卡托普利生产工艺综述.doc

卡托普利的生产工艺研究【摘要】卡托普利主要用于治疗各种原发性高血压，具有起效迅速、降压平稳、远期疗效突出等优点，研究最佳的生产工艺合成路线，以原料易得、廉价、条件易控制、产物无污染等进行选择，以2-甲基丙烯酸为原料进行生产制备，该法具有原料廉价易得、反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好等。【关键词】卡托普利；工艺过程；合成路线 卡托普利（Captopril）又名疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、开博通等。是一种血管紧张素转化酶抑制剂（ACE inhibitor或ACEI），被应用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭。作为第一种ACEI类药物，由于其新的作用机制和革命性的开发过程，卡托普利被认为是一个药物治疗上的突破。卡托普利最早由百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）生产，商品名是开博通(Capoten)。其结构式如下：化学名称：1-(3-巯基-2-D-甲基-1-氧代丙基)-脯氨酸，又名巯甲丙脯酸。CAS号：62571-86-2 1-(3-mercapto-2-D-methyl-1-oxopropyl-L-proline ，分子式为：C9H15NO3S分子量：217.286熔点：103-108C比旋光度：-129.5 （c=1,乙醇）卡托普利是最早通过基于结构的药物设计（structure-based drug design）这一革命性理念而开发的药物之一。在20世纪中叶，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的深入研究证明其中有数个可能的靶点可用于开发新的高血压治疗方法。最早的两个即是肾素和血管紧张素转化酶（ACE）。卡托普利就是施贵宝实验室所开发出的一种血管紧张素转化酶抑制剂。Ondetti，Cushman及同事的工作是基于20世纪60年代英国皇家外科学院（Royal College of Surgeons）John Vane等人的成果之上。最早的突破是1967年由Kevin K.F.Ng发现血管紧张素I是在肺循环而不是血浆中转化成血管紧张素II的。而另一方面，Sergio Ferreira发现缓激肽（bradykinin）在通过肺循环后消失。而从血管紧张素I到血管紧张素II的转化与缓激肽的失活被认为是由同一个酶介导的。20世纪70年代，运用Sergio Ferreira所提供的缓激肽增强因（bradykinin potentiating factor, BPF)，Ng 和 Vane发现通过肺循环后从血管紧张素I到血管紧张素II的转化被抑制。BPF之后被发现是美洲洞蛇（Bothrops jararaca）毒液中的一种多肽（替普罗肽），它正是该种转化酶的抑制剂。通过基于构效关系的突变发现，该多肽末端的巯基具有高度抑制血管紧张素转化酶活性的药效。卡托普利就是在明确这种多肽的结构之后开发出来的。11 卡托普利的合成路线1.1先形成酰胺碳-氮键,后完成2S与2R构型化合物分离的路线1.1.1 线路由施贵宝(Squibb)公司于1977年开发的一条线路，L-脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，在与异丁烯在浓硫酸催化下加成，形成叔丁酯来保护羧基。然后在Pbc催化下氢解除去氨基保护基，所得化合物与3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。经水解除去羧基保护基后，与二环己基胺成盐，分离得到2s构型的异构体，再经过脱盐、水解除去巯基保护基，得到卡托普利。2线路特点:在合成的初始阶段要对L一脯氨酸的氨基和羧基分别进行保护，待相应反应结束后再去除保护基。由于保护基的引入，减少了副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物，但同时也增加了反应步骤，使总收率降低。 1.1.2 线路将N-叔丁氧基羰基脯氨酸与氯甲酸乙酯、硫氢化钠反应得N-叔丁氧基羰基硫代脯氨酸，该化台物与2-甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸脱除保护基后，经DCC脱水环合得到双环化合物的差向异构体，该化合物经水解、分离等步骤可制备卡托普利。3线路特点：反应过程中形成双环中间体，在水解断裂碳-硫键，可同时得到段基和筑基：此路线是ACE抑制剂研究早期使用的合成卡托普利及其类似物的方法之一，但是缺点是反应收率不理想。1.1.3 线路 20世纪八十年代，我国实现了卡托普利合成工艺的的国产化，其合成线路为：用2-甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯哑砜氯化得到3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰氯的外消旋混合物，再与L-脯氨酸反应制得I-(3-乙酰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸混旋物，与二环己基胺成盐，分离得到2s构型的二环己基胺盐，再经脱盐、水解去乙酰基，得到卡托普利。4 路线特点：具有原料廉价易得、反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好等优点。但足，其缺点也是不容忽视的，首先，原料硫代乙酸通常需要使用硫化氖来制备，对环境造成一定的污染；其次作为副产物的(2R)-I-(3-乙酰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸并无合适的方法进行异构化或消旋化转化为2S体，只能将它水解回收L-脯氨酸。1.1.4 线路在线路3上进行了改进，将3一乙酰基硫代一2一甲基丙酰氯和L一脯氨酸在水或乙醇、丙酮、四氢呋喃等溶剂一I1反应，直接结晶得到(2s)一I一(3一乙酰基硫代一2一甲基一I一氧代一丙基)一L一脯氨酸，再水解得到卡托普利.5 线路特点：此线路不需采用任何试剂进行光学异构体的分离，极大地简化了生产工艺，减少原料成本和生产工时。但此路线仍有2R异构体的产生，需水解回收L 脯氨酸。1.1.5 线路脯氨酸用2-甲基一2一丙烯酰氯酰化，产物和硫代乙酸进行加成反应，得到1一(3一乙酰基硫代一2一甲基一1一氧代丙基)一L一脯氨酸混旋物，与二环己基胺成盐，分离得到2s构型的二环己基胺盐，再经脱盐、水解去乙酰基，得到卡托普利。6线路特点：此路线仍需使用硫代乙酸，仍无法回避2R异构体的产生，同时加成反应收率低 ，工业化价值不大。1.1.6 线路在线路4上进行的改进，在得到乙酰卡托普物利二环己胺盐后，经氨水、双氧水反应后得到卡托普利二硫化物，再经锌粉还原得到卡托普利。71.1.7 线路将2一甲基丙烯酸与氯化氢发生加成反应得到3一氯一2一甲基丙酸，经二氯亚砜氯化得到3一氯一2一甲基丙酰氯，酰氯与L一脯氨酸缩合得到1一(3一氯一2一甲基一1一氧代一丙基)一L一脯氨酸混旋物，与二环己基胺成盐，分离得到2s构型的二环己基胺盐，再经脱盐、取代反应得到卡托普利，也可以用溴化氢代替氯化氢与2一甲基丙烯酸加成。8 线路特点：经氯代和硫氢酸氨取代引入巯基，无需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生产过程中硫化氢对环境的污染。此路线的不足之处在于仍有2R异构体的产生，L一脯氨酸单耗大。1.1.8 线路以一甲基丙烯酸为原料，与吡咯烷和二硫化碳加成引入巯基，再用二氯亚砜将羧基转化为酰氯，再与L一脯氨酸反应形成酰胺键，该化合物在甲氧基乙醇中重结晶，得到2s构型产物，再经水解得到卡托普利。9 线路特点：该方法是工业上生成卡托普利的线路之一，通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成导入硫基，避免了硫代乙酸的使用；所得化合物为2s和2R差向异构体的混合物，不需要与有机碱成盐，直接通过重结晶便可得N2S体的纯品，大幅度地简化了操作，总收率也有一定的提高。此路线同样不可避免有2R异构体的产生，L一脯氨酸单耗大等不足之处。1.2 先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳一氮键的路线先形成酰胺碳一氮键，后完成2S与2R构型化合物分离的路线有一个共同的问题无法避免，那就是2R构型化合物无法消旋化，只能水解回收L一脯氨酸。为了解决这一问题，近年来，先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳一氮键的路线成为人们研究的热点。1.2.1 线路该类路线的关键在于2S构型的3一取代一2一甲基丙酸衍生物的制备。以手性化合物2s一甲基一3-羟基丙酸为原料在DMF中使用二氯砜为氯化剂同时氯化羟基和羧基制得2s一甲基一3一氯一丙酰氯，再与L一脯氨酸进行酰化，所得氯化物与NaHS反应便町制得卡托普利。原料2s一甲基一3一羟基丙酸可由异丁醇、异丁醛或异丁酰胺等通过微生物发酵法制备。10线路特点：此线路避免了2R异构体的产生，从而大幅度降低了L一脯氨酸的消耗；巯基的引入在整个路线的最后一步进行，所用的试剂为硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染。该方法也是工业上生成卡托普利的路线之一。1.2.2 线路通过化学法 将3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸拆分得N(2s)一3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸， 再经二氯亚砜或乙二酰氯 1氯化制得酰氯，与L一脯氨酸反应 ，经水解除去乙酰基得到卡托普利，如图1 1。该法所用的拆分试剂一般是手性有机碱，手性有机碱与3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸成盐后，结晶拆分，得到2s构体。11手性有机碱3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸 (2s)一3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸线路特点：该路线解决了L一脯氨酸单耗大的问题，但所选用的拆分试剂必须符合廉价且可回收套用等条件，才能应用：r工业生产。以上方法的欠缺是仍无法回避3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸生产给环境带来的污染。此外，也有通过酶法将3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸拆分得到(2S)一3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸，然后通过氯化、缩合、水解等步骤得到卡托普利。所用的酶可以是脂肪酶或胰酶。该法主要问题是目前市售酶的活性不高，拆分效果不理想，尚不具备工业化应用的条件。脂肪酶或胰酶3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸 (2s)一3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸1.2.3 线路以2-甲基一3一溴丙酸的2R、2s混旋体为原料，与硫氰酸钾反应得到2一甲基一3一氰硫代丙酸，该化合物与(s)一甲基苄基胺成盐拆分，得2(s)一甲基一3一氰硫代丙酸。2(s)一甲基一3一氰硫代丙酸与L一脯氨酸在氯甲酸异丙酯的作用下，形成酰胺键得(2s)一1一(3一氰基硫代一2一甲基一1一氧代一丙基)一L一脯氨酸，再经过PbC催化氢化制备卡托普利。12线路特点：该路线是近年报道的合成卡托普利的一个重要方法，具有原料廉价、操作简便、收率较高等优点，是工业化生产的可行途径之一。1.2.4 线路以3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸甲酯的外消旋混合物为底物，使用特定的假单胞菌(Pseudomonas)专一性的催化水解外消旋混合物中的2S体，同时对2R体毫无影响，从而实现了两种异构体的拆分。报道称可以使(2s)一3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的化学收率达到46，光学纯度达98，使用3,4一二氢香豆素水解酶(3，dihydrocoumarin hydrolase)也可以选择性的水解3一乙酰基硫代-2一甲基丙酸甲酯的外消旋混合物中的2S体，(2s)一3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸的化学收率可达到49，光学纯度大于999。另有报道称，余下的(2R)一3一乙酰基硫代2一甲基丙酸甲酯还可以用1，8一二氮双环5，4，0十一一7一烯(DBU)进行化学消旋化。于是可以得到一下卡托普利合成路线。13 线路特点：以上路线具有立体选择性强，反应条件温和，化学收率较高，产物光学纯度好，对环境的污染较小等优点，是一个具有良好应用前景的卡托普利制备途径。尤其是由于(2R)一3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸甲酯可以进行消旋化，继续循环利用，具有较好的原子经济性。结论本文通过查阅了与卡托普利合成工艺的相关文献以及相关专利，结合其工业发展情况，叙述了上述两类共计十余条合成路径。其中不仅包括几条已经在工业领域应用的线路，还包括一些在科研领域提出的，但并不具有成熟的工业化应用条件的线路。除以上叙述的方法外，人们还尝试使用多种其他路线合成卡托普利，但这些路线或操作复杂或收率太低，不具有工业化生产的条件。在上述工艺路线中，目前在工业领域应经成熟运用的线路包括第三、八和十一条线路。其中第三条线路是最早用于工业化生产的一条，该方法优点具有原料廉价易得、反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好等2 工艺原理及过程2.1 3-乙酰巯基-2-甲基丙酸（12-5）的制备2.1.1 工艺原理2.1.2 反应条件及其影响因素温度 此步加成反应是放热反应,反应温度是重要的影响因素。在反应的初始阶段,2-甲基丙烯酸缓慢滴加至硫代乙酸中,需将反应体系温度严格控制在05之间以防止反应过于激烈导致副产物大量出现。05下搅拌30 分钟,待放热过程结束后,将反应液的温度缓慢升至90左右保持微沸状态,约4小时反应即可完成。严格控制反应温度，防止副反应的发生。原料质量 在本反应中所使用的硫代乙酸的含量应在70%以上，2-甲基丙烯酸为市售的工业原料，在16以上不得有固体存在。配料比 2-甲基丙烯酸与硫代乙酸的摩尔比为1:1.3，重量配比为1:0.87。2.1.3工艺过程2.2 3-乙酰巯基-2-甲基丙酰氯（12-6）的制备2.2.1 工艺原理2.2.2 反应条件及其影响因素氯化剂的种类 三氯化磷、五氯化磷或氧氯化磷作为氯化剂均可完成反应，但收偏低。在工业生产中，选用二氯亚砜为氯化剂反应收率较高。二氯亚砜的沸点低，回收方便，反应中所产生的二氧化硫和氯化氢均为气体，易于除去。反应温度和反应时间 在反应过程中，需将反应温度严格控制在2030之间，搅拌反应36 小时，收率可达到90%以上。反应温度过高，可导致副反应的发生，而减少反应时间，则氯化不够完全，仍有羧酸存在。减压蒸馏制产物3-乙酰巯基-2-甲基-丙酰氯时，液温不能超过120，否则产物会分解，影响收率。原料与配料比 3-乙酰巯基-2-甲基丙酸未经纯化直接使用，二氯亚砜为市售工业原料、2-甲基丙烯酸与二氯亚砜的摩尔比为1:1:1,重量配比为1:0.66。水分 整个操作需在无水条件下进行，避免原料二氯亚砜和产物酰氯遇水分解。2.2.3 工艺过程2.3 1-（3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基）-L-脯氨酸与1-（3-乙酰巯基-2（R）-甲基丙酰氯）-L-脯氨酸混合物的制备2.3.1 工艺原理2.3.2 反应条件及影响因素pH和温度 在滴加反应过程中，必须严格控制氢氧化钠水溶液的滴加速度，保证反应体系的pH值为77.5，同时控制反应液的温度在25，并要求搅拌效果良好，防止局部碱性过强和温度过高。若pH 值和温度控制不当，3-乙酰巯基-2-甲基-丙酰氯的酰氯基团可水解为羧酸钠，乙酰巯基也可能水解形成巯基和乙酸钠。产物 1-（3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基）-L-脯氨酸在较高温度下在氢氧化钠水溶液中的稳定性也不理想，尤其是乙酰巯基易发生水解去乙酰化反应。原辅料配料比 主要原料L-脯氨酸与3-乙酰巯基-2-甲基-丙酰氯的摩尔比为1:1.66。各种原辅料L-脯氨酸、3-乙酰巯基-2-甲基-丙酰氯、4%氢氧化钠水溶液、8%氢氧化钠水溶液、38%盐酸、乙酸乙酯和10%氯化钠水溶液的重量配比为1:1.565:9.125:5.043:1.042:8:3。2.3.3 工艺过程2.3 1-3-乙酰巯基-2(S)-甲基丙酰基-L-脯氨酸二环己基铵盐的制备2.3.1 工艺原理2.3.2 反应条件及影响因素水分 使用的溶剂乙腈必须严格无水，同时反应设备也必须经过严格干燥。乙腈中含有水分，两种差向异构体铵盐的溶解度会发生变化，使产品的质量和收率均明显下降，同时晶体变粘，过滤困难。温度 在冷冻降温结晶过程中，降温速度不宜过快，且应避免过多搅拌，以防结晶细小或吸附杂质，造成产品质量的下降。原辅料配料比 上步反应得到的1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸和1-3-乙酰巯基-2（R）-甲基丙酰基-L-脯氨酸的混合物未经纯化直接使用，二环己基铵需经过重新蒸馏后方可使用。L-脯氨酸与二环己基铵的摩尔比为1:1.1。L-脯氨酸（上步反应原料）、无水乙腈（第一次加入）、二环己基铵和无水乙腈（第二次加入）等原料的重量配比为1:6.104:1.732:6.908。2.3.3 工艺过程2.4 1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸的制备2.4.1 工艺原理2.4.2 反应条件及影响因素溶剂 常用的无机酸如，硫酸、盐酸、磷酸等，可用于这一游离反应，但由于酸性较强，使1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸的稳定性受到影响，故反应通常需要在低温下进行，操作不够方便。选用酸式盐硫酸氢钾替代无机酸，利用其硫酸氢根的酸性与二环己基铵成盐，1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸游离出来。由于采用上述方法得到的1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸比较粘稠，过滤效果不够理想同时1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙巯基-L-脯氨酸在水中有一定的溶解度。因此需加入乙酸乙酯反复提取，直至水层经薄层层析检查确认无游离的1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸后，方可停止萃取，以减少产品的损失。原辅料配料比 1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸二环己基铵盐与硫酸氢钾的摩尔比为1:2。1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙巯基-L-脯氨酸二环己基铵盐、硫酸氢钾、水和乙酸乙酯的重量配比为1:0.621:7.7:9.1。2.4.3 工艺过程2.5 卡托普利的制备2.5.1 工艺原理2.5.2反应条件及其影响因素溶剂 使用氢氧化钠或碳酸钠等强碱水溶液进行水解，在脱除乙酰基的同时，往往还可导致分子内酰胺键的断裂，引起一系列的副反应，使产品的收率降低，质量也明显下降。以5mol/L 氨水替代强碱水溶液，可选择性地切断C-S 键，而不影响C-N 键，形成1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸的铵盐。再经过盐酸酸化，得到1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸，即卡托普利。氧气 反应物应与空气隔离，同时在反应体系中加入锌粉作为还原剂以防止氧化的发生。pH 和温度 在使用浓盐酸中和时，滴加速度不能过快，否则会因局部酸性过强或温度升高发生水解等副反应。原辅料配料比 原料1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸未经纯化直接使用，上步原料1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸二环己基铵盐与5mol/L 氨水、乙酸乙酯的重量配比为1:4.382:19.852。锌粉的用量通常为1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸二环己基铵盐投料量的5%左右，质量百分数。2.5.3 工艺过程3 “三废”处理及综合利用在以硫代乙酸为原料制备卡托普利的工艺过程中，产生了多种副产物和“三废” ，需要进行综合利用和“三废”治理。3.1 原料硫代乙酸制备过程中的“三废”治理在原料硫代乙酸的制备工艺过程中，主要有废气硫化氢、废液硫化氢发生反应残液和硫代乙酸蒸馏残液等发生，需要加以治理。3.1.1 硫化氢 硫化氢是有恶臭的无色气体，在水中溶解度不大，所形成的硫氰酸是弱酸，具有较强的还原性。在空气中含有0.1%的硫化氢便可使人头痛、眩晕，大量吸入会造成昏迷或死亡。在制备硫代乙酸的过程中，需严格检查硫化氢发生、干燥和吸收各反应罐和管路、阀门防止硫化氢泄露，如发现泄露，必须及时修理。硫化反应罐排放的尾气含有一定量的硫化氢，必须使用20%的氢氧化钠溶液吸收两次后方可对空排放。3.1.2 硫化氢发生反应残液 硫化氢发生反应残液是含有氯化氢、硫化氢等挥发性无机酸和硫化亚铁、氯化亚铁等铁盐的水溶液，呈强酸性，并有少量固体不容物悬浮其中，具有强烈的刺激气味和腐蚀性。在反应结束后冷却搅拌下加入20%的氢氧化钠溶液中和至pH7 后，加大量水稀释后排放。3.1.3 硫代乙酸减压蒸馏和常压蒸馏的残液 硫代乙酸减压蒸馏和常压蒸馏的残液中，主要含有乙酸、乙酸酐和少量硫代乙酸等酸性有机物。蒸馏操作结束后，先将残液降温到30以下，再加入氢氧化钠溶液搅拌，待中和到pH7 后作为污水排放。3.2 3-乙酰巯基-2-甲基丙酸制备过程中的“三废”治理3.2.1 主要废弃物3-乙酰巯基-2-甲基丙酸蒸馏过程中，有低沸点馏分产生，其中主要含有过量的硫代乙酸和杂质乙酸。3.2.2 治理方案将其直接用于制备硫代乙酸的常压蒸馏操作中，回收硫代乙酸。3.3 3-乙酰巯基-2-甲基-丙酰氯制备过程中的“三废”治理3.3.1主要废弃物二氯亚砜、氯化氢和二氧化硫。二氯亚砜具有强烈的刺激气味，易与空气中的水分反应分解为氯化氢和二氧化硫表现出一定的腐蚀性。3.3.2 治理方案在操作过程中必须严防泄露，并防止与水接触，以免发生爆炸。在氯化反应中有大量氯化氢和二氧化硫尾气生成需经过氯化钙干燥后以20%的氢氧化钠水溶液吸收两次方可排空。在蒸馏过程中首先是低真空回收过量的二氯亚砜，蒸馏尾气中含有氯化氢、二氧化硫和少量二氯亚砜必须经过20%的氢氧化钠水溶液吸收后再排放。在高真空蒸馏的过程中，有低沸点馏分和少量蒸馏残液出现，将两者合并，加入下批蒸馏液中再次蒸馏，待蒸馏残液积累到一定量时，可将其单独分出，加入碱液调至中性，加大量水稀释后排放。3.41-（3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基）-L-脯氨酸与1-（3-乙酰巯基-2（R）-甲基丙酰基）-L-脯氨酸混合物制备过程中的“三废”治理3.4.1 主要废弃物乙酸乙酯提取后所余水层、乙酸乙酯洗涤液和乙酸乙酯层的干燥剂无水硫酸钠。乙酸乙酯提取后所余的水层中主要含有氯化钠等无机盐、3-乙酰巯基-2-甲基-丙酰氯水解得到的有机酸盐、少量的L-脯氨酸和盐酸以及残余的乙酸乙酯，整个水溶液呈酸性。乙酸乙酯洗涤液是氯化钠水溶液，其中含有乙酸乙酯等有机物。3.4.2 治理方案将乙酸乙酯提取后所余水层、乙酸乙酯层洗涤液和乙酸乙酯层的干燥剂无水硫酸钠合并，加入碱液中和到pH7 左右，再经过生物氧化分解其中的有机物后，方可排放。3.5 1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸二环己基铵盐制备过程中的“三废”治理3.5.1 主要废弃物1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸二环己基铵盐在乙腈中的溶解度远低于2R)体铵盐的溶解度，低温下可结晶析出，经过过滤得到2（S）体铵盐晶体。在结晶母液中，主要含有2（R)体铵盐、少量的2（S）体铵盐及其他杂质。3.5.2 治理方案对结晶母液减压蒸馏回收乙腈，经充分干燥后可重复使用。减压蒸馏的残余物为略显粘稠的固体，其主要成分是1-3-乙酰巯基-2R-甲基丙酰基-L-脯氨酸二环己基铵盐，同时还有二环己基胺、2（S）体铵盐和其他杂质。将减压蒸馏的残余物与少量的水混合，搅拌下加入20%的氢氧化钠水溶液，调至pH12，加热到50，搅拌反应1 小时，反应过程中适当补加氢氧化钠溶液保持pH 值在12左右。降至室温，加入环己烷搅拌萃取水层三次，合并有机层，加入无水硫酸镁干燥过夜，常压蒸出环己烷后，残余物经KOH 干燥后，减压蒸馏回收二环己基胺，可重复使用。剩余的水层经过过滤除去固体杂质，于pH12 以上加热回流4 小时，水解碳-氮键，得L-脯氨酸的钠盐。冷却至室温后加入盐酸中和到pH6.3，过滤得到析出的L-脯氨酸粗品，滤液调到中性后排放。将L-脯氨酸粗品与少量水混合进行重结晶，经活性炭脱色后，冷却后得L-脯氨酸结晶，干燥后可重复使用。重结晶母液中仍含有L-脯氨酸，可重复用作重结晶溶剂数次，至杂质含量较高而影响重结晶产物的质量时经生物氧化后可直接排放。为保证2（S）体铵盐结晶的纯度，需将2（S）体铵盐粗品用无水乙腈重结晶精制，重结晶母液可在下次反应中替代乙腈用于溶解2（S）体和2（R）体的混合物。所得产物若熔点或比旋度不合格，可用无水异丙醇重结晶，精制重结晶母液经蒸馏可回收异丙醇套用。3.6 1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸制备过程中的“三废”治理3.6.1 主要废弃物二环己基胺的硫酸盐和硫酸氢钾等无机盐以及溶解在水中的乙酸乙酯。3.6.2 治理方案向水层中加入20%的氢氧化钠溶液，调节pH 至12 以上，搅拌下加环己烷提取有机层经干燥后，蒸出环己烷，剩余物用KOH 干燥后蒸馏得到二环己基胺，可重复使用。水层用盐酸或下一步反应的酸性废液调至中性后经过生物氧化后方可排放。3.7 卡托普利制备过程中的“三废”治理3.7.1 主要废弃物在卡托普利的制备中，所得乙酸乙酯提取剩余水层是酸性水溶液pH 值为2左右，其中主要含有去乙酰基反应得到的乙酸和氧化锌等无机盐。3.7.2 治理方案可用上一步反应得到的碱性废液中和到中性，再经过生物氧化分解有机物后排放。有机层经干燥、减压蒸馏得到的乙酸乙酯可直接套用。洗涤卡托普利结晶所得乙酸乙酯液和不合格产品的乙酸乙酯重结晶母液可直接用于提取。4 原辅材料的制备、综合利用与“三废”处理4.1 原料硫代乙酸的制备4.1.1工艺原理4.1.2反应条件及其影响因素反应中盐酸要求过量, HCl过量，由于同离子效应，使硫化氢更