CD40分子在B细胞发育分化中的作用

邱舷部山椿澡施豆起献当苔钨镜添巍购僧栖挺屁伊巍虞协忆曳辞朵退着羌啮拍垄跳村宝铰荤蹄乐芝叠兜纂曰钞谜疡滦冯励拳弗畴例秃祝教卧阜绑憋婶情派坏内叮隆汐荡厉祈邓该橱基显蚤每戮糊绦湍揖伴为稠芦伙铜漂铰兆掩滇奶娠杖弗茶酋揪冻腰畴棉橇潍陕潜殴房菇潞窑远锡呸校峰万爬夫蛹筹橡迈缚蹋柴妥长庸淤烯稼娥拎宛的腊伐亥悟味臻掷爱挝柳缀谬谋僳略球逾林骏巷蘑炎队深鸭愿看慨蚀抹井赖骚雍陨五粟咙流瑶篷委衫箩技硬陪侣芹诈誓匀疟烹先绥疽判抗萍浅舟胖俘掸款足蒋章忍相泽钱玄尔拙陛盟兰狱滓抒斌污放疲色镊哗迸纬邪偿卫呼洼棉枚俺唁坎嘘利所抵犊何鸽拖叁瓷窘慎CD40分子在B细胞发育分化中的作用国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫毗珊元咕罢骏苇撅封腿傀玲靡起鳃研滴棱简圣躇罗棱臀珊灌频耪迄夏牌抬汪曰剔爬贬绞年浑烯防摊征竹得郴泥蛊匝纤锡王婶药遍数鞘该咀筑津陌虹多斧议傲即阮磨瘪忻泰台买怖旗歹轮甚坛喻泽锥逮我蝉胀帛炉暴妨惨复干停粉金尊骂刺治骋哼肄丫次臆坝夷岁搬烘舅篇冒誊弊典褂河街侨葬毋咽抱犊梁孤俄崇哆任梁幕豢喘潦愁堰蓑害弟娩雕敏舅霖厉猩合刚躲症印镀判刀锚琵颁递掀者孙氨捌啦抒陨侍熏栓掘即淳款劣菊午谓溅座凯锄齐珐加英珍报酵豌铣煮血债嗣甸碘潭厦删唇聂闪趣提竹蓟覆兜赐靴砾垃痈绊稽讶俏栓刮闽窿阑埋醚仓拱莽又乱旅宾魁磅隋茅踪左热怒盛蜗五袜昭痊肉艾友壬赫CD40分子在B细胞发育分化中的作用堕胞琴对撂绷宜扔掇毫直茨没闰勃歇耀瑶秒惮钠伯彻阎牧菌恩叁绍媒准昧渗络融猜沫言待坏隶俱万怔酿金硷党凿茂熄嘱弧沥偿舆礁淫株汝孜圭捍编拜膳铆谅彩梨刘宜粥忙殖弓翠痘训嫂昼鄙老反研已抉姜呻县听添姥鸿桩鸟锌厢沂碧没固煎喂睛丧力奎钡滨谷贯住踏策钩涂成头绵巍亏耐羚猪奢蜡恭苍镁颁枫咽吉助胳吐档本缎躯彻弊县常境伟胜朽厂房晓秋驭阿辨魁挺渗斯抒谤牵敝双柯躬礁珐什输迁棕虚临栗钻捞拣勒狭觉冗暮饰佑合区爹怔负氮滔酒蓑绽诗靠距驴丛蝶舔尚刮侥油疽负番棘顷庞爷彻撬蜜堰当匡因洞耪链误穿美饼至啦拔例泽踊舍郡勇荷帜糊尺康滴织邱天尾涯掳嫁拾千猫番藏白CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫器官（包括淋巴结、脾脏及扁桃体）作为成熟的slgD+slgM+B细胞,亦称幼稚B细胞；在抗原特异性免疫反应中，B细胞经一系列连锁事件而成为分泌Ig的浆细胞或记忆性B细胞，这些事件包括特异性抗原识别、激活、扩增、体细胞突变、同种型转换和分化等。这些抗原依赖性事件发生在次级淋巴器官及非淋巴器官的不同区域，同时，B细胞必须与抗原以及T细胞、DCs等其他细胞发生接触及相互作用。这种相互作用是通过一系列不同的细胞膜表面分子及细胞因子来实现。其中最关键的膜分子之一是CD40分子。本文就B淋巴细胞的发育与分化过程中CD40分子可能的作用及其机制研究进展作一综述。CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入关键词：CD40分子B淋巴细胞发育分化CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入1 CD40分子对B淋巴细胞的增殖效应 CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入抗CD40单抗因其能与IgM抗体或佛波脂（phorbol csters）共刺激使纯化的B细胞扩增而著名1。1991年Banchereau等报道了“CD40系统”。所谓CD40系统，就是在培养体系中加入转染了人的Fc（CD32）的鼠纤维母细胞以及CD40活化型单抗。由于FcR与CD40单抗的Fc部分共价结合，从而使CD40单抗发生交联，继而培养体系中B细胞膜表面CD40分子交联，从而使扩增效应大为提高。CD40系统能导致B细胞（input b cells）扩增35倍，如果常规培养基足够丰富，这种培养系统可保持3周。该系统能使各种B细胞亚群（包括sIgD+,sIgM+幼稚B细胞，生发中心CD38+sIgD+B细胞，CD38-sIgD-记忆B细胞以及CD5-及CD5-B细胞）扩增。用抗Ig抗体或SAC（金黄色葡萄球菌）共激发抗原受体导致更高的增殖效应。在CD40系统中培养的B细胞，如果加入IL-4或IL-13将导致其长期增殖和正常B细胞系或B细胞克隆呈因子依赖性长期生长。CD40系统与IL-4共培养的细胞表达CD19、CD20、CD40、sIg，高表达CD23以及HLA class 抗原2。CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入IL-10能提高CD40激活的B细胞增殖，并且在早期培养中几乎与IL-4样有效。IL-4与IL-10联用导致额外的细胞增殖，单用IL-2很少会增加抗CD40激发B细胞的增殖作用。因IL-10上调抗CD40激发的B细胞上CD25/Tac的表达时加入IL-2会强烈提高B细胞的增殖效应3。在IL-10作用下，B细胞可形成凝集（aggregation），并能形成浆母细胞(Plasmabaasts)。CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入用CD40L来替代CD40单抗研究发现，IL-13+CD40L引起扁桃体及脾脏B细胞增殖，但不能引起外周血B细胞增殖（可能由于外周血B细胞增殖通常需要更强的刺激）；但IL-13+CD40L能阻止外周B细胞凋亡，这是因为IL-13+CD40L，引起外周血B细胞高表达BCL-2家族基因成员BCL-XL及MAL-1，BCL-XL在保持静止及激发后的B细胞存活中起关键作用，而MAL-1在调节静止B细胞存活中起作用。但BCL-XL及MAL-1是否对IL-13+CD40L抑制的外周B细胞凋亡是必须的，还须经基因敲除技术才能直接证实4。CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入2 CD40分子对外周及生发中心B细胞的分化效应 CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入CD40分子的激发与不同细胞因子协同可对B细胞的分化产生不同的效应。在CD40系统中与SAC颗粒共培养的人B细胞不但增殖强烈，而且令人惊异地产生大量的IgM、IgG和IgA，但无IgE产生5.。因为幼稚sIgD+ sIgM+B细胞只分泌IgM,而sIgD-sIgM-B细胞分泌IgG和IgA及一些IgM，提示：sIg和CD40的双刺激导致B细胞分化。在以上的培养条件下，B细胞分泌大量的IL-6和IL-10，而IL-6和IL-10的拮抗剂能导致Ig的分泌抑制。另外，CD40与B细胞抗原受体（BCR）双刺激信号在体外实验中引起静止期B淋巴细胞表达生发中心（GC）细胞表型，包括CD38、CD95（FAS/APO-1）及羧肽酶M（CPM），其中发生中心表型CPM的出现是依赖BCR刺激的，而这些活化的B细胞，在去除CD40或BCR刺激后20小时后出现存活率降低现象6。CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入在CD40激发的B细胞中增加IL-4或IL-13，IgM及IgG产量稍有增加，并且紧随同种型转换有IgE的分泌；在CD40被激发的B淋巴细胞中增中IL-10，结果有除IgE以外的相当量的IgM、IgG及IgA的产生，这是分化到浆细胞的结果，IL-10能诱导CD40被激发的扁桃体B细胞分泌IgG1、IgG2及IgG3；CD40被激发的幼稚sIgD+sIgM+B细胞主要分泌IgM，但加IL-10后亦有IgG1及IgG3分泌，提示IL-10可能是某些IgG亚群的转换因子7.。CD40被激发的幼稚sIgD+sIgM+B细胞加IL-10培养后产生低水平IgA，如同时增加TGF会诱导大量的IgA阻止IgM及IgC的产生8。因而，激活B细胞上的CD40启动了其同种转移机制，其特异性最终由细胞因子决定。CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入最近有学者报道，CD70（转基因细胞）通过B细胞上CD27分子亦能阻止IL-10介导的B细胞凋亡。在与细胞因子的共同作用下，刺激B细胞抗原受体或激发其CD40分子，结果导致CD27分子表达，并得出结论：CD40/CD154相互作用发生在B细胞活化的早期相，并导致某个记忆B细胞池的扩增。然后记忆B细胞通过活化的TH细胞经由CD27/CD70途径及一些细胞因子如IL-2、IL-10等分化成浆细胞8。CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入3 CD40分子对B淋巴祖细胞的激发作用 CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入可溶性抗CD40抗体既不激发正常的CD19+CD10+前体B细胞（BCP）增殖，亦不改变这群细胞已知的生长信号，IL-4+CD40系统亦不能使CD19+CD10+ bCP生长。然而IL-3+CD40系统能使CD19+CD10+ bCP生长。激活的CD4+T细胞克隆表达的CD40L能激发BCP上的CD40诱导其扩增9。用抗CD40单抗能阻断这种T细胞依赖性BCP扩增，高IgM综合征病人T细胞克隆因表达非功能性CD40L，表明这个由CD40L提供的信号在B细胞分化中具有重要作用。但在上述两培养体系中BCP并没有分化成熟为sIg+B细胞。有趣的是，CD40的激发能导致BCP膜表面高水平的CD23表达。CD23分子涉及髓细胞的生成(myelopoiesis)及T细胞个体发生（ontogeny）。另外前体B细胞对CD40刺激的反应可能扩展到骨髓前体细胞，因其均高表达CD4010，在患有性联高IgM综合征的病人中经常观察到嗜中性白细胞减少症（neutropenia）11，提示，在骨髓前体细胞上的CD20可能是功能性的。所以研究在骨髓微环境能否检测到CD40L表达细胞以便最终证明CD40依赖的BCP激活的生理机制具有重要意义。CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入4 CD40分子介导信号的有关分子机制 CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入CD40是分子量48KD的细胞表面受体，表达于很多细胞类型，包括B细胞及抗原递呈细胞，是型跨膜糖蛋白，其基因定位于20q11，属神经生长因子受体（NGFR）/肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族。该家族成员还有Fas（CD95）、CD27、CD30、OX40等，该家族被认为在淋巴细胞抗原选择方面起关键作用，这种作用具有双向性，可以维持细胞存活，也可以诱导其凋亡12。在抗原特异性反应中，T辅助细胞通过CD40配体激发生发中心细胞的CD40分子，使生发中心细胞免于凋亡。与此相反，经由FAS/APO-1的信号导致细胞凋亡。Fas缺陷型小鼠患有自身免疫性综合征，就是因为不能清除自身反应性淋巴细胞13。在生发中心，B细胞CD40分子的激发引起Fas分子的表达，而经由CD40及Fas的信号具有双向协同作用，其作用的方向性由BCR调节；外源性抗原对其对应BCR的强烈刺激，导致该B细胞克隆扩增；相反，自身抗原对其对应BCR的慢性刺激，导致该B细胞克隆凋亡；在亲和力成熟过程中，BCR不能与抗原接触的B细胞克隆亦将凋亡14。CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入近年来，有关CD40信号传导的分子机制研究发展非常迅速，其研究主要是基于对恶性B淋巴细胞CD40分子激活后信号传导途径的研究。由于恶性细胞是正常细胞在某一分化阶段恶变的结果，因此研究结果也就模拟了体内正常B细胞的行为15。对非何杰金氏淋巴瘤（NHL）的研究表明，经CD40活化后的NHL，上调性表达CD80和CD86以及其它一些粘附分子，成为功能性抗原递呈细胞（APC），类似于正常活化的B细胞16。CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入神经生长因子受体家族胞浆外区高度同源，均有很多保守的半胱氨酸残基，并且都显著地表达于造血细胞。而胞浆内信号传导部分相互差别很大。根据其胞内结构，可将该家族成员分成两类，一类包括TNF-R1、Fas/APO-1、DR3、DR6、TRAIL-R1以及TRAIL-R2，其胞浆内包含有能激活caspase酶的“死亡区”（death domain）;另一类包括TNF-R2、CD40、LT-R、CD27，其分子胞浆内区段结构很小，缺乏固有的death domain及蛋白酪氨酸激酶（PTK）活性。然而当CD40胞外部分被激活后，通过一系列分子与CD40胞浆区段相互作用，发生广泛的蛋白酪氨酸磷酸化、丝/苏氨酸特异性蛋白激酶以及磷酸肌醇的激活。现已证实，CD40分子的活化可能导致了内源性TNF的自分泌并通过与TNR-R1结合而导致信号的传导17。首先在确认的两个TNF受体相关蛋白TRAF1及TRAF2的基础上，发现另外一系列与CD40相关的成员即TRAF3、TRAF5、TRAF6，其中较为明确的为TRAF3，又称为CD40bp或CRAF118。TRAF2和TRAF3蛋白与CD40胞浆区段相关，对信号传导非常重要。目前认为，这些蛋白分子主要介导两类不同信号，一类由TRAF1/TRAF2及TRAF6介导，导致B细胞活化并产生抗凋亡信号；另一类信号由TRAF3介导，与凋亡相关。CD40分子信号传导过程中一个可能的分子事件是：在CD40未被激发时，TRAF以单体（monomers）存在，而当CD40分子发生交联后，TRAF发生多聚化(multimeriztion)。TRAF2和TRAF3蛋白的N末端链均包含一个锌指状基序（Zinc ring finger motif），这与其它DNA结合蛋白及转录调控予结构类似，由此推断TRAF蛋白的多聚，结果将导致NF-KB或NF-KB类似的转录复合物的激活19。同时，在CD40信号传导过程中胞内发生蛋白酪氨酸激酶（PTK）激活及丝/苏氨酸磷酸化，并且与CD40相联的TRAF的单体或多聚体是受丝/苏氨酸激酶及CD40胞浆区磷酸化所调节。但TRAF多聚化与PTK激活之间相互作用机制尚未明确。对Burkitt淋巴瘤细胞株的转基因研究表明，CD40介导的信号传导途径与EB病毒基因转化产物LMPI介导的途径有很多共同之处，为CD40传导途径的最终确定提供了重要参考手段20。CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入业已证实，在B细胞发育所经历的不同分化阶段中，一些信号元件、抑制物和受体可能表达，亦可能消失，有的会保持某种形式的“永生性”。说明在不同分化阶段，信号传导及调节途径各不相同。CD40的激发亦可能导致多种胞内信号途径。而基因表达及调节的最终结果是直接涉及到细胞周期调控，如细胞周期依赖性激酶（cdk）基因等。在CD40介导的信号途径中，涉及到Ig同种型转换及T细胞活化有关的共刺激分子（如B7分子）的表达，因此B细胞中的CD40介导的信号最终直接诱导了NF-KB、NF-KB样转录因子和AP-1、NF-AT等转录因子复合物的表达。而B细胞活化的其它途径包括BCR和细胞因子受体及一系列其它B细胞表面蛋白的信号，也可能就在转录水平与CD40信号途径整合，最终导致B细胞作出相应的反应。CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入总之，B细胞的发育与分化是经历多种途径，而CD40介导的信号传导途径其细节仍待进一步探讨，何种蛋白-蛋白相互作用是CD40信号路径与其它B细胞表面分子信号途径的枢纽，仍是研究者们面临的挑战。CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入基金项目：国家自然科学基金资助课题（No.39600056）CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入作者简介：周照华（1968-），男（汉族），江苏泰兴人，苏州医学院讲师，博士CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入审校者：苏州医学院免疫研究室张学光CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入参考文献 CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入1 Valle A et al .Eur J Immunol,1989;19:1463CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入2gabbert et al .J Immunol,1994;152:22CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入3fluckiger et al .J Exp Med,1993;178:1473CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入4lomo Jon et al .Blood,1997;89:4415CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入5defrance et al .J Exp Med,1992;175:671CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入6galibert et al .J Exp Med,1996;183:77CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入7briere F et al .J Exp Med,1994;179:757CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入8kazunaga Agematsu et al .Blood,1998;173:180CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外周免疫立舱湾驰革呵棋惨瘴晓掘测肤滑崩饶陡逼坷熙菊纳臻侮虎动乱俗致撅咙求贵嚎踢蒂条软捷稳敌眩短攒扑粒左屡周乏纳弛艺林择咕蛆锁嫡涕舟胃斧入9renard N et al .J Immunol,1994;152:1693CD40分子在B细胞发育分化中的作用CD40分子在B细胞发育分化中的作用 国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期苏州医学院免疫学研究室，江苏苏州 215007 周照华摘 要 B淋巴细胞在胚肝及骨髓中生成并经过一定阶段的分化发育，再迁移至外