老年患者他汀类药物的应用VIP

老年患者他汀的应用 北京大学第三医院心内科郭静宣 中国人口老龄化发展趋势预测研究报告 2001 2020年年人口增长率 2001 2020年年人口增长率 0 66 3 28 2004年底 中国60岁以上老龄人口达1 43亿 占世界老龄人口的1 5到2050年 中国老龄人口将达4亿 中国人口已进入快速老龄化阶段 随年龄增加 心血管疾病发病率增加 随年龄增加 心血管疾病死亡率增加 心血管发病率 男性 女性 NHANES 国家健康和营养调查 1999 2004 美国 2004 死亡人数 千 心血管疾病 癌症 NCHS 国家健康统计中心 andNHLBI 国家心肺与血液研究所 年龄 年龄 老龄化带来更高的心血管疾病发生率和死亡率 冠心病的主要危险因素 血脂异常是心血管疾病的重要危险因素 YangWY etal Circulation2012 125 2212 2221 TC 临界升高 5 18 6 21mmol L 200 239mg dL 百分比 0 10 20 30 40 50 15 0 10 6 21 7 13 5 23 1 22 1 24 5 31 3 27 2 32 0 29 6 39 1 20 29 30 39 40 49 50 59 60 69 70 年龄 年 百分比 0 5 10 15 20 25 3 4 3 5 7 2 3 2 9 7 6 4 11 6 16 0 11 1 19 7 11 4 17 5 20 29 30 39 40 49 50 59 60 69 70 年龄 年 男性 升高或极度升高 6 22mmol L 240mg dL 男性 女性 女性 70岁人群 TC升高或极度升高的比例逐渐减少 2012最新公布 中国成人血脂水平随年龄升高 年龄标化水平 2007 2008年 YangWY etal Circulation2012 125 2212 2221 LDL C 临界升高 3 37 4 13mmol L 130 159mg dL 升高或极度升高 4 14mmol L 160mg dL 百分比 0 35 30 25 20 15 10 5 10 3 6 6 11 9 7 2 13 8 13 9 15 7 20 3 16 2 21 1 16 7 26 9 百分比 20 29 30 39 40 49 50 59 60 69 70 年龄 年 0 8 20 3 0 2 6 5 0 2 3 6 8 4 3 8 5 10 9 9 7 14 4 10 7 10 8 20 29 30 39 40 49 50 59 60 69 70 年龄 年 16 12 4 男性 女性 男性 女性 70岁人群 LDL C升高或极度升高的比例逐渐减少 2012最新公布 中国成人血脂水平随年龄升高 年龄标化水平 2007 2008年 TheEmergingRiskFactorsCollaboration JAMA 2009 302 18 1993 2000 不同脂质类型与冠心病风险的相关性 TG HDL C 非HDL C 仅调整年龄和性别 进一步调整多种因素 TG mg dL HR HDL mg dL 非HDL mg dL HR HR 调整多种因素后LDL C和HDL C与CHD显著相关 TG与CHD风险无关 动粥发生的必备因素 LDL和单核 巨噬细胞 Nature2008 LDL C是动脉粥样硬化发生的必备因素之一 1 高TC血症 首选他汀类药物 2 高TG血症 TG在1 70 2 25mmol L 150 199mg dl 者 主要采取非药物治疗TG在2 26 5 50mmol L 200 499mg dl 者 可使用烟酸类或贝特类TG 5 65mmol L 500mg dl 时 治疗首选贝特类或烟酸类 上述治疗仍不能获得满意疗效者 加用他汀类药物有助于降低TG水平 3 混合型血脂异常 首先应强调LDL C达标 首选他汀 2010血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识 不同类型血脂异常的药物治疗 血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识 中华内科杂志2010 49 6 535 542 老年人血脂异常治疗 首要干预目标 LDL C 首选药物 他汀 积极谨慎 老年人他汀治疗原则 入选9项他汀vs 安慰剂的随机对照研究 共19 569名年龄在65 82岁的冠心病患者 研究时间均超过6个月 评估他汀治疗对老年冠心病患者的全因死亡和心血管事件的影响 他汀治疗显著降低老年冠心病患者的5年死亡和心血管事件风险 全因死亡 22 CHD死亡 30 非致死MI 26 血管重建 30 卒中 25 JAmCollCardiol2008 51 37 45 2008荟萃分析 他汀治疗显著降低老年冠心病患者的心血管事件和死亡 CholesterolTreatmentTrialists CTT Collaborators Lancet2005 366 1267 78 主要血管事件降低幅度 主要血管事件 主要冠脉事件 冠脉重建 卒中 P 0 1 2005荟萃分析 入选14项他汀类药物随机对照研究 既包括一级预防研究 也包括二级预防研究 共覆盖90056名患者 评估LDL C每降低1mmol L对临床终点的影响 LDL C每降低1mmol L 老年与非老年患者主要血管事件降幅相当 入选患者 n 5804 70 82岁 有血管性病史者占44 普伐他汀40mgVS安慰剂 随访3 2年主要终点 冠脉死亡 非致死性心梗 致死或非致死性卒中的复合终点 ShepherdJ etal Lancet 2002 360 1623 30 主要终点事件发生率 对不同基线特征进一步分析显示 无论有无血管性病史 他汀治疗同样获益 P 0 19 基线LDL C 3 8mmol L 随访3个月降至2 5mmol L PROSPER 第一个专门针对老年患者的他汀研究 65 75岁 n 1129 vs 65岁 n 1709 阿托伐他汀10mgvs 安慰剂 H ANDREWetal DiabetesCare2006 29 2378 2384 36 3439 37 38 37 315615 48 4948 0 0 1 0 0 50 1 5 2 0 所有人群年龄 65岁年龄 65岁 所有人群年龄 65岁年龄 65岁 所有人群年龄 65年龄 65 所有人群年龄 65年龄 65 RRR 阿托伐他汀vs 安慰剂p 0 05 主要复合终点 急性冠脉事件 冠脉血管重建 致死性或非致死性卒中 相对风险降低 支持阿托伐他汀 支持安慰剂 CARDS 老年亚组 老年2型糖尿病患者中 他汀治疗疗效确切 H ANDREWetal DiabetesCare2006 29 2378 2384 下列事件无一例报道 持续肝酶升高超过X3ULN 持续肌酶升高超过X10ULN 横纹肌溶解 CARDS 老年亚组 老年2型糖尿病患者中 他汀治疗耐受性良好 DeedwaniaPetal Circulation2007 115 700 707 多中心 随机 双盲 平行组研究 65 85岁的冠心病患者 随机分组n 800 阿托伐他汀80mg 天 普伐他汀40mg 天 双盲期 随访12个月 疗效的主要指标 48小时HOLTER测定的心肌缺血总持续时间的绝对改变 SAGE 针对老年冠心病人群评估强化他汀治疗能否更多获益 基线 12个月 3个月 DeedwaniaPetal Circulation2007 115 700 707 113 5 81 4 70 8 124 3 75 3 78 7 140 120 100 80 60 40 20 0 心肌缺血总持续时间 分 立普妥80mg n 408 普伐他汀40mg n 396 与基线相比P 0 001 基线LDL C 147 5mg dl 阿托伐他汀治疗12个月降低55 4 两治疗组心肌缺血持续时间均显著缩短 DeedwaniaPetal Circulation2007 115 700 707 0 3 6 9 12 15 95 90 85 80 100 随机分组后时间 月 全因死亡 HR 0 33 95 CI 0 13 0 83 67 P 0 014 强化他汀治疗更明显降低老年冠心病患者的全因死亡风险 Circulation2007 115 700 707 包括主要不良心脏事件 SAGE 即使阿托伐他汀80mg强化治疗耐受性依然良好 阿托伐他汀强化治疗更明显地降低了老年患者的主要心血管事件和死亡 但是在降低缺血时间方面 两组没有显著差异这种对死亡与主要急性心血管事件和对缺血的作用差异 暗示LDL C对缺血和主要急性心血管事件的作用机制也许不同SAGE表明 他汀强化治疗对老年冠心病患者有益 Circulation2007 115 700 707 SAGE结论 调脂治疗防治冠心病的临床益处不受年龄的影响 对于老年心血管危险人群同样应积极调脂治疗由于老年人罹患心血管病的绝对危险度高于一般人群 其调脂治疗的收益可能更好 中华心血管病杂志2007 35 5 390 433 2007中国成人血脂异常防治指南 积极谨慎 老年人血脂异常治疗原则 部分老年人可能存在肝肾功能减退 可影响调脂药物的代谢 使药物不良反应增加老年患者常存在多种疾病 常合并使用多种药物 应重视药物间的相互作用 血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识 中华内科杂志2010 49 6 535 542 2010血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识 老年人的体质特点需要谨慎 老年人 随着年龄的增加 肌肉质量下降 老年患者肌病的风险可能增加 此外 老年患者普遍存在多重用药 药物相互作用的机会增加 老年人的体质特点需要谨慎 美国脂质协会 NLA 他汀类药物安全性工作组2014更新 积极谨慎肝脏安全性肾脏安全性肌肉安全性药物相互作用 老年人血脂异常治疗原则 已修正的标签删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性 新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查 此后有临床指征再行监测 FDA认为 他汀类药物所致严重肝损伤罕见 且在个体病人中无法预测 常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效 http www fda gov Drugs DrugSafety ucm293101 htm 2012年2月28日FDA发布声明 放宽他汀类药物对肝酶监测的要求 CohenDE etal AmJCardiol2006 97 8A 77C 81C 肝脏美国脂质协会 NLA 他汀类药物安全性工作组2014更新 一般人群 每增加10岁GFR减少约10ml min 1 73m21CHD患者 2年减少4 2mL min 1 73m224年减少5 0mL min 1 73m235年减少6 7mL min 1 73m24ALLHAT研究中 心血管高危患者即使血压控制良好 4年中eGFR仍降低2 9 7 6mL min 1 73m25 NKFPrimeronKidneyDiseases 2nded 1998KorenMJ etal JAmCollCardiol 2005 45 suppl 391AAthyrosVG etal JClinPathol 2004 57 728 34CollinsR etal Lancet 2003 361 2005 16ALLHATCollaborativeResearchGroup JAMA 2002 288 2981 97 年龄相关的肾功能减退 老年患者不可回避的问题 老年人使用他汀类药物应同时认真评估肾功能情况 关注肾功能变化 及时调整药物剂量和种类 血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识 中华内科杂志2010 49 6 535 542 2010血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识 NationalKidneyFoundation AmJKidneyDis 2007 49 suppl2 S1 S180 美国肾脏基金会指南 慢性肾功能不全患者的他汀剂量调整 辛伐他汀 不需调整 严重肾病患者初始剂量5mg d 老年患者应注意选择肾脏安全性好的他汀 老年人他汀治疗出现肌肉症状的发生率是0 8 13 2 老年人 尤其是瘦小的女性患者 肝肾功能异常 多系统疾病并存 多种药物合用 围手术期患者容易发生他汀类药物相关的肌病由于老年人的肌无力 肌痛等症状常难以与老年性骨关节和肌肉疾病鉴别 需要根据肌酶的变化确定诊断 血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识 中华内科杂志2010 49 6 535 542 2010血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识 肌肉不良事件 老年人他汀治疗需关注的问题 2010年 FDA和SFDA对辛伐他汀肌肉安全性的警告 使他汀肌肉安全性备受关注 基于2004 2009年FDA不良事件报告数据库的数据 对四种他汀肌肉和肾脏安全性进行分析 瑞舒伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀评估方法 使用权威药物主要监视工具定量测定药物不良事件信号 包括不良事件报告率比例 PRR 报告比值比 POR IC值 几何平均数 EBGM 肌肉相关不良事件包括肌痛 横纹肌溶解 肌酶升高 肾脏不良事件包括肾衰 非致死性肾衰 血清肌酐水平增加 SakaedaT etal PLoSONE2011 6 12 e28124 doi 10 1371 journal pone 0028124 2011最新FDA不良事件报告数据分析 瑞舒伐他汀的肌肉安全性值得关注 PRR SakaedaT etal PLoSONE2011 6 12 e28124 doi 10 1371 journal pone 0028124 除不良事件报告率比例 PRR 外 其他评估指标 POR IC值 EBGM 均显示了一致结果 瑞舒伐他汀与肌肉不良事件风险强相关 虽然所有他汀均探测到肌痛信号 但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注 统计指标显示 辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关 SakaedaT etal PLoSONE2011 6 12 e28124 doi 10 1371 journal pone 0028124 该研究再次提示 他汀肌肉安全性存在差异 肌痛 肌炎 横纹肌溶解 4 0 0 仅1例患者CK升高 10 ULN 且不伴肌肉症状 NewmanCB etal AmJCardiol2003 92 670 676 对44项阿托伐他汀高质量研究 共16 495名患者的回顾性分析证实 阿托伐他汀肌肉安全性良好 回顾性分析证实 阿托伐他汀肌肉安全性良好 入选49项阿托伐他汀研究 共14 236名患者的安全性数据 比较阿托伐他汀10mg和80mg在治疗相关不良反应 肌肉 肝脏 肾脏方面的安全性 AmJCardiol2006 97 61 67 阿托伐他汀80mg肌肉安全性与10mg相当 老年冠心病患者由于常常合并多种危险因素 需要服用多种药物治疗 因此 是否容易发生药物相互反应成为老年冠心病患者选用他汀的另一个评判标准 血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识 中华内科杂志2010 49 6 535 542 2010血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识 药物相互作用 老年患者需关注的另一个问题 DrugsAging2008 25 8 649 664 不同他汀优劣势比较 辛伐和洛伐他汀较易发生药物间相互作用 服用下列药物时不要使用辛伐他汀 服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过10mg 伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮 服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mg 吉