严格控制使用特殊使用级抗菌药物。卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知中将利奈唑胺列为特殊使用级抗菌药物，故需加强评估，保证合理使用。国内外专家对利奈唑胺的合理应用进行了广泛的研究。参考药品说明书以及相关指南与文献，借鉴WHO和美国、加拿大等发达国家推荐的药物利用评价（DUE）方法及操作指南，探索建立利奈唑胺DUE标准并加以实证研究，旨为临床合理使用利奈唑胺提供参考依据。参考抗菌药物临床应用指导原则、新编药物学（第17版）、中国药典临床用药须知（2005年版）。结合医院实际情况，拟定合理使用利奈唑胺评价标准。二. 点评依据1. 抗菌药物临床应用指导原则2. 新编药物学（第17版）3. 中国药典临床用药须知（2005年版）4. WHO和美国、加拿大等发达国家推荐的药物利用评价（DUE）方法及操作指南5. 非外科手术预防用抗感染药物的使用指南2006版6. 抗菌药物临床应用管理办法2012版7. 2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案（卫办医政发201232号）8. 卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知（卫办医政发200938号）9. 抗菌药物临床应用指导原则（2015 年版）三. 实施方案1. 抽样方法：系统抽样，由HIS系统提取应用利奈唑胺病历；2. 抽样频率：1次/月；3. 点评方法：根据利奈唑胺点评指南，点评所抽取的病历，按利奈唑胺病历点评工作表要求内容填写。四. 点评要点本点评要点汇总了国内外相关指南和共识，以中国专家共识和国内相关法规规定的内容为主，若共识中无相关内容，可参考国外其他指南。(一) 管理指标1. 处方医师权限：利奈唑胺为特殊使用级，需高级职称医师处方；特殊情况可越级使用，紧急使用处方量24小时。2. 病程记录：有抗菌药物特殊用药申请，或病程中有记录（副高及以上医师查房意见、会诊意见等）。(二) 适应症适宜性1.预防用药为减少细菌对药物耐药的发生和保持利奈唑胺及其他抗菌药物的疗效，利奈唑胺应仅用于确诊或高度怀疑敏感菌所致感染的治疗或预防。当获悉培养和药物敏感性结果，应当考虑选择或调整抗菌治疗。如缺乏这些资料，当地的流行病学和药物敏感性状况可能有利于经验性治疗的选择。2. 治疗用药2.1是否与药敏结果一致：是、否、未做药敏实验取标本时间在用药前，药敏结果不一致，判“否”。取标本时间在用药后，不做判断。2.2根据病原学结果判断给药是否适宜2.2.1适应症是否适宜本品用于治疗由特定微生物敏感株引起的下列感染（见注意事项、儿童用量和用法用量）。耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发的菌血症。院内获得性肺炎，致病菌为金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌株）或肺炎链球菌（包括多药耐药的菌株MDRSP）。如果已证实或怀疑存在革兰阴性致病菌感染，临床上可能需要联合用药。复杂性皮肤和皮肤软组织感染，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌株）、化脓链球菌或无乳链球菌引起。尚无利奈唑胺用于治疗褥疮的研究。如果已证实或怀疑存在革兰阴性致病菌感染，临床上应考虑进行联合用药。非复杂性皮肤和皮肤软组织感染，由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株）或化脓链球菌引起。社区获得性肺炎，由肺炎链球菌（包括对多药耐药的菌株MDRSP*）引起的社区获得性肺炎，包括伴发的菌血症，或由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株）引起的社区获得性肺炎。对多药耐药的肺炎链球菌（MDRSP）是指对于如下两种或更多种抗生素耐药的菌株。抗生素包括：青霉素、二代头孢菌素、大环内酯类药物、四环素和磺胺甲基异恶唑/甲氧苄氨嘧啶。2.2.2禁忌症利奈唑胺不适用于治疗革兰阴性菌感染。如确诊或疑诊合并革兰阴性菌感染，立即开始针对性的抗革兰阴性菌治疗十分重要本品禁用于已知对利奈唑胺或本品其他成分过敏的患者。单胺氧化酶抑制剂正在使用任何能抑制单胺氧化酶A 或B 的药物（如：苯乙肼、异卡波肼）的患者，或两周内曾经使用过这类药物的患者不应使用利奈唑胺。引起血压升高的潜在相互作用除非能够对于患者可能出现的血压升高进行监测，否则利奈唑胺不应用于高血压未控制的患者、嗜铬细胞瘤、甲状腺机能亢进的患者和/或使用以下任何药物的患者：直接或间接交感神经药物（如伪麻黄碱），血管加压药物（如：肾上腺素、去甲肾上腺素），多巴胺类药物（如：多巴胺、多巴酚丁胺）。与5-羟色胺类药物潜在的相互作用除非密切观察患者5-羟色胺综合征的体征和/或症状，否则利奈唑胺不应用于类癌综合征的患者和/或使用任何以下药物的患者：5-羟色胺再摄取抑制剂，三环类抗抑郁药，5-羟色胺5-HT1 受体激动剂（曲普坦类药物）、哌替啶或丁螺环酮。(三) 用药过程适宜性1. 溶媒适宜性5%葡萄糖注射液，USP；0.9%氯化钠注射液，USP；乳酸林格氏液，USP。在使用时方可拆除输液袋的外包装袋。在室温下贮藏，避免冷冻。利奈唑胺静脉注射液可呈黄色，且随着时间延长可加深，但并不负面影响药物的含量。2. 用法适宜性浓度：100ml：0.2g；00ml：0.6g3. 用量适宜性儿童患儿（刚出生至11岁） 成人和青少年（12岁及以上）复杂的皮肤和皮肤软组织感染：社区获得性肺炎及伴发的菌血症 每8小时，10mg/kg静注每12小时，600mg静注10-14天院内感染的肺炎：万古霉素耐药的屎肠球菌感染 每8小时，10mg/kg静注每12小时，600mg静注或口服14-28天伴发的菌血症：单纯性的皮肤和皮肤软组织感染 5岁：每8小时按10mg/kg*口服 成人：每12小时口服400mg10-14天5-11岁：每12小时按10mg/kg； 青少年：每12小时600mg7天的新生儿 ：大多数出生7天以内早产（34孕周）患者较足月儿和其他婴儿对利奈唑胺的系统清除率低，且AUC值大。这些新生儿的初始剂量应为10 mg/kg，每12小时给药，当临床效果不佳时，应考虑按剂量为10 mg/kg，每8小时给药。所有出生7天以上的新生儿应按10 mg/kg，每8小时的剂量给药。MRSA感染的成年患者用利奈唑胺600 mg每12小时一次进行治疗。在有限的临床经验中，6例儿童患者中的5例（83%），其感染的革兰阳性病原体的最低抑菌浓度为4g/mL，经利奈唑胺治疗后临床痊愈。然而，与成人相比，儿童患者的利奈唑胺消除率和全身药物暴露量（AUC）的变化范围更宽。当儿童患者的临床疗效未达到最佳时，尤其是其病原体的最低抑菌浓度为4g/mL，在作疗效评估时应考虑其比较低的全身暴露药量、感染部位及其严重程度、以及潜在的病情。在对照临床研究中，研究方案所设定的治疗感染的疗程为7至28天。所有疗程由治疗医生根据感染部位和严重程度及病人对治疗的反应而制订。当从静脉给药转换成口服给药时无需调整剂量。对起始治疗时应用利奈唑胺注射液的患者，医生可根据临床状况，予以利奈唑胺片剂或口服混悬液继续治疗。静脉给药利奈唑胺静脉注射剂为单次使用的即用型输液袋（见供给中容器的尺寸）。静脉给药时，应在使用前目测微粒物质。用力挤压输液袋以检查细微的渗透。鉴于无菌状况可能受损害，若发现有渗透应丢弃溶液。利奈唑胺静脉注射剂应在30至120分钟内静脉输注。不能将此静脉输液袋串联在其他静脉给药通路中。不可在此溶液中加入其它药物。如果利奈唑胺静脉注射需与其它药物合并应用，应根据每种药物的推荐剂量和给药途径分别应用。利奈唑胺静脉注射剂与下列药物通过Y型接口联合给药时，可导致物理性质不配伍。这些药物包括 ：二性霉素B、盐酸氯丙嗪、安定、喷他眯异硫代硫酸盐、红霉素乳糖酸脂、苯妥英钠和甲氧苄啶-磺胺甲基异恶唑。此外，利奈唑胺静脉注射与头孢曲松钠合用可致二者的化学性质不配伍。如果同一静脉通路用于几个药物依次给药，在应用利奈唑胺静脉注射液前及使用后，须输注与利奈唑胺静脉注射剂和其它药物可配伍的溶液。（四） 用药过程1. 在应用利奈唑胺治疗期间每日至少记录1次生命指数（体温 血液 脉搏）2. 在应用利奈唑胺之前的72h内用适当材料进行细菌培养 药敏试验3. 应用利奈唑胺之前的72h内及使用过程中监测全血和白细胞计数4. 应用利奈唑胺之前的72h内或应用后24h内进行肝功能检测如血清转氨酶、胆红素或血清碱性磷酶 。5. 一般不需联合用药 特殊情况下可根据患者病情和实验室检查结果 联合使用其他抗菌药物或抗真菌药物并在病历中作详细记录6. 肌酐清除率5ml/min/1.73m2的病人不应使用本品，除非在48小时内进行血液透析。血液透析病人亦仅在使用本品的益处大于癫痫发作的危险性时才可考虑。（5） 利奈唑胺不良反应 在疗程最长达28天的7个III期阳性药物对照的临床研究中，入选了2046例患者以评价各种剂型利奈唑胺的安全性。在这些研究中，按不良事件的严重程度统计，85%的利奈唑胺不良事件为轻至中度。表2为发生率超过2%的不良事件。利奈唑胺最常见的不良事件为腹泻（发生率为2.8至11.0%），头痛（发生率为0.5-11.3%）和恶心(发生率为3.4-9.6%)。其它在II期和III期研究中报告的不良事件包括 ：口腔念珠菌病、阴道念珠菌病、高血压、消化不良、局部腹痛、瘙痒、舌褪色。在215例刚出生至11岁和248例5至17岁（其中146例为5至11岁，102例为12至17岁）的儿童患者中评价了各种利奈唑胺制剂的安全性。患者入选2个III期阳性药物对照的临床研究，最多用药28天。研究中，按不良事件发生的严重程度，利奈唑胺组不良事件报告为轻至中度的分为83%和99%。在对住院的、革兰阳性菌感染的儿童患者进行的研究中（患者年龄为刚出生至11岁），患者按2：1随机地分入两组（利奈唑胺比万古霉素），利奈唑胺与万古霉素组的死亡率分别为6.0%（13/215）和3.0%（3/101）。鉴于这些患者均有严重的基础疾病，因此不能建立因果关系。表4为研究中利奈唑胺组儿童患者发生率至少为2%的不良事件。利奈唑胺上市后的临床使用中，有骨髓抑制报道（包括贫血、白细胞减少、各类血细胞减少和血小板减少）。也有周围神经病和视神经病变有时进展至失明的报道。使用利奈唑胺过程中，有乳酸性中毒的报道。虽然上述报道主要出现在使用利奈唑胺超过推荐的最长使用时间（28天）的患者中，但在用药时间较短的患者中也有报道。利奈唑胺合用5-羟色胺类药物，包括抗抑郁药物如：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的患者中，有5-羟色胺综合征的报告。（6） 用药结果 1.预防用药根据预防用药的结果及可能的其他情况，分为两种情况：有效：按预防用药原则应用，未发生可能的感染。无效：临床无效（症状、体征持续或不完全消失或恶化；或者出现了这一疾病的新的症状或体征和/或使用了其他的针对这一疾病的抗菌治疗措施）；和/或细菌学未清除或假定未清除。2. 治疗用药1.建立利奈唑胺不良反应收集 整理 分析 上报制度 并采取有效手段预防 处理药品不良反应2.使用利奈唑胺后72h内退热 体温至少比最高体温降低13.用药期间及停药后细菌培养阴性4.用药后白细胞数正常 患者医疗记录显示疼痛等临床症状明显改善从临床疗效（症状、体征、实验室检查）和细菌学疗效（病原体检查），综合考虑，将用药结果分为四种情况：治愈：临床治愈（症状、体征均已消失或完全恢复正常，且影像学和实验室检查等非微生物学指标均已恢复正常）；和/或细菌清除或假定清除。好转