肿瘤免疫治疗ESMO2016年

2016ESMO肺癌免疫治疗研究进展 2016ESMO肺癌免疫治疗研究进展 一线LBA8 KEYNOTE 024 Pembrolizumab一线单药治疗PD L1高表达晚期NSCLCLBA46 KEYNOTE 021G Pembrolizumab一线联合LBA7 CheckMate026 Nivolumab单药一线治疗晚期NSCLC二线LBA44 OAK AtezolizumabLAB45 SUNRISE Bavituximab早期肺癌及SCLCLBA41 Nivolumab新辅助治疗1425PD Atezolizumab治疗ES SCLC的Ia期研究安全性1077P 免疫相关不良反应的荟萃分析 KEYNOTE 024 Pembrolizumab pembro vsplatinum basedchemotherapy chemo asfirst linetherapyforadvancedNSCLCwithaPD L1tumorproportionscore TPS 50 LBA8KEYNOTE 024 Pembrolizumab Pembro 对比含铂化疗 化疗 一线治疗PD L1高表达 TPS 50 晚期NSCLC MReck etal ESMO2016AbstractLBA8 晚期NSCLC治疗模式 含铂化疗 维持治疗是目前针对无可靶向驱动基因的晚期NSCLC的一线标准治疗方案Pembrolizumab 一种抗PD 1单克隆抗体 可阻断PD 1与其配体PD L1及PD L2相结合获欧盟批准用于治疗 一线化疗后进展的PD L1阳性晚期NSCLCIb期研究KEYNOTE 001证实在初治和经治NSCLC患者中 N 550 均观察到抗肿瘤活性 安全性可控 且PD L1表达与疗效相关1 3PD L1TPS 50 的初治NSCLC患者 n 27 3 ORR达到58 24个月OS达到61 MReck etal ESMO2016AbstractLBA8 TPS 肿瘤分数 细胞膜PD L1染色的肿瘤细胞比例 KEYNOTE 010 PD L1表达水平与Pembrolizumab治疗晚期NSCLC的OS获益密切相关 MReck etal ESMO2016AbstractLBA8 PD L1TPS 1 TPS 肿瘤比例评分 肿瘤细胞膜PD L1染色的患者比例 转载自TheLancet Vol 387 HerbstRSetal Pembrolizumabversusdocetaxelforprevioustreated PD L1 positive advancednon small celllungcancer KEYNOTE 010 arandomizedcontrolledtrial pp1540 1550 版权所有2016 经Elsevier允许 PD L1TPS 50 PD L1表达与Pembrolizumab KEYNOTE 001研究中 通过独立建模和模型验证 确定以50 作为PD L1TPS边界值已获FDA批准及CE认证的伴随诊断方式 PD L1IHC22C3pharmDx Dako MReck etal ESMO2016AbstractLBA8 阴性 KEYNOTE 024研究设计 关键研究终点 主要终点 PFS 基于RECISTv1 1 ICR 次要终点 OS ORR 安全性探索性终点 DOR MReck etal ESMO2016AbstractLBA8 a交叉需满足 由设盲的IRC确定为PD 并符合所有安全性标准 KEYNOTE 024研究设计 评价系统 疗效评估PD L1表达检测 细针或切除活检标本 或切除组织 中心实验室 采用PD L1IHC22C3pharmDx Dako 肿瘤影像学评估 每9周肿瘤缓解评估 RECISTv1 1 由设盲的独立评审委员会评估治疗方案变更影像学PD的患者 如临床症状稳定可继续按方案治疗 MReck etal ESMO2016AbstractLBA8 KEYNOTE 024研究设计 统计学假设 计划样本量 300例单侧 2 5 预设两次中期分析及最终OS分析第二次中期分析 IA2 首次PFS及中期OS 175例PFS事件及110例OS事件单侧 2 0 预设PFSHR0 55 可信度97 如证实pembro组的PFS优效性 则进一步做OS的优效性检验IA2的数据截至日期 2016年5月9日189例PFS事件及108例OS事件中位随访时间11 2个月 6 3 9 7 MReck etal ESMO2016AbstractLBA8 患者流 MReck etal ESMO2016AbstractLBA8 患者基线特征 分层因素 东亚人群 ECOGPS 鳞癌 MReck etal ESMO2016AbstractLBA8 MReck etal ESMO2016AbstractLBA8 KENOTE 024 PFS与OS 由于pembrolizumab疗效优越DMC建议停止该研究 ORR MReck etal ESMO2016AbstractLBA8 n 6n 63 n 1n 41 ORR 95 CI 45 28 17 P 0 0011 基于RECISTv1 1 IRC数据截至日期 2016年5月9日 PFS亚组分析 MReck etal ESMO2016AbstractLBA8 药物暴露与安全性总结 MReck etal ESMO2016AbstractLBA8 治疗相关不良事件 10 MReck etal ESMO2016AbstractLBA8 50 45 30 35 30 25 20 15 10 5 0 恶心 贫血 乏力 食欲 腹泻 中性粒细胞减少 呕吐 发热 便秘 口腔炎 中性粒细胞计数 血小板减少 Pembrolizumab化疗 级别1 23 4 血小板计数 白细胞计数 截止日期 2016年5月9日 发生率 Pembrolizumab的免疫介导的不良事件 MReck etal ESMO2016AbstractLBA8 50 45 30 35 30 25 20 15 10 5 0 甲状腺机能减退 甲状腺机能亢进 肺炎 输注反应 严重皮肤毒性 甲状腺炎 结肠炎 肌炎 垂体炎 肾炎 胰腺炎 T1DM 级别 总发生率任何级别 29 3 4级 10 无5级事件 截止日期 2016年5月9日 发生率 1 2 3 4 总结 本研究证实在PD L1高表达的晚期初治NSCLC中 与含铂化疗相比 Pembrolizumab显著改善PFS HR0 50 Pembrolizumab显著改善OS HR0 60 尽管化疗组超过50 以上患者交叉接受PembrolizumabPembrolizumab较化疗组显著增加ORR 45 vs28 Pembro组观察到6例CR患者与化疗相比 Pembro组治疗相关不良反应发生率明显降低 MReck etal ESMO2016AbstractLBA8 结论 对于晚期NSCLC的治疗 200mgQ3W是Pembrolizumab的最佳剂量选择Pembrolizumab可耐受 安全性稳定 可控晚期NSCLC患者中约三分之一患者PD L1TPS 50 该人群是抗PD 1治疗的最佳人群Pembrolizumab应作为PD L1高表达晚期NSLC患者新的治疗标准上市申请已提交多个机构审批 MReck etal ESMO2016AbstractLBA8 Randomized phase2studyofcarboplatinandpemetrexedwithorwithoutpembrolizumabasfirst linetherapyforadvancedNSCLC KEYNOTE 021cohortG LBA46KEYNOTE 021G队列 卡铂 培美曲塞 Pembrolizumab一线治疗晚期NSCLC的随机对照II期研究 Barlesietal etal ESMO2016LBA46 背景 无驱动基因异常的NSCLC的一线标准治疗是含铂双药化疗 维持治疗Pembrolizmab抗PD 1的高亲和力 人源化单克隆IgG4k抗体阻断PD 1与PD L1和L2的结合单药治疗晚期NSCLC显示疗效1 4EU批准用于PD L1阳性晚期NSCLC二线以上治疗 1 GaronEBetal NEngJMed 2015 372 2018 2028 2 ChatterjeeMetal AnnOncol 2016 27 1291 1298 3 Herbstetal Lancet2016 387 1540 1550 4 ReckMetal PresentedatESMOcongress October7 11 2016Vienna abstrLBA8 Barlesietal etal ESMO2016LBA46 联合化疗和免疫治疗的原理 化疗有多方面的免疫调节效应 包括1 降低免疫抑制性细胞的数量和活性 例如 调节性T细胞 M2巨噬细胞 髓系来源抑制性细胞 诱导免疫原性死亡增加肿瘤抗原递呈激活和诱导树突状细胞成熟增加效应T细胞功能化疗能够诱导肿瘤细胞PD L1表达2 4 1 ApotehLetal AnnOncol 2015 26 1813 1823 2 PengJetal CancerRes 2015 75 5034 5045 3 GraboschSetal JImmunotherCancer 2015 3 suppl2 P302 4 ZhangPetal CancerSci 2016 doi 1111 cas 13072 Barlesietal etal ESMO2016LBA46 KEYNOTE 021 NCT02039674 Pembrolizmab为基础的联合治疗晚期NSCLC的多队列1 2期研究 C队列 pembrolizumab2或10mg kgQ3W 卡铂 培美曲塞治疗晚期非鳞NSCLC N 24 抗瘤活性ORR 71 与PD L1表达水平无关PFS 中位10 2个月OS 中位时间尚未达到安全性1DLT pembrolizumab10mg kg出现1例3级毒性表皮坏死 无预期外的毒性反应无治疗相关死亡除了DLTa 没有其它导致治疗中断的治疗相关AEs ASCO2016poster报道后 一例复发皮疹是发在研究结束后卡铂使用阶段 这个事件认为不属于DLTGadgeelSMetal Presentedat2016ASCOAnnualMeeting June3 7 2016 Chicago IL USA abstr9016 Barlesietal etal ESMO2016LBA46 KEYNOTE 021G队列 研究终点主要研究终点 ORR RECISTv1 1 设盲 独立中央评审 关键次要研究终点 PFS其它次要研究终点 OS 安全性 PD L1表达与治疗活性 PD 疾病进展a 随机分层因素 PD L1TPS 1 vs 1 b 允许培美曲塞500mg m2Q3W维持治疗 Barlesietal etal ESMO2016LBA46 统计学设计 研究总体alpha 严格控制到单侧2 5 首先应用到ORR 约108例患者 检测ORR30 的差异的效能是89 如果pembro 化疗证实了ORR的优越性 PFS的优越性将被检测 单侧2 5 68个PFS事件 检测PFSHR0 5的效能是81 5 分析时间 最后一例患者入组后6个月数据截止时间 2016 8 8中位随访时间 10 6个月 范围 0 8 19 3 Barlesietal etal ESMO2016LBA46 研究治疗的分布 28例仍在治疗31例终止 17例进展 6例AEs 4例放弃 3例医生决定 1例禁止治疗 19例仍在治疗43例终止 31例进展 6例AEs 3例放弃 2例医生决定 1例禁止治疗 单纯化疗63例分配62例治疗43例培美曲塞维持 69 Pembrolizumab 化疗60例分配59例治疗50例培美曲塞维持 85 123例患者随机分配 219例患者筛查 数据截止日期 2016 8 8 Barlesietal etal ESMO2016LBA46 基线特征 数据截止日期 2016 8 8 Barlesietal etal ESMO2016LBA46 客观反应率RECISTv1 1盲目 独立的中央审查 Pembro 化疗 单纯化疗 26 P 0 0016 ORR 95 CI DOR 持续反应 TTR 反应时间a 存活且没有疾病进展 数据截止日期 2016 8 8 Barlesietal etal ESMO2016LBA46 最佳总体反应RECISTv1 1盲目 独立的中央审查 a 仅显示确认反应b 没有后基线扫描或基线 后基线扫描没有经独立中央盲评数据截止日期 2016 8 8 Barlesietal etal ESMO2016LBA46 PFS 数据截止 2016年8月 77 63 13 0月8 9月 6 50 Barlesietal etal ESMO2016LBA46 OS 数据截止 2016年8月 12 75 72 Barlesietal etal ESMO2016LBA46 PD L1状态与ORRRECISTv1 1盲目 独立的中央审查 Pembro 化疗 单纯化疗 水平虚线代表总人群的ORR数据截止 2016年8月 Barlesietal etal ESMO2016LBA46 暴露与AE总结 数据截止日期 2016 8 8 Barlesietal etal ESMO2016LBA46 发生率 15 的治疗相关AEs 数据截止 2016年8月 Barlesietal etal ESMO2016LBA46 免疫相关AEs aPembrolizumab联合化疗组有3例患者同时出现甲亢和甲减 单纯化疗组没有同时发生甲亢和甲减的患者 数据截止 2016年8月 Barlesietal etal ESMO2016LBA46 总结 Pembrolizumab联合卡铂 培美曲塞一线治疗晚期非鳞NSCLC优于单纯卡铂 培美曲塞化疗 化疗联合Pembro后ORR较单纯化疗提高了近一倍 55 vs29 进展和死亡风险几乎减半 PFSHR0 53 联合治疗组mPFS超过一年OS两组相似 半年存活率92 Pembrolizumab联合卡铂 培美曲塞可耐受 安全谱可管理Pembrolizumab联合卡铂 培美曲塞可作为晚期非鳞NSCLC的一线治疗的有效选择 Barlesietal etal ESMO2016LBA46 CheckMate026 APhase3TrialofNivolumabvsInvestigator sChoice IC ofPlatinum BasedDoubletChemotherapy PT DC asFirst LineTherapyforStageIV RecurrentProgrammedDeathLigand1 PD L1 PositiveNSCLC LBA7 PRCheckmate026 Nivolumab对比研究者选择的含铂双药化疗用于IV期或复发PD L1阳性NSCLC一线治疗的3期研究 Checkmate026 Nivolumab能给患者提供长期高质量的生存 是多种恶性肿瘤的标准治疗 其中也包括了用于经治NSCLC 基于checkmate017和057的结果 Checkmate012 一线NSCLC1期研究 nivolumab单药队列 n 52 提示随着PD L1表达水平的升高 nivolumab的临床活性亦增强 在PD L1低表达或未表达患者中同样观察到了活性Checkmate026 NCT02041533 是一个开放标签的国际3期研究 旨在比较nivolumab对比研究者选择的含铂双药化疗用于IV期或复发PD L1阳性NSCLC一线治疗疗效及安全性 Socinski etal ESMO2016LBA7 PR Checkmate026研究设计 Gemcitabine cisplatin或carboplatin paclitaxel carboplatin 或pemetrexed cisplatin或carboplatin 主要入选标准 IV期或复发NSCLC既往未接受过针对晚期疾病的系统治疗无对可及靶向治疗药物敏感的EGFR ALK突变PD L1 1 随机前至少2周接受过针对性治疗的CNS转移患者 R 直至疾病进展或毒性不可耐受 研究者选择的含铂双药化疗 N 270 Nivolumab3mg kgIVq2wN 271 允许交叉至nivolumab 主要研究终点 PFS PD L1TC 5 次要研究终点 PFS PD L1TC 1 OSORR 随机分层因素 PD L1表达 5 vs 5 组织类型 鳞癌vs非鳞癌 直至疾病进展 肿瘤扫描每6周一次直至48周后改为每12周一次 Socinski etal ESMO2016LBA7 PR Checkmate026统计学考量 Socinski etal ESMO2016LBA7 PR Checkmate026基线数据 所有接受治疗患者 Socinski etal ESMO2016LBA7 PR Checkmate026基线数据 所有接受治疗患者 Socinski etal ESMO2016LBA7 PR Checkmate026治疗情况总结 所有接受治疗患者 Socinski etal ESMO2016LBA7 PR Checkmate026主要研究终点 在PD 1 5 中根据IRRC评估PFS Socinski etal ESMO2016LBA7 PR HR 1 15 95 CI 0 91 1 45 P 0 2511 Checkmate026安全性总结 所有接受治疗患者 Socinski etal ESMO2016LBA7 PR Checkmate026治疗相关选择性Aea 所有接受治疗患者 Socinski etal ESMO2016LBA7 PR a 选择性AE是指可能具有免疫性病因需要定期监测 干预的不良事件 包括从接受首剂研究药物至最后一次用药至用药后30天内或nivolumab交叉后首剂治疗 Checkmate026后续系统治疗 PD L1 5 Socinski etal ESMO2016LBA7 PR 接受治疗的患者中18 7 n 209 仍在接受随机的研究治疗接受治疗的患者中5 3 n 206 仍在接受随机的研究治疗患者可能接受了超过1次的后续系统治疗 Checkmate026OS PD 1 5 Socinski etal ESMO2016LBA7 PR 所有随机患者 1 PD L1 HR 1 07 95 CI 0 86 1 33 Checkmate026疗效汇总 PD L1 5 Socinski etal ESMO2016LBA7 PR Checkmate026PFS以及OS亚组分析 所有随机患者 Socinski etal ESMO2016LBA7 PR Checkmate026总结 Nivolumab未达到预设的主要研究终点 PFS对比单纯化疗未显示出优势安全性结果与Nivolumab已知的安全性事件相一致 较化疗相比 Nivolumab治疗相关的3 4级不良事件更少见OS结果在Nivolumab与化疗组相类似 均较历史对照相比存在优势化疗组中60 4 的患者后续接受了Nivolumab治疗探索性亚组分析结果与总体研究结果相一致 Socinski etal ESMO2016LBA7 PR PrimaryanalysisfromOAK arandomizedphaseIIIstudycomparingatezolizumabwithdocetaxelin2L 3LNSCLC LBA44OAK研究主要分析 Atezolizumab对比多西他赛二 三线治疗NSCLC的随机III期研究 Barlesietal etal ESMO2016LBA44 背景 Atezolizumab 抗PD L1 是一个基因工程修饰的mAb 能够阻断PD 1 PD L1和PD L1 B7 1的结合 进而恢复T细胞的抗肿瘤活性 增加T细胞的启动1 2在经治NSCLC II期POPLAR研究显示 对比多西他赛atezolizumab显著改善OS mOS12 6vs9 7m HR 0 69 3 4OAK研究数据是首个针对PD L1抗体的III期研究 1 HerbstNature2014 2ChenImmunity2013 3 FehrenbacherLancet2016 4 SmithJClinOncol2016 Barlesietal etal ESMO2016LBA44 III期OAK研究设计 Atezolizumab1200mgivq3w 多西他赛75mg m2ivq3w 局部晚期 转移性NSCLC接受过1 2线化疗 包括至少一次含铂治疗任何PD L1状态N 1225例患者入组a R1 1 进展或无临床获益 进展 分层因素PD L1表达组织类型化疗线数 主要研究终点 入组前850例患者 ITT人群OSTC或ICPD L1 1 患者的OS次要研究终点 ORR PFS DoR Safety a预先指定的前850例患者的检验效能足够两个共主要研究终点 ITT人群和TC1 2 3或IC1 2 3亚组的OSTC 肿瘤细胞 IC 肿瘤浸润免疫细胞 Barlesietal etal ESMO2016LBA44 基线特征 ITT N 850 Barlesietal etal ESMO2016LBA44 总体生存 ITT N 850 a分层HR Barlesietal etal ESMO2016LBA44 总体生存 ITT N 850 a分层HR Barlesietal etal ESMO2016LBA44 OS PD L1表达 1 TC或IC TC1 2 3或IC1 2 3 55 患者 a未分层HRTC 肿瘤细胞 IC 肿瘤浸润免疫细胞 OS 总体生存 Barlesietal etal ESMO2016LBA44 OS PD L1表达 1 TC和IC TC0和IC0 45 患者 a未分层HR bP值用于表述目的TC 肿瘤细胞 IC 肿瘤浸润免疫细胞 OS 总体生存 Barlesietal etal ESMO2016LBA44 OS PD L1表达 50 TC 或 10 IC TC3或IC3 16 患者 a未分层HR bP值用于表述目的TC 肿瘤细胞 IC 肿瘤浸润免疫细胞 OS 总体生存 Barlesietal etal ESMO2016LBA44 PD L1表达亚组OS a分层HR ITT TC1 2 3或IC1 2 3 b未分层HR 亚组 TC 肿瘤细胞 IC 肿瘤浸润免疫细胞 OS 总体生存 亚组TC3或IC3TC2 3或IC2 3TC1 2 3或CI1 2 3aTC0和IC0ITTa N 42520 516 315 712 613 8 N 4258 910 810 38 99 6 0 2 1 2 HRa 0 41 0 67 0 74 0 75 0 73 中位OS 月 Atezolizumab 多西他赛 研究中的比例 100 0 20 40 60 80 100 16 31 55 45 Atezolizumab更好 多西他赛更好 Barlesietal etal ESMO2016LBA44 组织类型亚组OS a未分层HR bP值用于表述目的组织类型来自eCRF OS 总体生存 Barlesietal etal ESMO2016LBA44 OS亚组分析 a分层HR ITT b未分层HR 各亚组 OS 总体生存 N 330 39 520 61 453 53 397 47 315 37 535 63 640 75 210 25 156 18 694 82 85 10 765 90 59 7 203 24 85 10 628 74 850 100 亚组女男 65岁 65岁ECOGPS0ECOGPS1既往1个治疗方案既往2个治疗方案未吸烟曾 正吸烟CNS转移无CNS转移KRAS突变KRAS野生型EGFR突变EGFR野生型ITT HRa0 640 790 800 660 780 680 710 800 710 740 540 750 710 831 240 690 73 N 42516 212 613 214 117 610 612 815 216 313 220 113 017 213 810 515 313 8 N 42511 29 210 59 215 27 69 112 012 69 311 99 410 511 316 29 59 6 中位OS 月 Atezolizumab 多西他赛 Atezolizumab更好 多西他赛更好 Barlesietal etal ESMO2016LBA44 后续治疗 Barlesietal etal ESMO2016LBA44 PFS 研究者评估的PFS 依据RECISTv1 1a分层HR ITT TC1 2 3或IC1 2 3 未分层HR 亚组 bP值用于表述目的TC 肿瘤细胞 IC 肿瘤浸润免疫细胞 OS 总体生存 亚组TC3或IC3TC2 3或IC2 3TC1 2 3或CI1 2 3aTC0和IC0ITTa N 4254 24 12 82 62 8 N 4253 33 64 14 04 0 中位PFS 月 Atezolizumab 多西他赛 Atezolizumab更好 多西他赛更好 Barlesietal etal ESMO2016LBA44 ORR和DOR TC3或IC3 TC2 3或IC2 3 TC1 2 3或IC1 2 3 TC0或IC0 ITT850 ORR 客观反应率 研究者评估经确认的ORR 依据RECISTv1 1DOR 持续反应 NE 未评估 ORR 客观反应率TC 肿瘤细胞 IC 肿瘤浸润免疫细胞 Barlesietal etal ESMO2016LBA44 安全性总结 a39 的患者接受了Atezolizumab的进展后治疗b呼吸道感染 Barlesietal etal ESMO2016LBA44 免疫相关AEs Barlesietal etal ESMO2016LBA44 两组差异 5 的所有AE Barlesietal etal ESMO2016LBA44 总结 OAK首次展示了靶向PD L1抗体的III期临床研究数据Atezolizumab显著改善了总人群OS 中位13 8vs9 6 HR0 73OS的获益可以不考虑PD L1的表达水平 PD L1表达 1 的人群HR0 75 PD L1表达 50 TC或 10 IC的人群HR0 41 各亚组人群均显示一致的OS获益 包括组织类型 鳞癌 非鳞癌均HR0 73 有CNS转移的患者 HR0 54 和从不吸烟的患者 HR0 71 对比多西他赛Atezolizumab显示了更好的耐受性 没有新发不良反应 免疫相关AEs发送率低 Barlesietal etal ESMO2016LBA44 LBA45Bavituximab联合多西他赛后线治疗IIIb IV期非鳞非小细胞肺癌的III期多中心临床研究 SUNRISE APhaseIII MulticenterTrialofBavituximabPlusDocetaxelinPatientwithPreviousTreatedStageIIIb IVNon SquamousNon SmallCellLungCancer SUNRISE DavidR Spigel etal ESMO2016AbstractLBA45 磷脂酰丝氨酸 PS 肿瘤免疫靶点 正常细胞 凋亡细胞 PS存在于细胞膜的内侧层 PS翻转到凋亡细胞的外侧 标记细胞被吞噬清除并抑制免疫激发 在凋亡细胞和肿瘤微环境中表露在细胞膜外保持正常的免疫抑制功能从而维持组织稳态及避免自身免疫 DavidR Spigel etal ESMO2016AbstractLBA45 PS Bavituximab Bavituximab是首个通过与 2糖蛋白1 2 GP1 结合从而抑制PS的IgG1抗体以肿瘤细胞 肿瘤血管 以及外泌体表面的PS为靶点打破肿瘤微环境中的免疫耐受激活髓系抑制细胞并促进M2巨噬细胞向M1转化增加促炎性细胞因子如IFN 以及IL 12的分泌促进树突状细胞的成熟以及细胞毒性T细胞的活化 DavidR Spigel etal ESMO2016AbstractLBA45 研究背景 抗PS抗体能直接抑制肿瘤的增长并增强化疗及放疗的抗肿瘤效果Bavituximab联合标准细胞毒治疗的耐受性良好 根据药代动力学数据3mg kg每周被选定用于后续研究1 2双盲的II期临床研究 NCT01138136 显示了Bavituximab联合多西他赛2线治疗非鳞NSCLC的有效性 中位OS11 7vs 7 3个月 HR 0 66 3本研究是一项评估Bavituximab联合多西他赛对比多西他赛后线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的安全性及有效性的双盲全球III期临床研究需要473个OS事件来提供80 的检验效能 单侧2 5 为统计学差异 预估的中位OS为9 1vs7 0个月 HR0 77 GerberDE etal ClinCancerRes 2011DigumartiR etal LungCancer 2014GerberDE etal ClinLungCancer 2016 DavidR Spigel etal ESMO2016AbstractLBA45 SUNRISE NCT01999673 研究设计 DavidR Spigel etal ESMO2016AbstractLBA45 IIIb IV期非鳞NSCLC既往接受过1次针对晚期疾病的含铂双药化疗已知EGFR ALK突变接受合理的靶向治疗后出现进展ECOGPS0 1允许既往接受过免疫治疗N 597 安慰剂QW直到PD或不可耐受的毒性 多西他赛75mg m2IVQ3W最多6个周期 Bavituximab3mg kgIVQW直到PD或不可耐受的毒性 多西他赛75mg m2IVQ3W最多6个周期 1 1 主要研究终点OS其他研究终点ORR ICR PFS ICR 安全性PKQoL LCSS 标记物探索包括 2 GP1及其他免疫相关 ICR 独立的中央评估 分层因素包括区域 肿瘤分期 既往的维持以及靶向治疗 基线数据 DavidR Spigel etal ESMO2016AbstractLBA45 治疗及安全数据总结 DavidR Spigel etal ESMO2016AbstractLBA45 患者报告 10 的治疗相关AE DavidR Spigel etal ESMO2016AbstractLBA45 3 4级中性粒细胞减少合并发热发生于5 的安慰剂组和8 的Baituximab组 总生存 ITT DavidR Spigel etal ESMO2016AbstractLBA45 安慰剂 多西他赛组vs Bavituximab 多西他赛组分别有15 和17 的患者接受后续免疫治疗 OS森林图 ITT DavidR Spigel etal ESMO2016AbstractLBA45 无进展生存 ITT DavidR Spigel etal ESMO2016AbstractLBA45 客观缓解率 ITT DavidR Spigel etal ESMO2016AbstractLBA45 根据双侧分层Cochran Mantel Haenszelexact方法计算 分层因素包括肿瘤分期 地理区域 既往的维持或靶向治疗史 客观缓解特征图 DavidR Spigel etal ESMO2016AbstractLBA45 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 时间 月 至首次缓解时间持续缓解中 Bavituximab 多西他赛 安慰剂 多西他赛 不同基线 2 GP1水平下的总生存 DavidR Spigel etal ESMO2016AbstractLBA45 研究结论 Bavituximab联合多西他赛的安全谱与安慰剂联合多西他赛相似在多西他赛的基础上加用bavituximab在ITT人群中没能改善总体生存 2 GP1水平或许可用于筛选更能从bavituximab治疗中获益的患者 该可能性将在未来的前瞻性研究中进行验证其他的标记物也正在研究中 或许能指导该药在未来的开发 DavidR Spigel etal ESMO2016AbstractLBA45 NEOADJUVANTANTI PD 1 NIVOLUMAB INEARLYSTAGERESECTABLENSCLC LBA41抗PD 1抗体Nivolumab用于早期可切除NSCLC新辅助治疗 Forde etal ESMO2016AbstractLBA41 Nivolumab用于早期NSCLC新辅助治疗的合理性 肿瘤内PD 1 PD L1相互作用是一种重要的免疫抑制途径阻断PD 1 PD L1通路的药物能够延长一些晚期NSCLC患者的生存I III期NSCLC患者预后较差 辅助化疗仅能略微延长生存新辅助免疫治疗能够对病理反应进行相关的科学分析和评价能够增强系统免疫力来应对隐匿性转移灶 Forde etal ESMO2016AbstractLBA41 新诊断的 可切除的I 2cm II IIIA期NSCLC 研究设计 终点Nivolumab用于NSCLC新辅助治疗 Nivolumab3mg kgIVD 28 D 14D0进行手术 标准术后治疗术后30天内进行安全性随访 肿瘤活检抽血 肿瘤残存TILs淋巴结细胞抽血 Forde etal ESMO2016AbstractLBA41 研究终点 主要终点 安全性和可行性探索性终点 血液和肿瘤相关性 病理反应比例 RFS OS计划入组 安全性和可行性阶段入组6例患者 随后扩大入组至20例接受手术患者 Forde etal ESMO2016AbstractLBA41 患者基线特征 Forde etal ESMO2016AbstractLBA41 治疗相关性不良事件 N 19 治疗相关毒性与nivolumab其他研究中所见的毒性一致 无治疗相关性死亡发生在安全性评估阶段 一例合并有肺栓塞 物理性跌倒并脑损伤的患者死亡 评估认为这例死亡事件与治疗不相关 数据截至2016年9月15日 Forde etal ESMO2016AbstractLBA41 早期NSCLC新辅助抗PD 1治疗的影像学反应示例 Nivo用药前 Nivo用药后 腺癌 10 肿瘤残存 腺癌 孤立的肿瘤细胞 密集T细胞 鳞癌 病理CR 以上3例病例均为PD L1 采用IHC28 8assay检测 定义为 1 阳性肿瘤细胞 Forde etal ESMO2016AbstractLBA41 治疗反应的探索性分析 新辅助抗PD 1治疗后肿瘤病理学反应 切除的肿瘤 根据Pataer等 JTO2012 的报道 10 肿瘤细胞残存定义为病理大反应 病理学反应比例 符合方案的39 95 CI20 61 18例中的7例患者 肿瘤残存 10 1例患者出现病理学完全缓解 Forde etal ESMO2016AbstractLBA41 Forde etal ESMO2016AbstractLBA41 治疗前 治疗后 外显子测序和MANA预测病理学反应者和不反应者 n 7 Forde etal ESMO2016AbstractLBA41 序列改变 重大病理学缓解序列改变 轻微或无缓解候选MANAs 重大病理学缓解候选MANAs 轻微或无缓解 结论 早期肺癌患者采用Nivolumab新辅助并不会延迟或者干扰手术切除 并且安全性良好7 18 39 接受两剂Nivo的患者发生与肿瘤免疫细胞浸润相关的病理大反应综合性的基因组 免疫组化 TCR克隆性和TIL功能性研究正在进行中接下来计划进行更大型的临床研究 Forde etal ESMO2016AbstractLBA41 CLINICALACTIVITY SAFETYANDPREDICTIVEBIOMARKERRESULTSFROMAPHASEIAATEZOLIZUMABTRIALINES SCLC 1425PD一项Atezolizumab用于ES SCLC的Ia期研究的临床活性 安全性和预测标志物结果 Sequist etal ESMO2016Abstract1425PD 研究背景 广泛期小细胞肺癌 ES SCLC 小细胞肺癌进展快并早期发生转移肺癌中 小细胞肺癌占大约13 15 其中68 为ES SCLC局限期SCLC可以接受化疗或放疗 并有可能长期存活 然而 ES SCLC患者则是不可治愈的 预后差 中位生存小于1年几乎所有的SCLC患者都与吸烟有关 这对于考虑免疫治疗非常重要标准治疗目前ES SCLC的一线标准方案为含铂化疗 为顺铂或卡铂联合依托泊苷顺铂方案与卡铂方案治疗的ORR PFS以及OS类似 ORR 67 vs66 PFS 5 5个月vs5 3个月 OS 9 6个月vs9 4个月 尽管一线治疗有效率很高 但是多数患者往往会很快复发并且对化疗耐药 因此需要为患者提供更多治疗选择 Sequist etal ESMO2016Abstract1425PD 研究背景 Atezolizumab单药用于肺癌Atezolizumab是一个人源化的抗PD L1单抗 阻断PD L1与PD 1以及B7 1 CD80 的结合 抑制PD 1 PD L1信号 从而恢复肿瘤特异性T细胞免疫活力PD L1在多瘤种的肿瘤细胞 TC 和肿瘤浸润的免疫细胞 IC 上表达 包括NSCLC和SCLC Atezolizumab保留了PD L2 PD 1的相互作用 潜在的维持了周围免疫的平衡在多项NSCLC临床研究中 I期PCD4989g II期BIRCH FIR和POPLAR以及III期OAK Atezolizumab显示了良好的临床活性和安全性 TC和ICPD L1高表达的患者从Atezolizumab治疗中获益更多更长的随访发现 PD L1表达与不表达的患者均能从Atezolizumab的治疗中获益 Sequist etal ESMO2016Abstract1425PD 研究背景 Sequist etal ESMO2016Abstract1425PD Atezolizumab单药用于广泛期小细胞肺癌的合理性SCLC的高频体细胞突变体是它可能是一种高免疫原性的肿瘤 适合接受PD L1 PD 1抑制剂治疗有吸烟史的NSCLC患者能够从PD L1 PD 1抑制剂治疗中获益以上的信息以及Atezolizumab单药用于NSCLC的良好结果为评价其在ES SCLC的临床疗效和安全性提供了强有力的合理性 研究方法 AtezolizumabIa期研究 PCD4989g C 周期 D 天 DLT 剂量限制性毒性 NSCLC 非小细胞肺癌 PD L1 程序性死亡配体1 RCC 肾癌 TNBC 三阴乳腺癌 UBC 尿路上皮癌 Ia期研究 PCD4989g 扩大队列主要目的 评估Atezolizumab安全性和耐受性 确定最大耐受剂量及II期研究推荐剂量关键入组标准 不可治愈的或转移性的肿瘤 根据RECIST1 1病灶可测量 ECOGPS0或1 Sequist etal ESMO2016Abstract1425PD DLT观察时间C1D1 21 使用标准的I阶段DLT标准剂量 0 3mg kg时标准3 3 剂量扩大阶段 进行中 剂量递增阶段 研究方法 从2013 4 2到2015 5 26 扩大阶段入组ES SCLC患者起初入组患者需要进行PD L1筛选 后来研究方案修订 患者入组无需考虑PD L1状态Atezolizumabiv15mg kg或1200mgq3w 至16周期或者无临床获益根据方案 患者开始接受最多16周期治疗 随访阶段发生进展后可以选择再次接受治疗 后来方案修订为允许患者用药至16周期以上 直到失去临床获益 根据RECIST1 1对肿瘤进行评价 并采用免疫相关反应评价标准 irRC 捕捉肿瘤免疫相关的非经典反应 数据截止时间 2016 3 31 Sequist etal ESMO2016Abstract1425PD 研究采用VENTANAPD L1 SP142 IHC对TC和IC上的PD L1表达水平进行检测 评分标准如下 Sequist etal ESMO2016Abstract1425PD 研究方法 Sequist etal ESMO2016Abstract1425PD 研究方法 探索性标志物分析留存肿瘤基因表达分析采用BioMarkHRreal timePCRplatform Fluidigm 对PD L1RNA及效应T细胞 Teff 基因特征性表达进行分析 肿瘤Teff特征性表达是指CD8A GZMA GZMB IFN EOMES CXCL9 CXCL10和TBX21的中位Z Score 中位cutoff值被引入来区分标志物 高和标志物 低亚组如果有条件 则对基线和治疗中的肿瘤活检标本进行肿瘤浸润淋巴细胞 TILs HE染色 CD8T细胞和IC上的PD L1水平进行评估TILs和PD L1表达根据肿瘤区域比例进行评分 CD8根据肿瘤中心CD8 细胞比例进行评分 最初5例患者为PD L1筛选患者 后面12例未进行筛选 ULN 正常值上限 a16例中的5例 Sequist etal ESMO2016Abstract1425PD 患者基线特征 治疗相关不良事件 Atezolizumab总体耐受性良好中位给药3周期 范围 1 32 11例患者中发生所有级别治疗相关性AE 多数为1 2级2例 12 患者中发生3 4级治疗相关AE 除低血压外都为3级 1例患者因3级肺炎停药 1例患者发生5级治疗相关AE 肝脏衰竭 Sequist etal ESMO2016Abstract1425PD 其他发生率 10 n 1 的不良事件有 ALT升高 关节痛 AST升高 血胆红素升高 血肌酐升高 视力模糊 肝衰竭 过敏 低钠血症 低血压 甲低 缺氧 关节肿胀 斑丘疹 肌无力 肌肉骨骼不适 肌肉痛 指甲苍白 恶心 胸水 肾衰 窦性心动过速 晕厥 体重降低 截至 2016 3 31 对Atezolizumab确定的反应 根据irRC 相对基线靶病灶最大变化 在研究时间 相对基线靶病灶最大变化 在研究时间 Sequist etal ESMO2016Abstract1425PD 根据RECIST1 1 所有进行有效性评估的患者至少随访10个月没有CR患者唯一根据RECIST1 1PR患者PD L1表达状态为TC0 IC1 3例根据irRCPR患者的PD L1表达状态为TC0 IC0 TC0 IC1 TC2 IC3 每个状态1例患者 根据RECIST1 1 反映持续时间为6 9个月 1例反应者 根据irRC 分别为2 8个月 6 9个月和30 9 个月 3例反应者 肿瘤负荷变化 根据RECIST1 1 相对基线SLD最大减小 SLD 最长径总和 截至2016 3 31 PRSDPD不可评估 Sequist