抗生素 PPT课件

1 药理教研室任亮 全科医生培训之五 抗菌药物的合理应用 优化抗生素治疗策略 2 抗菌药物的基本知识 抗菌药物的辉煌发展史 抗菌药物的滥用及耐药问题 抗菌药物合理应用的必然性 抗菌药合理应用 优化抗生素治疗策略抗菌药物治疗性应用的原则抗菌药物预防性应用的原则 3 化学治疗 chemotherapy 化疗 对病原体 微生物 寄生虫 及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗称之 抗菌药物的基本知识 4 抗菌药物 antibacterialagents 对病原菌有抑制和杀灭作用 用于细菌感染性疾病治疗的药物 包括抗生素和人工合成抗菌药 抗生素 antibiotics 某些微生物 细菌 真菌 放线菌等 在其生活过程中产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质 5 抑菌药 bacteriostaticdrugs 抑制病原菌生长繁殖 无杀灭作用杀菌药 bactericidaldrugs 抑制病原菌生长繁殖 杀灭病原菌 6 抗菌谱 antibacterialspectrum 定义 抗菌药物的抗菌作用范围窄谱抗菌药 仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作用 抗菌范围窄广谱抗菌药 对多种不同病原菌具有抗菌作用 抗菌范围广 7 抗菌活性 antibacterialactivity 抗菌药物抑制和杀灭病原菌的能力常用最低抑菌浓度 MIC 和最低杀菌浓度 MBC 表示 最低抑菌浓度 MIC 体外抑制病原菌生长的最低药物浓度最低杀菌浓度 MBC 体外杀灭或使菌数减少99 9 的最低药物浓度 8 化疗指数 chemotherapeuticindex 评价化疗药物有效性与安全性的指标 LD50 ED50或LD5 ED95即动物半数致死剂量与感染动物半数有效剂量之比 是评价化疗药物应用价值的参数之一 值越大 表示药物疗效高 毒性小 但这是相对的 如青霉素小剂量可致过敏性休克 但其化疗指数大 9 PAE 抗生素后效应 系指细菌与抗菌药短暂接触 当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度 MIC 或消除后 细菌的生长仍受到持续抑制的效应首次接触效应 抗菌药物首次接触细菌时有强大的抗菌活性 再次或连续接触后活性逐渐减弱 需要停药后再起作用 抗菌活性 10 磺胺类 百浪多息 20世纪30年代 磺胺类药物的发现 开创了化学治疗的新纪元 使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制 抗菌药物的辉煌发展史 11 1928年弗莱明发明青霉素 1941年上市 标志着人类进入抗生素时代 12 青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼 1944年链霉素问世 用于结核病治疗 目前氨基苷类有10余个品种 1952年红霉素问世 近年来新大环内酯类有新发展 60 70年代以来 内酰胺及喹诺酮类开发和应用 抗菌药物 大爆发 目前投入市场超过200种 抗菌药物 大爆发 14 新出现或 卷土重来 的感染 HIV AIDS 新型肝炎 疯牛病 肺结核 鼠疫 霍乱 黄热病 登革热 MRSA和MRSE 耐万古霉素肠球菌 多重耐药结核菌 肺炎链球菌 非典型性肺炎 马尔堡病毒 美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元 15 抗菌药物的滥用及耐药问题 中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一 由此造成的细菌耐药性问题尤为突出 抗菌药是国内耗量最大的药物 抗菌药占门诊处方量的24 以上 比例最大 住院患者79 应用了1种或1种以上抗菌药 而根据药敏实验而选择的只占14 住院患者的大处方79 含有抗菌药 回扣高 医生都抢着开 17 2003年度上海与国际药品销售比较 抗菌药物所占全部药物份额上海 超过总量的1 4 25 38 其中抗生素占3 4以上 头孢菌素近一半 世界 以调脂药 抗精神失常药占多数头孢菌素及抗菌复合物制剂仅占2 销售额前10位药物上海 有4种抗生素 多头孢类抗生素 且排名第一 二 四 五位世界 没有抗菌药 18 滥用误区 抗菌药 消炎退热药 抗菌药预防所有感染 新 贵品种的疗效优于老 廉品种 一种抗菌药物即可达到药效的却用2 3种 口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射 耐药性 Resultofantibioticabuse 滥用 二重感染 过敏反应 感染未有效控制 反而加重 我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用 20 细菌耐药的现状 40年代纯化获得青霉素 60年代研制成第一代头孢菌素 各种 内酰胺类抗生素广泛应用于临床 真菌或机会菌 特别是三代头孢的广泛应用 针对各种抗生素的耐药菌显著增多 几十年来抗生素的进一步开发 VRE MRSA AmpC ESBLs 21 PRSPMRSA E VREVRSAESBLs 超广谱 内酰胺酶 AmpC酶 高产头孢菌素酶 金属酶 90年代后面临的耐药性问题 耐青霉素肺炎链球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素金葡菌多重耐药G 杆菌第三代头孢耐药G 杆菌耐碳青酶烯类部分G 杆菌 22 信号和警示 抗生素时代 1941 1975 已经结束 我们将回到 抗生素前时代 多重耐药预示我们进入了 后抗生素时代 Post antibioticera 23 抗菌药物合理应用的必然性 第二个新时代 尚未到来 可能需20 30年 感染性疾病面临新局面 新出现的感染 已经控制的感染 死灰复燃 细菌耐药 宿主的变化 老年人 免疫抑制宿主增加 目前需要的是 优化抗生素治疗 24 优化抗生素治疗策略目标 清除致病菌 恢复机体应有的功能 是抗菌治疗的首要目的防止和减少不良反应的发生减少和预防耐药节约医疗费用 25 抗菌药物 病原菌 抗菌作用 耐药性 抗病能力 防治作用 不良反应 体内过程 机体 致病力 26 抗菌药物临床应用管理 卫生部加强监管抗菌药物临床应用指导原则 04年285号 卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 09年38号文 抗菌药物临床应用管理办法 11年 27 抗菌药物分级原则 根据各种抗菌药物的作用特点 疗效和安全性 以及药品价格等因素 将抗菌药物分为三类 非限制使用限制使用特殊使用 28 抗菌药物分级原则 非限制使用 经临床长期应用证明安全 有效 对细菌耐药性影响较小 价格相对较低的抗菌药物 限制使用 与非限制使用抗菌药物相比较 这类药物在疗效 安全性 对细菌耐药性影响 药品价格等某方面存在局限性 不宜作为非限制药物使用 29 抗菌药物分级原则 特殊使用不良反应明显 不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物 新上市的抗菌药物 其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少 或并不优于现用药物者 药品价格昂贵 30 我院抗菌药物临床应用分级管理目录 31 我院抗菌药物临床应用分级管理目录 32 抗菌药物分级管理 医疗机构可以根据实际情况调高抗菌药物的管理级别 但不得降低其管理级别 在使用过程中如果发现有严重不良反应 耐药率增高 具有潜在用药风险的 经医院药事管理与药物治疗学委员会确定 可提高抗菌药物级别 33 临床分级使用原则 一般对轻度与局部感染患者应首选非限制使用抗菌药物进行治疗 对严重感染 免疫功能低下合并感染或已明确病原菌只对限制使用抗菌药物敏感的患者 可使用限制使用抗菌药物治疗 特殊使用抗菌药物的选用应从严控制 34 使用权限 临床医师可根据诊断和患者病情开具 非限制使用 抗菌药物处方 患者病情需要应用 限制使用 抗菌药物时 应经主治医师以上专业技术职务任职资格的医师同意 并签名 35 使用权限 特殊使用 抗菌药物须经由医疗机构药事管理与药物治疗学委员会认定 具有抗感染临床经验的专家及临床药师会诊同意 由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方后方可使用 36 使用权限 紧急情况下根据药物适应证或适应人群 临床医师可以越级使用高于权限的抗菌药物 但仅限于1天用量 且需及时补办相关审批手续 并做好相关病历记录 37 特殊使用 抗菌药物举例 头孢菌素 头孢噻利碳青霉烯类 亚胺培南 西司他丁 泰能 大环内酯类 硫酸依替米星针 悉能 青霉素类 哌拉西林钠他唑巴坦钠针 康得力 38 特殊使用 抗菌药物举例 糖肽类与其他抗菌药物 万古霉素 利奈唑胺抗真菌药物 伏立康唑 39 抗菌药物治疗性应用的基本原则 强调抗菌药物的应用指征尽早查明感染病原 根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情 病原菌种类及抗菌药物特点制订强调综合治疗 提高机体抵抗力强调个体化给药 优化抗生素治疗策略 一 强调抗菌药物的应用指征 次要指征 由部分真菌 结核杆菌 支原体 衣原体 螺旋体 立克次体及部分原虫等所致的感染 下列情况不是应用指症 缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据以及病毒性感染者 主要指征 细菌性感染 41 二 尽早查明感染病原 根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物 有条件的医院 抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及药敏结果而定 无条件者及危重患者可先给予抗菌药物经验治疗 获知细菌培养及药敏结果后 对疗效不佳的患者调整给药方案 42 青霉素临床应用中的问题 过敏反应的问题抗菌谱的问题使用方法的问题 43 44 克林霉素的问题 青霉素和头孢菌素过敏者 使用克林 林可 霉素克林 林可 霉素 剂量过大或滴速过快与阿米卡星合用 致呼吸衰竭与地塞米松合用 引起低血钾 45 各代头孢菌素及其作用特点 46 1 过敏反应皮疹 斑丘疹 最常见速发性过敏反应 过敏性休克 哮喘及荨麻疹 过敏性休克与青霉素类相似 对头孢菌素过敏者 绝大多数对青霉素过敏 注意 对青霉素类过敏或过敏体质者慎用 如需皮试 应严格执行 如发生过敏性休克 参照青霉素休克处理方法进行抢救 不良反应 47 注意 询问过敏史 对头孢菌素过敏者及有青霉素过敏性休克或即刻反应史者禁用不可使用一种头孢菌素进行过敏的替代性试验头孢唑林 头孢拉定和头孢哌酮需做皮试 其他建议对 内酰胺过敏禁用氨曲南 对青霉素 头孢过敏者禁用亚胺培南西司他丁钠 48 2 肾脏毒性第一代与高效利尿药 氨基苷类抗生素合用 可相互间显著增强肾毒性 禁止合用 第一代头孢噻吩 先锋霉素I 头孢噻啶 先锋霉素II 等可引起急性肾功能不全 肾小管坏死 肾坏死 49 3 双硫仑 disulfiram 样反应应用某些含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素 头孢孟多 头孢哌酮 头孢曲松 或头霉素类 头孢美唑 期间饮酒 即使量很少 因该基团可抑制乙醛 乙醇 脱氢酶 使体内乙醛蓄积而产生难受的 宿醉样 现象 与应用于戒酒的药物 戒酒硫 产生的反应相似 又名戒酒硫样反应 50 注意 禁与含乙醇的药物如氢化可的松 氯霉素 地西泮 环孢素 藿香正气水等合用抢救 吸氧 地塞米松5 10mg静脉滴注 补液及利尿 必要时选用血管活性药物头孢拉定 头孢呋辛 头孢噻肟 头孢他啶 等无此作用 51 4 胃肠道反应及菌群失调大剂量长期应用可致菌群失调 引起二重感染 如伪膜性肠炎 念珠菌感染等5 凝血功能障碍因菌群失调致VitK缺乏 凝血因子合成障碍 凝血功能障碍 可导致严重出血 10日 6 其它 肝脏毒性 造血系统毒性 52 53 不良反应 1 胃肠道反应2 中枢神经系统毒性3 皮肤反应和光敏反应4 软骨损害5 其他反应 喹诺酮类药物 54 使用喹诺酮十大注意事项 1 左氧氟沙星等喹诺酮类药物注意给药前后要冲管2 本类药物可影响软骨发育 可能会造成关节病变和肌腱炎 肌腱断裂 注意孕妇 未成年儿童应尽量避免使用 哺乳期妇女及重症肌无力患者应避免使用 如果患者出现疼痛 水肿 肌腱炎症或肌腱断裂应立即停用 3 注射剂在使用过程中注意避免滴速过快 滴速过快易引起静脉刺激症状或中枢神经系统反应 既往有中枢神经系统疾病史的患者避免使用 4 使用喹诺酮类药物可能导致结晶尿 血尿和管型尿 严重者可导致急性肾功能衰竭 故患者在服药期间应注意多饮水 稀释尿液 每日进水量应在1200ml以上 莫西沙星大剂量或长期应用本类药物易致肝损害5 老年患者在应用喹诺酮类药物时应注意防范肾功能不全 55 6 在接受本品治疗时应注意避免过度阳光曝晒和人工紫外线7 注意左氧氟沙星和加替沙星引起血糖紊乱如症状性高血糖和低血糖的反应8 氟喹诺酮类引起的周围神经病变且可能是不可逆转的 如果患者出现神经元病的症状如疼痛 烧灼感 麻刺感 麻木和 或无力或其他感觉错乱时 应立即停止使用以免发展为不可逆性损伤 9 少数患者可以出现心律失常 注意已知QT间期延长的患者 未纠正的低血钾患者及使用IA类 奎尼丁 普鲁卡因胺 和 类 胺碘酮 索他洛尔 抗心律失常药物的患者应避免使用 老年患者更容易引起药物相关的QT间期的影响 有基础疾病且使用洋地黄的患者 不应联合使用喹 低 铩 10 注意与其他药物的相互作用 包括碱性药物 抗胆碱药 H2受体阻滞剂 利福平 RNA合成抑制药 氯霉素 蛋白质合成抑制药 茶碱 制酸剂和含钙 铝 镁等金属离子的药物 咖啡因 丙磺舒 茶碱类 华法林和环孢素等 56 57 58 三 按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药 药效学 抗菌作用独特 对患者安全 最好还能增强机体免疫能力药动学 在感染部位药物浓度足够高 理想 品种 59 PK PD 指导合理用药和防止耐药的新理论 AU C 药动学 药效学 60 根据药动学特点选择抗菌药 PK 根据药物吸收的程度和速率选药轻 中度感染 口服易吸收的抗菌药严重的感染 宜选用静脉给药 以避免口服或肌注时各种因素对其吸收的影响 61 根据药物的分布特点选药不同的抗菌药其分布特点不同 不同部位的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药 脑膜炎青霉素G SD 第三代头孢骨克林 林可 磷 氧氟 依诺 环丙前列腺氟喹诺酮 红 SMZ TMP 四胆汁大环内酯 林可 利福 哌酮 曲松 庆大等 氨苄 哌拉胎儿循环氨基糖苷类 氯霉素 磺胺类 不用 62 根据药物的排泄特点选药 泌尿道感染 主要以原形从肾排泄的药物 如青霉素类 头孢菌素类 氨基糖苷类等 尿药浓度比血药浓度高数十倍以上 胆道感染 胆汁浓度较高的药物 如大环内酯类 林可 克林 氨苄 第三代头孢等 可达血药浓度的数倍以上 63 根据药效学特点选择抗菌药 PD 抗菌活性 主要参数 最低抑菌浓度 MICs MinimalInhibitoryconcentrations 最低杀菌浓度 MBCs MinimalBactericidalConcentrations 优点 评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性 64 PAE 抗生素后效应 系指细菌与抗菌药短暂接触 当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度 MIC 或消除后 细菌的生长仍受到持续抑制的效应 PAE成为设计给药方案新的参考依据之一 根据抗菌活性及效应持续时间可将抗菌药分为三类 MIC MBC的缺点 缺憾 不能说明杀菌活性的持续时间 也不能提供是否有抗生素接触后产生的持续抑制作用 65 类 浓度依赖型 抗生素 代表药 氨基糖苷类 喹诺酮类 两性霉素B等 定义 杀菌作用取决于峰浓度 Cmax 与作用时间关系不密切 当血药浓度超过MIC甚至达到8 10 MIC时 达到最大的杀菌效应 特点 有首次接触效应 firstexposureeffect 有较长的抗生素后效应 用药方案 通过提高Cmax来提高疗效 给药间隔时间也逐渐转向一天一次 但因为药物毒性与峰值浓度相关 应监测血药浓度 保证其安全性 66 类 时间依赖型 抗生素 代表药 大环内酯类中的阿奇霉素 碳青霉烯类 糖肽类及肽类抗真菌药等 定义 杀菌作用取决于其抗菌作用有效血药浓度 与同细菌接触时间密切相关 而与Cmax关系较小 当4 MIC时 MIC和PAE已达最大值 即杀菌效应便达到了饱和的程度 特点 此类药物无首次接触效应 又有较强的PAE 用药方案 关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是Cmax T 超过MIC的时间 药物的PAE时间 67 类 其它 时间依赖型 抗生素 代表药 大部分 内酰胺类 部分大环内酯类 林可霉素类等 定义 同II类 此类药物其抗菌作用与同细菌接触时间密切相关 而与Cmax关系较小 特点 无首次接触效应 并具极短的PAE者 用药方案 持续静脉给药或多次给药 维持较为稳定的超过MIC的血药浓度 T MIC至少在40 50 时 才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性 68 四 抗菌药物治疗方案应综合患者病情 病原菌种类及抗菌药物特点制订 根据病原菌 感染部位 感染严重程度和患者的生理 病理情况制订抗菌药物治疗方案 包括抗菌药物的选用剂量给药次数给药途径疗程联合用药 69 给药剂量 按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药较大剂量 治疗剂量范围高限 重症感染 如败血症 感染性心内膜炎等 和抗菌药物不易达到部位的感染 如中枢神经系统感染等 较小剂量 治疗剂量范围低限 单纯性下尿路感染 由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度 70 给药途径 轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物 重症感染 全身性感染患者初始治疗应予静脉给药 病情好转应及早转为口服给药 抗菌药物的局部应用宜尽量避免 皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度 反易引起过敏反应或导致耐药菌产生 因此局部应用只限于少数情况 71 给药次数 青霉素类 头孢菌素类和其他 内酰胺类 红霉素 克林霉素等消除半衰期短者 应一日多次给药 氟喹诺酮类 氨基糖苷类等可一日给药一次 重症感染者例外 72 疗程 抗菌药物疗程因感染不同而异一般感染宜用至体温正常 症状消退后72 96小时 特殊情况 妥善处理 败血症 感染性心内膜炎 化脓性脑膜炎 伤寒 布鲁菌病 骨髓炎 溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎 深部真菌病 结核病等需较长的疗程方能彻底治愈 并防止复发 73 联合应用 联合用药的目的是发挥药物的协同作用 以增强疗效 扩大抗菌范围 延续或减少抗药性的产生 降低毒副作用 但不合理的联合用药 不仅不能达到上述目的 反而增加不良反应的发生率 所以联合用药必须有明确的指征 74 1 联合用药的指征 病因不明的严重感染 用单一药物难于控制病情者 如败血症 亚急性细菌性心内膜炎等 单一药物不能控制的严重混合感染 如慢性尿路感染 腹膜炎 严重的创伤感染等 长期使用一种抗菌药 细菌易产生耐药者如治疗结核病常用链霉素 异烟肼 75 抗菌药物不易渗入感染病灶部位时如 青霉素 SD治疗流行性脑脊髓膜炎青霉素 克林霉素 喹诺酮类治疗骨髓炎 单一抗菌药不能有效控制的感染如 青霉素和链霉素联合治疗肠球菌感染 76 为了防止二重感染在使用广谱抗生素的同时常加用抗霉菌药物治疗 以减少二重感染的机会 为了减少不良反应如 两性霉素B 氟胞嘧啶联合治疗深部真菌感染时 可使前者用量减少 从而减少毒性反应 77 2 联合用药的注意事项 联合用药时应注意药物之间的理化性质 药效学 药动学之间的配伍禁忌与相互作用 联合用药仅适用于少数情况 且一般二药联合即可 无需三药或四药联合 联合用药应有明确的针对性 防止盲目的组合 78 联合用药应有明确的针对性 防止盲目的组合 抗菌药物大致分为4大类 I类 繁殖期或速效杀菌剂 如 内酰胺类 类 静止期或慢效杀菌剂 如氨基糖苷类 类 速效抑菌剂 如四环素类 大环内酯类 氯霉素等 类 慢效抑菌剂 如磺胺类 79 抗菌药物的作用机制 增加细胞膜的通透性干扰细菌细胞壁的合成抑制核酸的合成抑制细菌叶酸的代谢抑制细菌蛋白质的生物合成 80 81 协同作用 青 庆 类引起细胞壁缺损 有利于 类药物进入细菌细胞内作用于靶位 拮抗作用 青 红或青 氯 类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成 使细菌处于静止状态 致使作用于细菌繁殖期的 类药物杀菌作用减弱 而出现拮抗作用 82 相加作用 青 磺胺 相加或增强作用 庆 红 毒性增加 庆 磺胺 相加作用 氯 SD 注 1 抗菌谱一致的同一类药物 一般不作联用 如氨基糖苷类药物之间 2 作用机制 靶点 相似的药物不能合用 如氯霉素 大环内酯类 林可霉素类等出现竞争性拮抗 50S亚基 83 耐药性 抗菌作用 致病作用 机体 抗菌药 病原体 宿主 抗菌药与病原体间的相互作用 抗病能力 体内过程 防治作用与不良反应 五 强调综合治疗提高机体抵抗力 综合治疗措施注意饮食和休息 维持水 电解质和酸 碱平衡 改善微循环 补充血容量 治疗原发病和局部病变等 84 六 强调个体化给药 特殊生理状态老年人新生儿儿童孕妇特殊病理状态肝功能不全肾功能不全 老人的病理生理特点 肾功能减退 半衰期延长 血浓度高肝解毒功能降低组织退化 防御功能低 胃 尿 胆汁中常有菌水量减少 药物在脂肪中浓度高白蛋白减少 游离药物多 86 老人抗菌治疗 宜用杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做TDM 特别用肾毒性药物时 剂量低 分次 成人的3 4 注意全身状态 心功能 水盐平衡 87 小儿的病理生理特点 肝药酶系统不成熟 血浓度偏高肾发育不全 药物排泄减少胞外溶液量大 药物消除慢药物与血浆蛋白的结合松 游离药物多 88 小儿抗菌治疗 剂量宜低 按体表面积或体重折算避免应用毒性明显的药物 氨基糖甙 多粘 磺胺 呋喃 喹诺酮避免肌注 89 孕妇的病理生理 血容积大 肾血流量大 分布容积大对药物毒性敏感药物通过胎盘 影响胎儿 90 妊娠期抗菌药物的选用 甲硝唑 乙胺嘧啶 利福平 金刚烷胺 磺胺药 氯霉素 四环素类 红霉素酯化物 氨基糖苷类 喹诺酮类 异烟肼 磺胺药 碘苷 阿糖腺苷 氨基糖苷类 异烟肼 氟胞嘧啶 氟康唑 去甲 万古霉素 青霉素类 头胞菌素类 其他 内酰胺类 磷霉素 林可霉素类 大环内酯类 除酯化物 最好不用任何药物 妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用妊娠全程避免应用权衡利弊谨慎应用妊娠全程可应用 91 慢性肝炎或肝硬化的患者 可用 内酰胺类 多粘菌类 氨基糖苷类 磷霉素 万古霉素类 但林可霉素 红霉素 利福平 四环素等应慎用 肝功能不良时应用抗菌药的原则 避免或慎用主要在肝内代谢