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如何提高代偿期丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗的疗效中华肝脏病杂志2013-09-16分享 作者 北京大学肝病研究所 魏来丙型肝炎病毒感染是肝硬化和肝细胞癌(HCC)的重要病因。HCV感染后20年肝硬化的发生率约为125。2005年，美国丙型肝炎肝硬化患者为2125万例，估计到2015年这一数字会增加到375万例，按美国的计算标准，2005年世界范围内丙型肝炎肝硬化患者约为780万例，2015年约为1380万例。目前慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)的持续病毒应答(sustained virologic response，SVR)率在1型HCV感染患者已经超过66% ；2、3型HCV感染患者在80以上；但丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗后的SVR率仅为30左右 。对HCV相关性肝硬化而言，清除HCV是可能阻止疾病进展、改善生活质量的惟一治疗方法。本文旨在讨论代偿期丙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的紧迫性、影响因素及提高抗病毒疗效的策略。一、代偿期丙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的必要性及紧迫性2012年亚太肝病学会共识指出，CHC一旦进展为肝硬化，肝功能失代偿的年发生率约为3 4，HCC的年发生率为1.4 6.9。而肝纤维化进展的程度越高，对目前抗病毒治疗方案的耐受陛越差，获得的SVR率越低，因此存在进展性纤维化甚至肝硬化的患者更需要尽快进行规范的抗病毒治疗。大量的临床试验结果显示，清除HCV能预防肝硬化相关并发症如肝功能失代偿和HCC，减少肝硬化相关病死率及总体病死率，提高生存率。近期针对1013例日本CHC患者(非肝硬化者863例、肝硬化150例)的一项多中心研究显示肝硬化患者中，SVR组和暂时病毒学应答组5年HCC累计发生率分别为18.9、20.8% ，均显著低于无应答组的39.4%，差异均有统计学意义。 NVR组的病死率为3.9% ，SVR组和TVR 组病死率更低，分别是0.7%，1.3%。SVR和TVR患者出现肝功能失代偿的比例也显著低于NVR患者 。另外，丙型肝炎的长期抗病毒及肝硬化治疗临床试验的延长研究显示，既往抗病毒治疗未能获得SVR的丙型肝炎肝硬化患者，与未治疗组相比，长期接受聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)治疗能降低HCC发生的风险，但丙型肝炎肝硬化控制中Peglntron评估l临床试验的研究结果并不支持这一结论 。另外，为比较不同阶段肝硬化抗HCV治疗的费一效关系，利用一项纳入4000例平均年龄55岁、HCV 1型感染者的研究构建Markov模型 。与未治疗患者相比，治疗代偿期肝硬化患者可以节约55314美元，增加质量调整生命年(quality-adjusted life years，QALYs)0.950；治疗失代偿期肝硬化患者可以节约5511美元，增加QALYs 0.044；治疗移植后复发的HCV感染可以节约3223美元，增加QALYs 0.061。与未治疗患者相比，治疗代偿期肝硬化组可分别减少l19例病死患者、54例HCC患者、66例肝移植患者 。本研究为代偿期肝硬化(进展至严重肝硬化前)治疗提供了依据。因此，对于CHC患者，应考虑通过清除体内的HCV，减轻肝损害，阻止其进展为肝硬化。而对于代偿期丙型肝炎肝硬化患者，更应尽早、规范地抗病毒治疗，以阻止其进展为肝硬化失代偿、肝衰竭或HCC，并提高患者的生活质量。二、代偿期丙型肝炎肝硬化患者抗病毒疗效的影响因素影响一般CHC患者抗病毒疗效的因素很多，宿主因素包括：性别、年龄、种族、宿主基因型、体质量指数、胰岛素抵抗、IFN诱导蛋白10、维生素D含量、患者依从性等；病毒因素包括：基线病毒载量、HCV基因型、准种、早期病毒动力学；治疗因素包括：IFN种类和剂量、利巴韦林剂量、疗程、不良反应；环境因素包括酒精、咖啡、是否合并感染等。依从性和不良反应对丙型肝炎肝硬化抗病毒疗效的影响显著大于普通CHC患者。1宿主基因型：宿主基因型在丙型肝炎疾病进展及抗病毒疗效方面的预测作用越来越受到重视。位于白细胞素28B(IL-28B)启动子的单核苷酸多态性与自发和治疗后HCV清除密切相关，其中rs12979860 CC基因型与1型HCV感染者SVR显著相关，与其早期病毒动力学即快速病毒学应答(rapid virological response，RVR)和早期完全病毒学应答(complete early virological response，cEVR)也呈显著相关。近期对4型HCV感染者的研究得到类似结果，同时发现rs12979860与纤维化分期无关删。这些遗传学标志对丙型肝炎肝硬化抗病毒疗效有何价值呢?最近，Di Marco等针对233例患者评价了IL-28B单核苷酸多态性和三磷酸肌苷焦磷酸酶基因异常对HCV所致代偿期肝硬化抗病毒疗效的影响，logistic回归分析显示，rs12979860 CC基因型是SVR的独立预测因素比值比(odds rate，OR)=7.04，95可信区间(confidence interval,为2.4020.72，P0.001，而三磷酸肌苷焦磷酸酶基因变异与治疗过程中前四周血红蛋白下降30gL及下降至100gL相关。2HCV基因型：HCV基因型对丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗同样存在很大影响，一项针对93例丙型肝炎肝硬化患者的随机对照试验中，以Peg-IFN-2b 1 ugkg-1 周-1 (57例)或普通IFN-2b 3MU 3次/周(36例)，均联合利巴韦林(ribavirin，RBV)8001200mg/d治疗48周，非1型比1型更易获得SVR(25%对比8%，P0.001，OR =6.75，95 CI为2.56 17.76) 。另有多项临床试验均证实丙型肝炎肝硬化患者2/3型SVR率显著高于1/4型 。3早期病毒动力学：上述的随机对照试验中还分析了病毒动力学与SVR 的关系，按照logistic回归分析，SVR最有力的预测指标是cEVR，获得cEVR的患者获得SVR的比例是81，而没有获得cEVR的患者获得SVR的比例仅为6.7，cEVR对SVR的阳性预测值为81、阴性预测值为93 ；RVR也是SVR重要的预测指标，获得RVR的患者获得SVR的比例是82%，而没有获得RVR的患者获得SVR的比例为23，RVR对SVR的阳性预测值为82%，阴性预测值为77%。针对Boceprevir的SPRINT_2和RESPOND-2中178例进展性肝纤维化或肝硬化(Metavir F3F4)患者的研究发现，三联治疗后4周时HCV RNA下降1 log10的患者中，F3、F4获得的SVR率分别是11 33和10 l4，而下降 1 log10的患者中，SPRINT-2和RESPOND-2三联治疗获得的SVR率分别是77和87。8周时HCV RNA检测不到患者SVR率为90 93。4抗病毒过程中血液学指标的变化：与非进展I生肝病相比，代偿期肝硬化治疗过程中更经常调整剂量甚至终止治疗，主要是因为抗病毒时的血液学毒性，门静脉高压导致的脾大增加了血细胞减少的风险 “。我们的研究结果也显示，代偿期肝硬化患者中止治疗率较高，其中66.7的患者是由于治疗过程中粒细胞和(或)血小板显著减少所致 。三、提高代偿期丙型肝炎肝硬化患者抗病毒疗效的策略1规范化治疗：目前国内外指南和共识中，2009年亚太肝病学会较为明确地阐述了代偿期丙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治疗，只要没有禁忌症，就应该抗HCV治疗，可采用CHC的标准治疗方案，即Peg-IFN联合RBV，同时密切监测不良反应的发生。2应答指导治疗(RGT)策略：针对三项随机对照试验、1888例CHC患者的荟萃分析，讨论了治疗过程中病毒动力学的意义 。结果显示肝硬化患者SVR的主要独立预测指标是RVR。重要的是，获得RVR的23型患者肝硬化和无肝硬化组获得SVR的比例比较，差异无统计学意义。另外，23型肝硬化患者治疗24周与治疗16周SVR分别是57和48。提示不管基线特征和病毒动力学情况，肝硬化患者考虑缩短疗程，应该根据指南足疗程甚至延长疗程。这一点可以参考2011年欧洲肝病学会指南对CHC的推荐，即12周时HCV RNA下降水平低于2 logl0 IUrnl或24周HCV RNA仍能检测到者，应该停止抗病毒治疗；不管基线病毒载量、是否获得RVR，进展性肝纤维化或肝硬化患者，都不应缩短疗程(即1/4型至少48周、2/3型至少24周)甚至应延长疗程。3新型IFN：期已经证实Peg-IFN 联合RBV可以获得很好的病毒学应答，与IFN 受体分布广不同，IFN 仅能作用于少数类型的细胞，这也使其不良反应如血液学异常、流感样症候群、肌肉关节痛、甲状腺功能异常等自身免疫性疾病、甚至神经精神症状均较Peg-IFN 显著减少，至少可以部分解决IFN 治疗丙型肝炎肝硬化时不良反应太大而中止治疗的问题。4直接抗病毒药物：Boceprevir和Telaprevir的相关临床试验显示，在Peg-IFN 和RBV的基础上联合Boceprevir或Telaprevir可显著提高1型HCV感染所致代偿期肝硬化的SVR率“ 。SPRINT-2、RESPOND-2研究结果均显示，不管初治还是经治的丙型肝炎肝硬化患者，联合Boceprevir的固定48周疗程的SVR率优于RGT 。基于此，对代偿期肝硬化患者，美国食品药品管理局批准应用48周Boceprevir联合治疗方案。来自Telaprevir的临床试验提示，既往治疗复发的丙型肝炎肝硬化患者适于第一代蛋白酶抑制剂的治疗。但丙型肝炎肝硬化患者三联治疗导致的不良反应显著增多，特别是严重贫血和血小板减少，治疗中止率显著增多 。而TMC435(150 mg 2次/d)联合标准治疗方案(standard of care，SOC)治疗的87例Metavir F3/F4 CHC患者，结果显示与SOC组相比，无论是初治患者还是经治后复发和无应答的患者，三联治疗均显著优于SOC。而不良反应的发生率无显著差异 。由于IFN治疗CHC、特别是丙型肝炎盱硬化匕的不良反应，也有学者开始针对丙型肝炎肝硬化进行全口服抗病毒治疗的研究。SOUND-C2首次联用小分子药物(BI 201335+BI207127RBV)治疗1型丙型肝炎肝硬化患者，各种方案中获得高达63 的SVR率，且总体耐受性与非肝硬化患者相似，最常见不良反应是轻度的皮疹、消化道反应。5治疗期间血液学异常的处理：对于抗病毒治疗出现的血液学异常，目前尚没有十分有效的方法。可以选择方案包括一般的升血细胞药物、细胞因子、脾栓塞术、脾切除术以及调整药物的剂量等。IFN为基础抗HCV治疗的经验明确显示，清除HCV与改善生存率和生活质量相关，这一点在肝硬化患者更明显，获得SVR可以减少其进展为肝功能失代偿和HCC的风险。不过，即使有明确的适应证，肝硬化仍是治疗失败的最强烈预测指标之一。目前有关丙型肝炎肝硬化的治疗，特别是新型药物在