核壳型稀土上转换纳米材料及其生物医学应用

核壳型稀土上转换纳米材料及其生物医学应用 MATERIALS REPORTS2019,Vol.33,No.7.mater-rep.核壳型稀土上转换纳米材料及其生物医学应用冯爱玲刃，徐榕,王彦妮，张亚妮,林社宝宝鸡文理学院物理与光电技术学院，宝鸡721016稀土上转换纳米材料因具有能将近红外光转化为可见光的光学性质,在显示、探测尤其是生物医学等领域有着广泛的应用。 但由于上转换发光机制的局限性以及稀土离子的电子跃迁特性,稀土上转换纳米材料的荧光量子产率很低，这极大地限制了该材料的发展。 因此,寻找可以有效提高稀土上转换纳米材料发光效率的方法尤为重要。 通过制备核壳型稀土上转换纳米材料,可以抑制稀土上转换材料的表面猝灭、钝化内核表面的晶格缺陷、隔离外界不利因素的干扰,从而大幅提高材料的上转换效率。 同时可赋予材料一系列优异的性能。 ，例如:表面包覆单层壳层可以改变材料表面的亲水性,而包覆多层壳层能使上转换材料集诊疗功能于一体。 本文从稀土离子以及上转换发光方式的特点入手，分析了稀土上转换纳米材料的缺陷，阐述了几种较为常用的稀土上转换纳米材料制备方法的优缺点，重点介绍了几种近年来研究较为广泛的核壳结构，包括惰性核壳结构、活性核壳结构和多层核壳结构。 分别对这三类核壳结构材料的结构特点和应用现状进行总结，并探讨了它们对稀土上转换纳米材料起到的作用。 指出惰性壳层对稀土上转换纳米材料的主要作用是隔离外界环境干扰以及降低材料表面活性，活性壳层可通过在外壳中掺杂不同的离子来引入新的功能。 在稀土上转换纳米材料表面包覆多层壳层,一方面能够有效防止离子跃迁减少荧光猝灭；另一方面通过制备多层壳层可以充分利用稀土材料以及各种治疗方式的优点,为制备诊疗一体化纳米治疗平台提供新的思路。 最后综述了核壳型稀土上转换纳米材料在深层组织成像、多模式成像、药物传输、光热疗法和光动力疗法方面取得的研究进展,提出核壳型稀土上转换纳米材料在发展过程中存在外壳与内核的结合强度不易控制、最佳外壳包覆厚度尚未明确以及材料还未工业化等问题，展望了今后的研究重点应放在深入探索核壳结构的作用机理上,从原理出发找到更加高效的壳层制备手段,进一步拓展核壳型稀土上转换纳米材料在生物医学领域的应用。 关键词核壳结构稀土上转换发光纳米粒子生物成像疾病治疗0616:ACore-Shell StructuredRare EarthUpconversion Nanoparticlesand TheirBiomedical ApplicationsFENGAiling?,XU Rong,WANG Yanni,ZHANG Yani,LIN ShebaoSchoolof Physicsand OptoelectronicsTechnology,Baoji Universityof Arts&Science,Baoji721016Rare earth upc on vers ionnan oparticleshave attractedcon siderableatte ntion in the fieldsof display,detectio n,especially biomedicine becausethey cancon vertn earin fraredlight intovisible light.However,due tothe limitation ofupc on versi on lumin esce nce mechanism and the electron transiti oncharacteristics of rare earth ions,the fluoresce nce quantum yieldof rare earth upconversi onnano particlesis verylow,which greatlylimits theirsdevelopme nt.Therefore,it isvery important toimprove the lumin esce nce efficiency of rare earthupc onvers ion nano particles.Coat ingshell layeron rare earth upconversion nanoparticles bypreparing core-shell structured materials caninhibit the surface quenchingof rare earth materials,passivate latticedefects of the inner-core surface,isolate theinterference ofexternal adversefactors,which greatlyimprove theefficiency oftran sformation on the luminescence.Mean while,it canbring aseries ofexcelle ntperforma nce.For example,coati ngsin gle-layer shellcan change the material surfacehydrophobicity；coati ngmultilayer shellscan preparemultif uncti onalnano positeswith diagno sticand therapeuticfunction.Based on the characteristicsof rare earthionsand upconversi onluminescence,the defectsofrareearthupconversionnanoparticles wereana lyzed.This paperalso focusedon theadvantages anddisadvantages ofseveral kindsof the preparation methodsof core-shell structurednanoma terialswhich werewidely studiedin recentyears,including inert core-shell structure,active core-shell structureand multilayer core-shell structure.The structuralcharacteristics andapplication statusof threetypes of core-shell structureswere summarized.And theireffects of core-shell structure on theluminescenceof upconversionnan oparticleswere discussed.We pointed outthat themain effectsof theinert shellonthefluoresce nceof therareearth upconversionnanoparticles,including isolatingthe externalenvironment interferenceand reducingthesurfaceactivity of thematerials.Coati ngactive shellonthesurface canin troducenew functio nsby doping different ionsintheshell.Multi-layer shellcan notonly effectivelyprevent iontransition andreduce fluorescencequenching,but alsoprovide newideas forthepreparation of integratednanometer treatmentplat formfor diagnosisand treatmentby makingfull useoftheadvantages ofrareearthmaterials andvarious treatmentmethods.Finally,we reviewedthe applicationsofrareearthupconversionnanoparticles withcore-shell-structure indeep tissueimaging,multi-mode imaging,drug delivery,pho tothermaltherapy andphotodynamic therapy.And wealso pointedout theexisting problemsin developmentofcore-shell-structured materials.For example,the bondingstrength betweenshell andcore wasnot easyto control；the optimumshell coatingthickness wasnot uncertain；andthematerials werenot stillindustrialized.In thefuture,the emphasisshould beput onexploring themechanism ofcore-shell structureand seekingfor moreefficient methodsof shellpreparation basedontheprinciples,in orderto furtherexpand theapplication ofcore-shell structuredrareearthup-conversion nanomaterialsin biomedicalfields.Key wordscore-shell structure,rareearth,upconversion luminescence,nanoparticles,bioimaging,disease treatment0引言功能，因此稀土掺杂材料表现出和其他材料不同的发光特性，如上转换发光。 与斯托克斯发光不同，上转换发光是一稀土元素具有特殊的电子层结构以及优异的能量转换种反-斯托克斯发光，它可以吸收较低能量的光子并将其转换基金项目陕西省自然科学基础研究计划(xxJM5215)；中国博士后科学基金面上项目(xxM601878)；宝鸡市科技计划项目(16RKX1-29)；宝鸡市科技攻关项目(14GYGG-5-1)This workwas financiallysupported bythe BasicResearch Planof NaturalScience ofShaanxi Province(xxJM5215),China Post-doctoral ScienceFounda tionProject(xxM601878),Baoji Science and TechnologyPlan Project(16RKX1-29)and BaojiScienceandTechnology BreakthroughProject(14GYGG-5-1).立aili ngmail.xjtu.c n2252D0I10.11896/cldb.18040124核壳型稀土上转换纳米材料及其生物医学应用/冯爱玲等综述成较高能量的光子。 稀土上转换发光材料具有发射光谱到达E1能级，如此循环往复,E2能级的电子会随着时间的稳定、谱带窄、化学稳定性高等优点】2】,因此被广泛应用于固态激光器、显示和生物医学等领域尽管稀土上转换纳米材料具有诸多优势,但低的发光效率是其研究与应用的最大瓶颈】3】近年来，国内外的研究者们就如何提咼稀土上转换纳米材料的发光效率这一问题提出了许多改进方法，其中制备核壳结构的纳米材料备受青睐。 核壳结构的引入可使纳米颗粒表面钝化，减少荧光猝灭，提高稀土上转换纳米材料的发光效率。 此外，通过设计不同的壳层还可使原有的材料产生磁性、亲水性、亲油性等特性，使上转换纳米材料在生物医学领域有更加广泛的应用。 本文通过分析稀土上转换纳米材料的发光原理,总结出其发光效率低的原因，并由此引入核壳结构。 根据对核壳结构的分类,来阐明该结构对提高稀土上转换纳米材料发光效率所起的作用，以及通过核壳结构引入的新功能。 同时，根据近几年国内外的研究现状，总结了核壳型稀土上转换纳米材料在生物医学应用中取得的进展，并分析了当前研究过程中存在的问题1稀土上转换纳米材料简介1.1稀土上转换纳米材料的发光机理稀土（Rareearth,RE）元素包括化学元素周期表中的15种镧系元素、铳元素和钇元素】4】镧系元素的电子层结构为4f n5dm6s2（m二 0、1；n二0?14）,铳元素的电子层结构为3d】4s2,钇元素的电子层结构为4d15s2,4f电子层中电子的填充状态决定了稀土材料的发光特性】5】稀土上转换纳米粒子（Upconversion nanoparticles,UPs）般由基质材料和激活剂组成。 稀土离子中的铳、钇、镧、镥离子常被用作基质材料，铳离子和钇离子无4f电子层，镧离子的4f电子层无电子填充,镥离子的4f电子层被填满,这些离子均不会产生明显的发光现象】6】除了镧和镥之外的镧系离子常被用作激活子,4f电子层电子的填充数量分别为1?13,激活子极易产生4f组态内跃迁激活剂是由敏化剂和发光中心共同组成的。 钕离子和镱离子常用作敏化剂，起到能量传递的作用，它们吸收激发光能量之后，再通过共振传递将其传递给发光中心，然后发光中心进行能量发射与上转换】8】发光中心是具有适合上转换发光能级结构的稀土离子，如铒、铥、钦等。 常用于激发上转换发光的方式有三种,分别为:激发态吸收上转换（ESA）、能量传递上转换（ETU）和光子雪崩上转换（PA）】1】。 基态电子通过吸收一定量的光子能量跃迁至激发态能级E1,处于E1能级的电子继续吸收能量到达发射态能级E2,E2能级的能量以光的形式释放，形成激发态吸收上转换，它的作用过程如图la所示。 两种不同类型的离子之间容易发生能量传递上转换，其作用过程如图lb所示。 S表示敏化中心,A表示激活中心，当S与A的基态与激发态之间的能量差值较为接近时，敏化中心和激活剂之间可以产生共振能量转移，使激活中心的离子跃迁至更高能级。 光子雪崩上转换的作用过程如图lc所示，基态电子吸收能量到达E1能级,E1能级电子继续吸收能量跃迁至更高能级E2,通过能量传递,基态电子和E2能级电子可产生交叉弛豫,最后延长呈指数上升。 图1上转换发光示意图(a)ESA,(b)ETU,(c)PA】9】Fig.1Schematic representationsof UCprocesses(a)ESA,(b)ETU,(c)PA】9】1.2稀土上转换纳米材料的制备方法稀土上转换纳米材料因具有特殊的光学特性和优异的稳定性得到了广泛的应用，制备稀土上转换纳米材料的方法也层出不穷，常用的制备稀土上转换纳米材料的方法有共沉淀法、热分解法、水热法、溶剂热法和溶胶-凝胶法等。 探索更优的制备方法对优化稀土上转换纳米材料的光学特性、控制稀土上转换纳米材料的形貌及尺寸至关重要1.2.1共沉淀法共沉淀法指向含有多种阳离子的溶液中加入沉淀剂，反应之后析出的固体物质即为所需的纳米材料。 该方法反应条件温和、实验设备简单，仅通过化学反应便可制得化学成分均一的纳米材料。 Veggel等】10】使用共沉淀法制备稀土上转换纳米材料LaF3Eu3+/Er3+/Nd3+/Ho3+,由于在制备过程中使用了二十八烷基二硫代磷酸氨（ADDP）配体,使得粒子的团聚效应明显降低。 之后,Yi等11】对Veggel的单掺杂方法进行了改进,用共沉淀法制得共掺杂的上转换纳米材料LaF3Yb3+,Er3+和LaF?:Yb3+,Ho3+，共掺杂稀土离子的上转换纳米材料能够产生多色荧光。 共沉淀法是制备稀土上转换纳米材料的常用方法，具有制备过程简单、反应省时等优点，但是该方法制得的纳米材料结晶度较低，影响了材料的上转换发光效率1.2.2热分解法热分解法是指将反应前驱体如稀土油酸盐和三氟乙酸盐等，放在沸点较高的溶剂中进行加热便可制备理想的纳米粒子。 在采用热分解法制备上转换纳米材料时，常使用油胺（0M）、1-十八烯（1-0DE）和油酸（0A）等作为溶剂。 Yi等】12】使用热分解法制备粒径约为10nm的六方相纳米晶NaYF qYb3+,Er3+和NaYF4Yb3+,Tm3+上述两种材料以油胺为溶剂，可以制备形貌可控的共掺杂纳米材料,但是该方法的反应温度不易控制。 Yan等】13】以三氟乙酸盐为前驱体分别成功制备形貌可控的立方晶型和六方晶型纳米材料NaREF4（REPr?Lu,Y）以三氟乙酸盐为前驱体制得的纳米材料尺寸和外形可控性好，但是该方法的副产物具有一定的毒性。 Liu等】14】对Yan的方法进行了改进，以稀土油酸盐作为前驱体,使得材料的制备过程较为稳定且不会产生明显的毒副作用热分解法能够制备出尺寸可调、单分散性良好的稀土上转换纳米材料，但是在采用热分解法制备纳米材料时，2253材料导报(A),2019,33 (7)2252-2259综述反应的温度不易控制。 1.2.3水热法与溶剂热法水热法以水为媒介，利用多数化合物在高温、高压条件下可提高溶解度、增大离子活度等特性来制备稀土上转换纳米材料。 采用水热法合成的材料具有纯度高、分散性好、形貌和粒径均可控等优点。 但水热法需要在密闭的反应釜中进行反应，无法对材料的反应过程进行观测，并且水热法仅适用于水反应体系，利用水热法制备的稀土上转化纳米材料的粒径较大,无法应用于生物医学领域。 溶剂热法以有机溶剂来代替水与化合物进行反应，可适用于非水反应体系，而且使用溶剂热法制备的稀土上转换纳米材料的尺寸较小、单分散性很高，可以满足在生物医学领域应用的要求。 OM、1-ODE、OA等高沸点溶剂常用于溶剂热法，在稀土化合物中加入聚乙烯亚胺(PEI)或者聚乙烯毗咯烷酮(PVP)便可在制备材料的同时，对材料进行表面修饰。 Wang等】15】在采用水热法制备稀土上转换纳米材料NaYF4:Yb3+,Er3+/Tm3+时，在反应物中加入了PEI,仅通过一次合成过程就制得稀土上转换纳米材料NaYF4:Yb3+,Er3+/Tm3+,并且对该材料进行了表面修饰，提高了材料的水溶性和生物相容性。 水热法和溶剂热法是较为常用的制备稀土上转换纳米材料的方法,但是水热法需在密闭条件下进行反应,无法进行实时观测,溶剂热法的制备过程相对复杂，而且能耗很大,不易在工业上推广。 1.2.4溶胶-凝胶法溶胶-凝胶法是通过将金属醇盐或者无机盐进行水解缩聚形成溶胶，再将所得的溶胶进行凝胶化并对凝胶进行干燥、焙烧去除有机成分，最终获取所需的纳米材料。 溶胶-凝胶法常用作制备以氧化物为基质材料的稀土上转换纳米材料。 Liu等】16】以溶胶-凝胶法制备氧化物基稀土上转换材料BaTiO3Er3+/Tm3+/Yb3+，该材料能在980nm的光激发下产生蓝、绿、红三色荧光用于荧光标记。 溶胶-凝胶法具有产物均匀性好、便于合成、产品纯度高等优点，但该方法所得的产物团聚现象较为严重并且反应条件以及粒子尺寸均不易控制。 1.3稀土上转换纳米材料的光学特性稀土上转换纳米材料结合了稀土元素和上转换发光方式的特点。 与传统发光材料相比，它具有发射光谱稳定、荧光寿命长、可在不同光谱范围内进行转换、无荧光背景、毒性低、具备共掺杂性等优点】17-18】。 尤其值得注意的是,稀土掺杂的上转换材料能够吸收和发射近红外光，由于生物组织在近红外光谱范围内对光的吸收和散射相对较低，该材料可以有效加深光在生物组织内的穿透深度，并减少对组织的损伤，使得该材料在生物医学方面具有独特的优势】19-?0】。 尽管稀土上转换纳米材料具有优异的特性,但其发光效率很低，这极大地制约了材料的发展】21】。 NaYF4由于具有较低的声子能量，被普遍认为是最好的上转换发光基质材料】?】。 因此，以NaYF4为例，对稀土上转换纳米材料的发光效率进行简要分析。 表1给出了粒径在10-100nm之间和粒径远大于100nm的几种NaYF4Yb3+,Er3+样品的荧光量子产率，因为上转换发光过程是非线性的，所以上转换材料的量子产率和激发功率密度密切相。 为了保证测量的准确性,当样品粒径小于等于100nm时,均采用密度为150W/cm?的激发光源。 由表1可见，当样品粒径远大于100nm时,量子产率为3%,粒径在8-10nm之间的样品，量子产率仅为0?005%o因此，即使是最好的上转换基质材料，其荧光量子产率也很低,远不能满足在各领域广泛应用的要求。 表1几种NaYF42%Er3+,20%Yb3+的量子产率(QY)】?3】Table1QYs ofthe NaYF4:2%Er3+,20%Yb3+samples】？3】Note:1wt%refers tothe massfraction ofcolloidSamplesAverage particlesize/nmPower densityW?cm-2QY/%ErYb1100203.00.3ErYb2(1wt%)1001500.300.10ErYb3(1wt%)301500.100.05ErYb4(1wt%)8101500.0050.005ErYb5core shell(1wt%)301500.300.10导致稀土上转换纳米材料发光效率低的原因有很多。 首先，纳米材料和块体材料相比,纳米材料的尺寸很小但比表面积很大，很多位于材料表面的原子或离子会产生悬键、空位、位错和高分子振动基团等表面缺陷,这些表面缺陷的活性极高,很容易吸收在其周围的敏化剂和发光中心的能量使材料产生发光猝灭。 其次，由于4f电子层内部宇称选择定则的限制，稀土离子很难吸收近红外光和可见光，从而影响了材料的发光效率。 最后，稀土离子之间的相互作用以及外界因素干扰也对稀土上转换纳米材料的发光效率产生一定的影响。 综上所述,要提高材料的发光效率就要从减少表面缺陷、打破宇称禁戒和隔离外界不利因素等方面入手。 核壳结构是提高稀土上转换材料发光效率的方法之一。 在稀土上转换纳米材料表面制备核壳结构后,所产生的主要优势有: (1)外延壳层可以抑制材料的表面猝灭; (2)壳层可以将内核表面的晶格缺陷进行有效地钝化; (3)外壳可以隔离外界不利因素； (4)将不同的稀土离子掺杂于不同的壳层还可以调节离子间的相互作用； (5)引入不同材料的外壳也有助于新功能材料的开发。 Kompe等】?4】制得CePO4TbLaPO。 核壳结构纳米粒子，与无壳层的CePO4:Tb相比，CePO4:TbLa-PO4的量子产率显著提高，这归结于核壳结构能够抑制纳米粒子的表面效应从而降低能量的缺失。 Yi等】?5】报道了核壳结构上转换纳米材料NaYF4:Yb3+,Er3+/Tm3+NaYF4,通过在NaYF4:Yb3+,Er3+/Tm3+表面包覆同质壳层，可有效抑制纳米材料的表面缺陷并隔离外界影响，从而大大提高了稀土上转换纳米材料的发光效率。 xx年，Chen等】?6】报道了NaYF4:Yb,ErNaYF4:Yb核壳结构纳米复合粒子，该粒子不仅有效提高了材料的上转换发光效率，而且与无壳层材料NaYF4:Yb,Er相比,NaYF4:Yb,ErNaYF4:Yb的亲水性更好，更适合用于生物标记。 这些实验研究表明，核壳结构确实可以进一步优化稀土上转换纳米材料的发光性能。 2核壳型稀土上转换纳米材料简介2.1核壳结构材料的简述核壳结构材料是一种复合材料，该材料由微米或者纳米尺寸的颗粒组成内核，然后在内核上包覆一层或者多层均匀的材料形成外壳，内核和外壳之间通过静电作用或化学键作2254核壳型稀土上转换纳米材料及其生物医学应用/冯爱玲等综述用相连接】27】核壳结构稀土上转换纳米材料,可有效减弱悬根据内核与外壳材料的主晶格是否相同，可以分为同质核壳键和高分子振动基团等表面缺陷对纳米材料发光产生的猝灭效应，从而有效提高材料的发光效率。 xx年,Huang等】28】报道了LiLuF4Yb3+/Tm3+LiLuF4核壳型纳米复合材料，该材料在980nm光的激发下,量子产率远高于无壳层材料LiLuF4:Yb3+xx年，马文君等】2】以共沉淀法制备了粒径小于5nm的六方相核壳型纳米材料NaGdF4Nd3+NaGdF4,该材料以NaGdF4:Nd3+为核,再在其表面包覆一层NaGdF4同质壳层,这一同质壳层有效地保护了内核粒子NaGdF4Nd3+，减小了荧光猝灭作用，显著延长了材料的荧光寿命。 核壳结构除了可以提高稀土上转换纳米材料的发光效率之外，还可以通过调整包覆壳层材料的化学组成以及掺杂等因素使外壳赋予发光材料新的性能。 Li等】29】报道了一种以氟化物NaYF4:Yb3+,Er3+/Tm3+为内核，然后在其表面包覆含离子配合物(Si-DTTA)-Gd3+)的硅壳层的纳米粒子。 该粒子可有效提高上转换发光效率，又因Gd3+具有独特的顺磁性】6】，所以该材料也可作为核磁共振成像(MRI)的造影剂。 xx年，Yu等】30】报道了NaGdF4Yb,LnNaGdF4(Ln二Er、Tm、Ho)核壳型纳米材料，这种材料的生物毒性极低，和无核壳的NaGdF4Yb,Ln(Ln二Er、Tm、Ho)材料相比,NaGdF4:Yb,LnNaGdF4的水分散性得到了极大的提高,Gd3+与Ln3+的引入使其可用作多模式成像的生物探针。 由此可见，通过引入新的功能，核壳结构拓展了稀土上转换纳米材料的应用范围。 2.2核壳结构的分类根据外壳的活性(即是否在外壳中掺杂离子)，可将核壳结构分为惰性核壳结构(未添加离子)和活性核壳结构(添加离子)】31】在稀土上转换纳米材料表面制备惰性壳层之后可以有效地稳定纳米粒子，提高材料的荧光性能；而在材料表面制备活性壳层之后既可以提高其上转换发光效率，又可以通过外壳引入新的功能，例如:不同化学组成的外壳可改变材料的亲水性或疏水性，表面包覆多孔结构可用于载药、释药，掺杂Gd3+离子可使材料具有磁性等。 除了惰性核壳结构与活性核壳结构,本文还将介绍当前应用范围较广的多层核壳结构。 该结构通过包覆多层外壳可以集生物成像和疾病治疗等功能为一体，制备出多功能的稀土上转换纳米材料多层核壳结构也可以防止掺杂离子之间的相互作用,降低离子间的交叉弛豫，提高材料的发光效率。 Cheng等】32】报道了一种多功能纳米复合材料NaYF4Yb3+/Er3+Fe304Au,该材料不仅可以用于双模式成像,还可以通过最外层的Au壳层引入光动力治疗的功能。 2.2.1惰性核壳的稀土上转换纳米材料惰性核壳结构模型如图2a】27】所示，内核为掺杂稀土离子的上转换纳米材料，外层包覆了一层仅由基质材料构成的惰性外壳。 这一惰性壳层不仅增加了颗粒表面的厚度，避免了外界的影响,而且颗粒经过表面修饰也很好地降低了纳米粒子表面缺陷的活性，使表面钝化，减少荧光猝灭】27】。 惰性核壳还可将内核与外界环境隔离，防止表面稀土离子产生激发态猝灭以及激发能量向周围环境转移】22】惰性核壳结构结构和异质核壳结构,外壳材料与内核粒子主晶格相同的惰性核壳结构称为同质核壳结构,外壳材料与内核材料主晶格不同的惰性核壳结构称为异质核壳结构图2不同类型的核壳结构稀土上转换纳米材料(a)惰性核壳结构；(b)活性核壳结构；(c)多层核壳结构】27】Fig.2Different typesofcore-shell structures(a)inertcore-shell struc-ture；(b)active core-shell structure；(c)multilayercore-shell】27structure同质核壳结构:众多实验证实纳米粒子包覆了同质壳层之后,上转换发光效率可得到一定程度的提高。 这些同质核壳纳米粒子包括(SrF?:Yb3+/Er3+)SrF?】33】、(KYF4:Yb3+/Er3+)KYF4】34】、(Y0FYb3+/Er3+)Y0F】35】、(NaLuF4:Gd3+/Yb3+/Er3+)NaLuF4】36】、(LaF3:Yb3+/Tm3+)LaF3】37】、(BaLaF5:Yb3+/Tm3+)BaLaF5】37】和(KGdF4:Yb3+/Tm3+)KGdF4】38】等。 同时，随着对核壳结构更加深入的研究，发现外壳厚度在某种程度上影响着材料的发光效率。 Zhang等】39】做了关于壳层厚度影响发光效率的报道,提出当外壳厚度小于2.4nm时,上转换发光强度与外壳厚度呈线性相关。 惰性壳层可以提高材料的上转换发光效率，但是最优的外壳包覆厚度还需要进行深入探索,找到最佳的包覆壳层厚度可使惰性核壳结构稀土上转换纳米材料的发光效率达到最大异质核壳结构:和同质核壳结构材料相比,异质核壳结构对稀土上转换纳米材料的发光效率有着更为明显的增强作用。 xx年，Wang等】40】报道了异质核壳纳米材料NaYF4Yb,ErCaF2和六方相结构纳米材料p-NaYF4Yb,Er,与同质壳层纳米材料NaYF q:Yb,ErNaYF。 相比,异质核壳结构材料的红光发光强度更高。 三种材料的上转换发光光谱对比如图3所示】40】此夕卜,Ghosh等】41】报道的LaP04:ErYb核壳型纳米粒子也具有增强上转换效率的作用，该材料将1%(摩尔分数)的Yb203包覆在99%(摩尔分数)的La-P04Er上，在970nm的光激发下，LaP04ErYb纳米粒子的发光强度远高于LaP04Er,Yb纳米粒子。 NaYFqYb,ErCaF2NaYF4:Yb,ErCaF4P-NaYF4:Yb,Er图3纳米材料NaYF4Yb,ErCaF 2、NaYF4Yb,ErNaYF4和0-NaYF4:Yb,Er的上转换发光光谱对比图】40】(电子版为彩图)Fig.3Comparison betweenthe UCluminescent spectraof NaYF4Yb,ErCaF2NPs,NaYF4Yb,ErNaYF4NPs,and b-NaYF4Yb,Er NPs】40】2255材料导报(A),2019,33 (7)2252-2259综述?活性核壳的稀土上转换纳米材料活性核壳纳米结构如图?b所示】?7】。 在惰性核壳结构的基础上，通过在外壳中添加一定量的掺杂剂便可制得活性核壳结构稀土上转换纳米材料。 活性壳层不仅可以显著提高上转换纳米材料的发光效率,而且不同的壳层也能有效拓展稀土上转换纳米材料在医学方面的应用。 Guo等】4?】制备的核壳型纳米复合材料NaYF4Yb3+,Er3+NaGdF4的上转换发光效率相较于NaYF4:Yb3+,Er3+得到有效提高，并且通过顺磁性的Gd3+引入了核磁共振功能，可以实现UCL/MRI双模式成像。 以稀土上转换纳米材料为核，并在其外层涂上一层硅壳层可以达到疾病治疗的目的。 xx年，Chen等】43】报道了核壳型纳米粒子NaYF4Yb/Er/GdSiO?(MB),SiO?壳层上链接的水溶性亚甲基蓝(MB)作为光敏剂可在980nm光激发下产生单线态氧作用于癌细胞，起到光动力治疗的作用。 此外,使用活性壳层包覆等离子体材料也可提高上转换效率并开发新的应用领域。 xx年,Wang等】44】报道了核壳型复合材料GNRSGdOFYb3+,Er3+，该材料以金纳米棒(GNRS)为内核，外层包覆了掺杂稀土离子的活性壳层GdOF:Yb3+,Er3+。 通过降低GNRS的纵横比,可以有效提高纳米复合材料在活体生物中的上转换效率，增强材料局部表面等离子体共振的吸收，提升光动力治疗的疗效，此外，该材料优异的光学特性和生物相容性也使其能够更好地应用于生物医学领域。 越来越多的研究成果表明，核壳结构稀土上转换纳米材料在生物医学应用中有着独特的优势，通过制备不同的外壳可以实现对材料的精确控制，使其达到所需的效果。 ?.2.3多层核壳的稀土上转换纳米材料多层核壳纳米结构如图2c所示】?7】。 多层核壳结构可以在不同的壳层掺杂稀土离子，实现对离子间相互作用的控制，从而达到提高上转换发光效率的目的。 xx年，Qiu等】45】制备具有双层外壳的核壳型上转换纳米粒子NaYF4Yb3+/Tm3+NaYbF4NaYF4,与无壳层的同一材料相比，双层外壳材料的上转换发光效率增加了200多倍。 除此之外，通过包覆多层外壳，多层核壳结构还可用于制备多功能纳米复合材料。 Qiao等】46】报道的多层核壳结构的纳米粒子Na-GdF4:Yb,ErCaF?SiO?-PS，该粒子兼具光动力治疗、核磁共振成像和荧光成像多种功能。 在核壳结构纳米材料Na-GdF4Yb,ErCaF?的外层包覆介孔SiO?,并将血卟啉(HPD)和二羟基酞菁硅(SPCD)作为光敏剂(PS)链接在介孔SiO?上，便可合成复合纳米粒子NaGdF4Yb,ErCaF?SiO?-PS,介孔SiO?壳层提高了光敏剂分子在水环境中的分散性，在980nm光的激发下，该材料发射的绿光可用作于荧光成像，发射的红光可促进光敏剂的激发来产生单线态氧达到光动力治疗的目的。 此外，由于内核掺杂了Gd3+离子，该材料还可以作为核磁共振成像的造影剂。 xx年，Song等】47】报道了多层核壳结构纳米复合粒子RE-Au-PGEA，该复合粒子以棒状稀土纳米材料Gd?O3Yb3+,Er3+为内核，通过水解正硅酸乙酯(TEOS)在稀土材料表层包覆SiO?壳层，以3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)为改性剂对SiO?壳层进行表面改性得到RE-NH?,RE-NH?与金粒子结合可制备金纳米壳层，得到RE-Au核壳型纳米复合粒子，最后通过链接富含羟基的聚合物阳离子(女口:SS-PGEA、PDNA)对粒子进行表面功能化修饰。 RE-Au-PGEA纳米复合粒子的合成及作用过程如图4所示】47】。 棒状纳米结构的稀土离子可有效提高材料对近红外光的吸收能力并使其应用于光声成像(Photoacoustic imaging,PA)领域，外层包覆的金纳米壳层可使材料用作光热治疗(Photothermal therapy,PTT),通过在金纳米壳层上链接不同的聚合物阳离子能够实现基因转染，从而达到治疗癌症的目的。 通过制备多层核壳结构,RE-Au-PGEA纳米复合粒子可以集稀土材料、金纳米壳层、聚合物阳离子的优点于一体，起到UCL/PA/MR/CT(计算机断层扫描)四模式成像、光热治疗和基因治疗(Gene therapy,GT)的作用。 此外，该纳米复合材料具有良好的生物相容性，其对开发具有高分辨率和高灵敏度的多功能疾病治疗平台具有重要的意义。 图4RE-Au-PGEA纳米复合粒子的合成及作用示意图】47】Fig.4Schematic illustrationofthepreparation processesof RE-Au-PGEA nanohybridsfor multifunctionaltherapy platforms】47】3核壳型稀土上转换纳米材料的生物医学应用由上所述，核壳型结构有效改善了上转换纳米材料的发光效率,而且通过包覆不同的壳层赋予了稀土上转换材料许多新的功能，它具有的低毒性、高细胞相容性和独特的光学特性使其在生物医学领域有着广泛的应用。 本节将主要介绍核壳型稀土上转换纳米材料在生物医学成像和疾病治疗方面的应用。 3.1生物成像方面的应用3.1.1深层3D生物成像生物成像是医学检测的重要手段,它通过可视化技术将生物体内的信息清晰直观地呈现出来。 上转换荧光成像因具有高灵敏度、低破坏性、高稳定性等优势被广泛应用于肿瘤组织、血管与淋巴的成像】48-49】。 与有机染料、荧光蛋白及量子点等发光材料相比,上转换纳米发光材料作为光学探针可以有效地规避其他材料具有的发射带宽、易漂白、含毒性、稳定性低等缺陷。 为了避免组织损伤,上转换纳米材料用作深层生物成像时只能用低强度光激发,而使用低强度光又极大地降低了上转换纳米材料的荧光量子产率，因此可通过引入核壳结构来增强上转换纳米材料的发光效率，提高材料在生物成像领域的利用率。 Chen等】50】发现在0.3W/cm?的激2256核壳型稀土上转换纳米材料及其生物医学应用/冯爱玲等综述发强度下,核壳型材料a-(NaYbF4:0.5%Tm3+)CaF2可以有效地提高荧光量子产率该材料的荧光量子产率可达0.6%,能穿透厚度约为3.2cm的生物组织，形成活体高分辨图像,促进了上转换纳米粒子在3D光学成像方面的应用。 xx年,Zhong等】51】研发了一种多层壳层结构的稀土上转换纳米材料NaYF4:Yb.2,Er.2NaYF。 :Yb.1NaNdF。 :Yb.1,该材料在Er3+和Nd3+之间增加了一中间过渡层，从而增加了Er3+和Nd3+之间的离子间距,有效抑制了离子间的非辐射共振能量转移，提高了上转换效率。 同时该材料的吸水能力降低，使其能够更好地应用在深度生物组织成像中3.1.2多模式生物成像除了荧光成像，核壳结构稀土上转换纳米材料可以将多种生物成像方式融为一体,可制备高穿透深度、高发光效率、高分散性和高可控性的多模式生物成像探针。 其他的成像模式主要包括CT、MRI、SPECT(集单光子发射计算机化断层显像)等】52】CT可以产生具有高分辨率的三维模拟图像，但其对软组织的分辨能力较低;MRI可以提供软组织的高分辨率图像;但CT和MRI在细胞水平的成像具有一定的限制，与UCL结合就可以提高在细胞水平的成像分辨率；SPECT具有高灵敏度但分辨率较低通过将各种成像方式耦合,可有效弥补其不足，得到更加精准的活体生物成像。 Xia等】53】报道了NaYF4Yb3+/Tm3+Fe”0y核壳结构纳米材料，该材料不仅可用于MRI/UCL双模式成像,而且还在三模式成像与四模式成像具有很好的发展前景。 xx年,Zhu等】54】制备了核壳结构上转换纳米粒子Fe j04NaLuF4Yb,Er,Tm，该粒子能够用作MRI/CT/UCL三模式成像。 xx年，Sun等】55】报道了核壳型纳米复合材料NaLuF4:Yb3+/Tm3+NaGdF4(153Sm)，该材料以六方相纳米晶NaLuF4Yb3+/Tm3+为核，以掺杂153Sm3+的NaGdF4为壳，可用作UCL/CT/SPECT/MRI四模式成像的生物探针，进行肿瘤增生血管成像。 图5为NaLuF4Yb3+/Tm3+NaGdF4(153Sm)的纳米结构示意图和包含肿瘤细胞的活体小鼠模型的四模式成像】55】由图5可见，多模式成像可以得到更为清晰全面的细胞分布信息,不同的成像模式的组合也使其更好地应用于临床