抗菌药物的管理和临床使用.ppt

抗菌药物的管理和临床使用 郑志昌贵阳医学院附属医院e mail zhengzc 一 抗菌药物的管理 抗菌药物基本状况 1 自从1935年第一个磺胺药应用于临床和1941年青霉素问世后 抗菌药物迅速发展 目前应用于临床的已有200余种 2 临床应用最多的药物 占全部用药30 50 文献报道门诊处方开具抗菌药物大于50 住院患者使用率高达80 其中使用广谱抗菌药物和联合使用大于2种抗菌药物占58 国际平均30 关于抗菌药物不合理应用 1 应用抗菌药物缺乏明确用药指征2 临床医生缺乏完整的抗菌药物知识 抗菌药物用药方式不当3 存在过分依赖抗菌药物的思想 致使外科预防用药过多4 不重视与抗菌药应用有关的病原检查 抗菌药物用药无的放矢5 农业与畜牧业抗菌药物使用较为普遍 抗菌药物不合理应用的后果 1 药源性疾病 每年约有三万名儿童因不恰当地使用耳毒性药物而造成耳聋 在225例药源性死亡中 由抗菌药物引起的死亡为97例 占43 1 2 导致药物资源的巨大浪费 1998年统计 不合理使用第3代头孢这一项 就使我国每年浪费卫生资源7亿元3 细菌的耐药率显著上升4 药品不良反应 抗菌药物占1 3 细菌的耐药率显著上升 由于青霉素g 红霉素的广泛应用 肺炎链球菌对青霉素耐药的比例已经从1995年的5 增加到2004年的35 对大环内醋类抗菌药耐药的比例高达70 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 mrsa 的比例已经从1989年的20 增加到2003年的50 左右 由于三代头抱菌素的广泛使用 导致广谱 内酰胺酶革兰阴性肠杆菌科细菌比例也逐年迅速上升 部分地区已达到40 喹诺酮类抗菌药物在我国应用不到20年 大肠埃希菌的耐药率已经达60 一70 我国细菌耐药趋势 金葡菌 我国细菌耐药趋势 大肠埃希菌 我国细菌耐药趋势 铜绿假单胞菌 我国抗菌药物管理困难的原因 1 抗菌药物仿制品多 市场恶性竞争2 医院临床分科过细 许多专业医生的抗菌药物识陈旧老化3 受媒体广告影响 公众用药混乱4 缺乏抗菌药物规范使用的指导原则和用药指南5 医药购销过程及医生开具处方是存不良现象6 非人用抗菌药物应用过多 抗菌药物临床应用指导原则 定位 明确指出是指导性原则 不同于临床用药指南 各地可根据具体情况制定适合临床的 抗菌药物临床使用指南 目的 规范医疗机构和医务人员用药行为 推动合理使用抗菌药物 抗菌药物临床应用的基本原则 1 诊断为细菌性感染者 方有指征应用抗菌药物 2 尽早查明感染病原 根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物3 按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药4 抗菌药物治疗方案应综合患者病情 病原菌种类及抗菌药物特点制订 抗菌药物的联合应用要有明确指征 原菌尚未查明的严重感染 包括免疫缺陷者的严重感染 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染 2种或2种以上病原菌感染 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染 需长程治疗 但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染 如结核病 深部真菌病 药物协同抗菌作用 联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少 抗菌药物预防性应用的基本原则 外科手术预防用药错误 过早用药 过长时间用药以及药物选择错误外科手术预防用药目的 预防手术后切口感染 以及清洁 污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染 并非预防手术期间所有感染 外科预防用给药方法 接受清洁手术者 在术前0 5 2小时内给药 或麻醉开始时给药 使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度 如果手术时间超过3小时 或失血量大 1500ml 可手术中给予第2剂 抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时 总的预防用药时间不超过24小时 个别情况可延长至48小时 抗菌药物实行分级管理 a 非限制使用 经临床长期应用证明安全 有效 对细菌耐药性影响较小 价格相对较低的抗菌药物 b 限制使用 与非限制使用抗菌药物相比较 这类药物在疗效 安全性 对细菌耐药性影响 药品价格等某方面存在局限性 不宜作为非限制药物使用 c 特殊使用 不良反应明显 不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物 新上市的抗菌药物 其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少 或并不优于现用药物者 药品价格昂贵 分级管理的医生处方限制 非限制使用抗菌药物处方 临床医师可根据诊断和患者病情开具限制使用抗菌药物处方 应经具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师同意 并签名特殊使用抗菌药物处方 经抗感染或有关专家会诊同意 处方需经具有高级专业技术职务任职资格医师签名 卫生部办公厅通知卫办医政发 2009 38号 以严格控制 类切口手术预防用药为重点 进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理严格控制氟喹诺酮类药物临床应用严格执行抗菌药物分级管理制度加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作 建立抗菌药物临床应用预警机制 卫生部规定的 特殊使用 类抗菌药物 第四代头孢菌素 头孢吡肟 头孢匹罗 头孢噻利等 碳青霉烯类抗菌药物 亚胺培南 西司他丁 美罗培南 帕尼培南 倍他米隆 比阿培南等 多肽类与其他抗菌药物 万古霉素 去甲万古霉素 替考拉宁 利奈唑胺等 抗真菌药物 卡泊芬净 米卡芬净 伊曲康唑 口服液 注射剂 伏立康唑 口服剂 注射剂 两性霉素b含脂制剂等 细菌耐药预警机制 对主要目标细菌耐药率超过30 的抗菌药物 应及时将预警信息通报本机构医务人员 对主要目标细菌耐药率超过40 的抗菌药物 应慎重经验用药 对主要目标细菌耐药率超过50 的抗菌药物 应参照药敏试验结果选用 对主要目标细菌耐药率超过75 的抗菌药物 应暂停该类抗菌药物的临床应用 根据追踪细菌耐药监测结果 再决定是否恢复其临床应用 常见手术预防用抗菌药物表 手术名称抗菌药物选择颅脑手术第一 二代头孢菌素 头孢曲松颈部外科 含甲状腺 手术第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素 可加用甲硝唑乳腺手术第一代头孢菌素周围血管外科手术第一 二代头孢菌素腹外疝手术第一代头孢菌素胃十二指肠手术第一 二代头孢菌素阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟 可加用甲硝唑结 直肠手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟 可加用甲硝唑肝胆系统手术第二代头孢菌素 有反复感染史者可选头孢曲松或头孢哌酮或头孢哌酮 舒巴坦胸外科手术 食管 肺 第一 二代头孢菌素 头孢曲松心脏大血管手术第一 二代头孢菌素泌尿外科手术第一 二代头孢菌素 环丙沙星一般骨科手术第一代头孢菌素应用人工植入物的骨科手术第一 二代头孢菌素 头孢曲松 骨折内固定术 脊柱融合术 关节置换术 妇科手术第一 二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟 涉及阴道时可加用甲硝唑剖宫产第一代头孢菌素 结扎脐带后给药 二 抗菌药物药动学 pk 药效学 pd 的临床应用 细菌 人体 resistance pharmacodynamics infection immunity adr pharmacokinetics 抗生素 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官 而是致病菌 药物 人体 致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素 药代动力学 pk 与药效动力学 pd 是决定三要素相互关系的重要依据 过去对pk与pd多是分割看待 近年来国外关于pk pd研究工作已得到许多学者的关注 抗菌药物pk pd理论成为临床优化给药方案的重要依据 抗菌药物药动学 pk 药效学 pd 的临床应用 药代动力学 pk 探讨药物进入机体后的命运 即机体对药物的吸收 分布 代谢与排泄规律 药效学 pd 研究药物作用于机体发挥药理作用的过程 药物发挥药理作用 必须与机体特定部位结合 受体 酶 这种特异结合需具有一定强度与持续一定时间 血药浓度曲线 抗菌药物的药代动力学 1 吸收 吸收半衰期 t1 2 生物利用度 f 达峰时间 tmax 血药峰浓度 cmax 等 2 分布 表观分布容积 vd 血浆蛋白结合率 3 代谢 肝微粒体细胞色素p 450酶系统是药物生物转化的主要酶系 4 排泄 大部分抗菌药物经肾排泄 部分经肝胆系统排出主要参数为 血浆消除半衰期 t1 2 消除速率常数 ke 药物清除率 cl 药代动力学 pk 参数介绍 auc和生物利用度auc为血药浓度 时间曲线下面积 可代表一次用药后的吸收总量 反映药物的吸收程度即生物利用度 生物利用度指药物剂型中能被吸收进入体循环的药物相对量及速度 一般用 或分数表示 绝对生物利用度f auc po dose po auc iv dose iv x100 相对生物利用度fr auct doset aucs doses x100 药代动力学 pk 参数介绍 生物半衰期 t1 2 指体内药量降至一半所需的时间 是用来定量地表示药物消除过程的主要参数之一 故又称为消除半衰期 一般连续给药6 64个t1 2后 血药浓度可达稳态血药浓度 表观分布容积 v 指药物在体内达到平衡时 体内药量和血药浓度之间的比例常数 v x c单位 升v 5l 主要分布在循环系统中 v 10 20l 为细胞外液分布 v 30 40l 全身体液分布 v 100l 大大超过体液容量 说明药物在组织内大量储存 表观分布容积没有真实的解剖学意义 药代动力学 pk 参数介绍 稳态和稳态血药浓度 css 静脉恒速给药或按一定时间间隔口服或肌注一定剂量的药物 血药浓度都会随着时间的推移逐渐升高 经五个t1 2后 血药浓度基本维持一个相对稳定水平 此时在单位时间内摄入的药量与被清除的药量大致相等 称为稳态 达稳态后的血药浓度称为稳态血药浓度 重复给药达稳态后的血药浓度有一定的波动 波动的大小取决于药物的半衰期和给药间隔 半衰期短或给药间隔长 血药浓度的波动大 反之波动小 css max css min和平均稳态血药浓度css max 峰浓度 css min 谷浓度平均稳态血药浓度 auc0 抗菌药物的药效动力学参数 1 mic mbc通常以mic50 mic90 mbc50 mbc90来表示mbc与mic值较接近时提示该药可能为杀菌剂 2 累积抑菌百分率以mic试验中的药物浓度为横坐标 累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线 可用于比较不同抗菌药物效价强度 杀菌曲线 将受试菌与一定浓度的抗生素共同孵育 在不同时间点进行菌落计数 以时间为横坐标 细菌数的对数值为纵坐标所绘制的曲线 可用不同抗生素浓度绘制多条杀菌曲线 如1 4 1 2 1 2 4倍mic 杀菌曲线 a 杀菌曲线的斜率反映出药物对细菌的杀灭速度 在低于mic值时 杀菌曲线斜率为正值 b 当抗生素浓度为mic时 杀菌曲线有两种情况 一为曲线斜率呈负值 具有杀菌作用 为杀菌剂 另一为曲线呈近水平状 只具有抑菌作用 为抑菌剂 c 杀菌剂随着浓度逐渐增加杀菌曲线斜率的负值也逐渐加大 但当抗生素浓度增加到一定程度后 如4mic 再增加其浓度又有两种可能 一则曲线斜率随之增加 另一曲线斜率不再增加 前者杀菌活性与浓度有密切关系 而后者杀菌作用不完全依赖干抗生素浓度 加替沙星杀菌曲线 阿米卡星杀菌曲线 哌拉西林杀菌曲线 抗生素后效应 postantibioticeffect pae 抗生素后效应 postantibioticeffects pae 系指细菌与抗菌药物短暂接触 当药物清除后 细菌生长仍然受到持续抑制的效应 是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应 一般所有抗生素对革兰阳性菌均有pae 对革兰阴性菌只有抑制细菌核酸或蛋白质合成的杭生素具有pae 内酰胺类抗生素缺乏对革兰阴性菌pae 但碳青霉烯类 如依米培南 有1 2hpae 两性霉素b 氟胞嘧啶对真菌也具pae 但三唑类抗真菌药物没有 一般情况下体内pae明显较体外pae长 根据的药动学和药效学 pk pd 研究结果抗菌药物可分为 1 时间依赖性抗菌药物 timedependentantibiotics 即药物浓度超过mic的4 5倍以上时其杀菌活力不再增加 属此类者如 内酰胺类 大环内醋类 克林霉素和万古霉素等2 浓度依赖性抗菌药物 concentrationdependentantibiotics 即药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加 属于此类者有氨基糖苷类 氟喹诺酮类和甲硝唑等 抗生素后促白细胞效应 plae 指细菌与抗菌药物短暂接触后 产生非致死性损伤 由于细菌形态改变 可增加吞噬细胞的识别 趋化和吞噬作用 从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应 使细菌恢复再生长时间延长 plae是抗生素体内pae时间较长的主要机制 抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图 服药后时间 mic mpc 血清或组织中药物浓度 msw 7mpc 防细菌变异浓度 mutantpreventionconcentration mpc 抗菌药物治疗时 当治疗药物浓度高于mpc 不仅可以治疗成功 而且不会出现耐药突变 药物浓度低于mic 自然不能达到预期的治疗成功 但也不会选择耐药菌株 但药物浓度如果在突变选择窗内 即使临床治疗成功 也将可能出现耐药突变 时间依赖性抗菌药物 timedependentantibiotics 与时间依赖型药物杀菌活力有关的pk pd参数是t mic 即血药浓度达到或超过mic持续的时间占2次给药间期的百分比 动物实验和临床资料显示 应用 内酞胺类时 t mic的时间达到2次给药间期的40 50 时 细菌清除率可达85 以上 青霉素或头袍菌素类治疗实验动物肺炎链球菌肺炎 t mic达2次给药间期的40 50 n时 存活率可达90 一100 浓度依赖性抗菌药物 concentrationdependentantibiotics 与浓度依赖型药物杀菌活力有关的主要参数是auc24 mic或cmax mic 动物实验与临床资料显示 cmax mic 8 10 auc24 mic 100 125可获良好疗效 并可防止在疗程中产生耐药突变株 几类常用抗菌药的杀菌作用类型及其与疗效的有关参数 根据pk pd原则制订给药方案 内酰胺类 使血药浓度超过mic的时间至少为2次给药间期的50 宜1日多次给药 以使t mic的时间尽可能长 对常见细菌感染t mic期望值一般为碳青霉烯类20 一25 青霉素类20 一35 头袍菌素类35 一55 大环内酯类 不包括阿奇霉素 治疗敏感性较差的细菌感染时应使血药浓度持续高于mic 或多次给药 根据pk pd原则制订给药方案 阿奇霉素 四环素类及糖肽类 应使auc24 mic 75 由于本类药物有较长的抗生素后效应 pae 可根据各品种的t1 2 每日给药1 2次 持续静脉滴注并无必要 氨基苷类 应使cmax mic 8 1日1次给药 氟喹诺酮类 治疗严重感染时应auc24 mic 125 cmax mic 8 每日给药次数不宜多 治疗肺炎链球菌肺炎时auc24 mic应为25 63 上述方案实施的前提是 已知药物的pd参数 已知药物对细菌的mic 氨基糖苷类1日1次给药方案 氨基糖苷类的肾毒性与药物在肾组织中的积聚量成正比 每日给药量相同时 1次给子较大剂量者其肾组织和内耳组织内药浓度较分次给药者为低 提示减少给药次数适当加大单次给药量可能减少药物在上述组织内的积聚量 因而减低耳 肾毒性 氨基糖苷类1日1次给药方案 本类药物为浓度依赖型 其杀菌活力和临床疗效与auc24 mic和cmax mic相关 减少给药次数 加大每次剂量有利于提高血药峰浓度 从而增加疗效 氨基糖苷类1日1次给药方案 本类药物对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有一定paf 故可延长给药间期 细菌对该类药物的适应性耐药 细菌摄入氨基糖苷类为一能量依赖性过程 1次给药后该摄入过程相关的酶活性即有下降 使细菌再次摄入药物量减少 这一过程称为适应性耐药 但这一作用是可逆的 经过一段时间后药物的摄入过程又可恢复 即药物的杀菌活性又可恢复 这也支持延长给药间期减少给药次数的做法 氨基糖苷类1日1次给药方案 不宜用于感染性心内膜炎 革兰阴性杆菌脑膜炎 骨髓炎 肾功能减退者 大而积烧伤及肺囊性纤维化 新生儿和孕妇等感染患者 万古霉素的合理应用 临床上出现了耐万古霉素肠球菌 vre 及金黄色葡萄球菌 金葡菌 visa vrsa 美国疾病预防控制中心 cdc 及医院感染控制咨询委员会 hicpae 制定了预防和控制万古霉素耐药肠球菌及金葡菌传播的指南 美国使用万古霉素指南 万古霉素的适应证 甲氧西林耐药金葡菌 mrsa 及凝固酶阴性葡萄球菌 mrcns 所致的严重感染 肠球菌及链球菌心内膜炎 耐青霉素肺炎链球菌脑膜炎 粒细胞减低患者合并革兰阳性菌感染 假膜性肠炎经甲硝唑治疗无效者 特殊情况下的预防用药 如mrsa感染高发单位进行某些脑部手术 全关节置换术 心脏病或高危患者对 内酰胺类抗生素过敏的患者进行某些手术前预防心内膜炎发生等 美国使用万古霉素指南 万古霉素的不适应证为 中心或周围静脉导管留置的全身或局部预防用药 腹膜透析 血液透析 低体重新生儿的预防用药 mrsa带菌者的清除和肠道清洁 粒细胞减低伴发热患者的经验治疗 单次血培养为凝固酶阴性葡萄球菌 不能排除污染者 假膜性肠炎作为首选药物 局部冲洗 几种耐药菌感染的抗菌药物选用 1 耐甲氧西林金葡菌 mrsa 和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌 mrcns 选用万古霉素 去甲万古霉素 或替考