(ppt)-外科手术放射治疗药物治疗化疗强调全身治疗,有别于适合

恶性肿瘤常称癌症治疗方法：外科手术放射治疗药物治疗化疗强调全身治疗,有别于适合局部肿瘤治疗的手术和放疗,抗恶性肿瘤药物 (antineoplastic drugs),抗恶性肿瘤药物,诱导分化剂,生物反应调节剂,细胞毒类药物,维A酸,干扰素,抗癌药,恶性肿瘤的药物疗法基础和临床研究已取得重大进展从姑息性治疗向根治目标迈进目前临床上约5的恶性肿瘤可通过化疗治愈但占所有肿瘤中90的实体瘤治疗效果不佳,原因：药物毒性反应现今所用药物对肿瘤细胞选择性不强,在杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织细胞也有损伤化疗时用量受限的关键因素肿瘤细胞产生耐药性化疗失败重要原因,按生物化学机制分干扰核酸生物合成的药物直接影响DNA结构和功能干扰转录过程和阻止RNA合成干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡,抗肿瘤药分类,按药物化学结构和来源分类烷化剂(氮芥、乙撑亚胺类)抗代谢物(叶酸、嘧啶、嘌呤类似物)抗肿瘤抗生素(丝裂霉素)抗肿瘤植物药(紫杉醇)激素(雌激素)杂类(铂类配合物和酶等),嘌呤,嘧啶,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,RNA,蛋白,酶,微管,巯嘌呤,甲氨蝶呤,氟尿嘧啶,羟基脲,阿糖胞苷,烷化剂,顺铂,丝裂霉素,博莱霉素,喜树碱,放线菌D,阿霉素,柔红霉素,三尖杉酯碱,L-门东酰胺酶,长春碱类,紫杉醇,细胞群体动力学,1. 无增殖能力或已分化 2. 静止期(G0期)细胞,3.增殖期细胞,G1期：DNA合成前期,S 期：DNA合成期,G2期：DNA合成后期,M 期：有丝分裂期,肿瘤细胞群包括增殖细胞群静止细胞群(G0期)生长比率(growth fraction,GF)=增殖细胞/全部肿瘤细胞,肿瘤细胞增殖周期和药物作用,S期,G1期,G2期,M期,G0期,细胞增殖周期,死亡,无增殖能力,CCSA,CCNSA 烷化剂、抗癌抗生素、铂类,长春碱类,抗代谢药,G1 / S期, S/G2期, G2 /M期存在调控机制抗肿瘤药物通过影响细胞周期生化事件和调控机制对不同周期肿瘤细胞杀伤延缓细胞周期的时相过渡,杀灭增殖周期各时相瘤细胞 作用强、迅速杀灭肿瘤 剂量反应曲线接近直线,CCNSA破坏DNA的结构和功能,烷化剂：氮芥、环磷酰胺,铂类配合物 ：顺铂、卡铂,抗生素：丝裂、博莱霉素,放线菌素,仅对周期某时相细胞敏感对静止期细胞不敏感作用较弱、较缓慢,CCSA,S 期,甲氨蝶呤(MTX),氟尿嘧啶(5-FU),阿糖胞苷(Ara-C),巯嘌呤 (6-MP),M 期,长春碱类,细胞数%,骨髓干细胞,淋巴瘤细胞,化疗失败重要原因天然耐药性(natural resistance) G0期瘤细胞对多数药物不敏感获得性耐药(acquired resistance)最突出、最常见的是多药耐药性(multidrug resistance, MDR)或多向耐药性(pleiotropic resistance),耐药性,multidrug resistance, MDR肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了对结构不同、作用机制各异的多种抗肿瘤药的耐药性根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案可提高疗效、降低毒性延缓耐药,常用抗肿瘤药物,此类药物又称抗代谢药化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似主要作用于S期,为CCSA,抑制核酸生物合成的药物,甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)结构与叶酸相似与该酶结合力比叶酸大100倍用于绒癌和儿童急性白血病消化道、骨髓抑制、肝肾损害用药一段时间后用甲酰四氢叶酸救援,二氢叶酸还原酶抑制药,二氢叶酸,四氢叶酸,脱氧胸苷,DNA合成受阻,二氢叶酸还原酶,MTX,氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)抑制胸苷酸合成酶阻碍DNA合成另外,可转化为5-氟尿嘧啶核苷,以伪品形式掺入RNA中用于消化和生殖泌尿肿瘤对骨髓和消化道毒性大脱发、肝肾损害,胸苷酸合成酶抑制药,阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)抑制DNA多聚酶掺入DNA中干扰其复制与常用抗肿瘤药无交叉耐药成人急粒、单核细胞白血病严重骨髓抑制和胃肠道反应,DNA多聚酶抑制药,破坏DNA结构抑制拓扑异构酶活性影响DNA复制和修复功能,影响DNA结构和功能的药物,化学性质高度活泼具有一或两个烷基烷基与细胞大分子物质(DNA、RNA、蛋白质)起烷化作用,断裂DNA均属CCNSA,烷化剂 (alkylating agents),最早治疗恶性肿瘤的药物含双功能烷化基团用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤高效、速效尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的病人,氮芥 (nitrogen mustard),顺铂(cisplatin)金属铂与DNA链上碱基交叉联结抗瘤谱广对睾丸癌效果最好头颈部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤疗效好肾毒性,铂类配合物,丝裂霉素 (mitomycin C)烷化作用与DNA双链交叉联结抑制DNA复制、或使DNA断裂抗瘤谱广骨髓抑制明显而持久,破坏DNA的抗生素,喜树碱 (camptothecin,CPT)真核细胞拓扑结构由拓扑异构酶和调节,维持DNA复制、转录修复、形成正确染色体结构喜树碱特异性地抑制拓扑异构酶活性,拓扑异构酶抑制药,嵌入DNA碱基对之间干扰转录阻止mRNA形成,干扰转录过程和阻止RNA合成药物,多肽类抗生素嵌入DNA双螺旋G-C碱基之间与DNA成复合体阻碍RNA多聚酶合成RNA抗瘤谱较窄有放疗增敏作用,放线菌素D (dactinomycin更生霉素),嵌入DNA碱基对之间阻止RNA转录及DNA复制抗瘤谱广疗效高对耐药肿瘤有效心脏毒性,阿霉素(adriamycin ,ADM多柔比星),干扰核蛋白体功能干扰微管蛋白聚合影响氨基酸供应,抑制蛋白质合成和功能药物,长春碱类结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其聚合纺锤丝不能形成,有丝分裂停滞为CCSA外周神经系统毒性,微管蛋白活性抑制药,紫杉醇 (paclitaxel)促微管聚合,抑解聚纺锤体功能丧失,有丝分裂停滞对多种耐药肿瘤疗效较好对卵巢癌和乳腺癌疗效独特,三尖杉酯碱 (harringtonine)抑制蛋白合成起始阶段分解核蛋白体CCNSA急粒效佳,干扰核蛋白体功能药物,L-门冬酰胺酶 (L-asparaginase)L-门冬酰胺为重要氨基酸某些肿瘤细胞不能自己合成,需从胞外摄取L-门冬酰胺酶水解血清门冬酰胺正常细胞所受影响较少急性淋巴细胞白血病,影响氨基酸供应药物,乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸癌等发生发展与激素失调有关可用调节激素水平抑制其生长激素全身作用广泛,易致多种反应,影响激素平衡药物,泼尼松 (prednisone)抑制淋巴组织,淋巴细胞溶解治疗急性淋巴性白血病和淋巴瘤作用快但不持久,易产生耐药对慢性淋巴性白血病可降并发症对其它肿瘤无效,甚至