第二十二章利尿药与脱水药

第二十二章利尿药与脱水药 利尿药是一类直接作用于肾脏 促进水和电解质 Na Cl K Ca2 Mg2 等 的排泄 增加尿量的药物 用于各种原因引起的水肿 也可用于高血压 尿路结石等 定义 肾脏的结构 肾单位 近曲小管 髓袢 远曲小管 集合管 皮质 髓质 尿液生成的环节 1 肾小球的滤过 原尿 2 肾小管 集合管重吸收3 肾小管 集合管主动分泌 终尿 1 肾小球的滤过 血液流经肾小球 除蛋白质和血细胞外 均可滤出形成原尿每日原尿180L 尿量1 2L 99 被重吸收影响原尿量的主要因素 肾血流量和有效滤过压由于严重心衰或休克 使肾血流量显著减少 肾小球滤过率明显下降而引起少尿时 可采用药物增加肾脏血流量 以增加尿量多巴胺 氨茶碱 强心苷常用的利尿药不是作用于肾小球 而是直接作用于肾小管和集合管 1 肾小球的滤过 球管平衡机制 滤过越多 重吸收越多 2 近曲小管 原尿中60 70 的Na 在近曲小管被重吸收Na 经H Na 交换至上皮细胞 再经Na 泵主动转运至组织间液 H 来源于CO2和H2O在碳酸酐酶作用下生成的H2CO3碳酸酐酶抑制药 乙酰唑胺 以下各段对Na H2O重吸收有代偿性增加 因此利尿作用很弱 且HCO3 排出增加易致代谢性酸中毒 Na 2 近曲小管 低Na CA 近曲小管不是利尿药产生利尿作用的主要部位 管 管平衡机制 K 该段上皮细胞对水通透 对Na 和尿素不通透 尿液流经此段至髓袢底部 管腔内渗透压逐渐升高 成为高渗 3 髓袢降支细段 高渗 原尿中30 35 的Na 在此段被重吸收Na K 2Cl 同向转运蛋白 Na 在基底膜的Na 泵作用下主动转运至组织间液K 反向扩散再循环 Cl 通道电位差 Ca2 Mg2 可从细胞旁道重吸收此段对水不通透 4 髓袢升支粗段 顶膜 基底膜 低Na 2 髓袢升支粗段 影响肾对尿液的稀释和浓缩 肾对尿液的稀释功能 当尿液流向肾皮质时 管腔内渗透压逐渐由高渗变为低渗 直至形成无溶质的净水肾对尿液的浓缩功能 由于Na 和Cl 等转运到髓质间液 形成肾髓质高渗区 低渗尿流经处于高渗髓质中的集合管时 在抗利尿激素 ADH 的影响下 大量水被重吸收 使尿液浓缩 髓质间液 高渗 低渗 皮质髓质 集合管 原尿中5 10 的Na 在此段重吸收近端存在Na Cl 同向转运蛋白 将Na Cl 同向转运至细胞内 Na 在Na 泵作用下转运至组织间液对水几乎不通透 进一步稀释尿液Ca2 在甲状旁腺激素调节下转运到组织间液噻嗪类利尿药可抑制Na Cl 转运蛋白 阻断Na 和Cl 重吸收 中等强度 5 远曲小管 近端 Cl 超低渗 原尿中2 5 的Na 在此段重吸收主细胞 K Na 交换A型插入细胞 H Na 交换受醛固酮的调节 促进H Na 交换 促进Na 通道转运蛋白合成 促进Na 向细胞内转运 激活Na 泵 促进K Na 交换醛固酮受体拮抗剂螺内酯 抑制Na 泵 排Na 留K 只有在抗利尿激素ADH存在下 集合管才对水通透 通过水通道蛋白 H NH3 NH4 6 远曲小管 远端 和集合管 高渗 终尿 高效利尿药 作用于髓袢升支粗段 抑制Na K 2Cl 同向转运 呋塞米中效利尿药 作用于远曲小管近端 抑制Na Cl 同向转运 氢氯噻嗪低效利尿药 作用于近曲小管 碳酸酐酶抑制剂 乙酰唑胺作用于远曲小管远端和集合管 抑制Na 和K 交换 螺内酯和氨苯蝶啶 利尿药的分类 留钾利尿药 呋塞米 速尿 体内过程吸收p o吸收迅速 约30min起效 1 2h达峰值 作用维持约6 8h F为60 iv约5 10min起效 0 5 1 5h达高峰 维持4 6h分布血浆蛋白结合率为98 与双香豆素合用竞争血浆蛋白 可通过PB 孕妇禁用 消除作用快而短暂 t1 2约1h 肝肾功能不全时可达10h 个体差异大 剂量个体化 大部分以原形经近曲小管有机酸分泌系统随尿排出 可与尿酸竞争排泄 高效利尿药 药理作用1 利尿作用 迅速 强大而短暂 作用于髓袢升支粗段 与Na K 2Cl 同向转运蛋白可逆性结合 抑制其转运能力 抑制Na 和Cl 的重吸收抑制尿液的稀释和浓缩功能尿中Na 和K 排出增加 致低血钾及低盐综合征Cl 的排出增加 易致低氯性碱中毒尿中Mg2 排出增加 产生低血镁症Ca2 在远曲小管仍可被重吸收 故较少发生低血钙症与尿酸竞争分泌机制 使尿酸排泄减少 呋塞米 速尿 高效利尿药 药理作用2 扩血管作用扩张小动脉 降低肾血管阻力 增加肾血流量 肾衰时尤为明显扩张小静脉 减少回心血量 减轻心脏负荷 降低左心室充盈压 减轻肺水肿扩血管作用可能与促进PGE合成有关 解热镇痛药可对抗其扩血管作用 呋塞米 速尿 高效利尿药 临床应用1 严重水肿对心 肝 肾性各种水肿均有效易引起电解质紊乱 用于其它利尿药无效的顽固性水肿和严重水肿2 急性肺水肿和脑水肿扩张外周小血管 降低外周阻力 减轻心脏负荷强大的利尿作用 使血容量减少 回心血量减少 左心室舒张末期压力降低利尿后血液浓缩 血浆渗透压增高 有利于脑水肿的消除 非首选 呋塞米 速尿 高效利尿药 临床应用3 急慢性肾功能衰竭扩张肾血管 增加肾血流量 对急性肾衰早期的少尿及肾缺血有明显改善作用大剂量治疗慢性肾衰竭 增加尿量禁用于无尿病人4 加速有毒物质的排泄用于苯巴比妥 水杨酸类 溴化物等急性中毒的解毒 尿量维持5L d以上5 高血钾症及高血钙症促进K 和Ca 的排出 降低血钾和血钙 有利于治疗高血钾症和高血钙症 呋塞米 速尿 高效利尿药 不良反应1 水电解质紊乱可引起低血容量 低血钾 低血钠 低血镁 低氯性碱血症等低血钾最常见 要注意及时补钾2 耳毒性表现为眩晕 耳鸣 听力减退及暂时性耳聋 剂量依赖性肾功能减退或大剂量静脉注射时易发生避免与其他耳毒性的药物 如氨基糖苷类 庆大霉素 合用 呋塞米 速尿 高效利尿药 3 高尿酸血症呋塞米和尿酸竞争肾小管上的有机酸分泌系统 减少尿酸的排泄 并能增强近曲小管对尿酸的重吸收 诱发和加重痛风4 其他胃肠道反应 过敏反应 骨髓抑制 血糖升高等 呋塞米 速尿 高效利尿药 禁忌症严重肝功能不全 肝昏迷慢性肾衰晚期 无尿病人糖尿病痛风小儿 老人慎用高氮质血症 低血钾症孕妇磺胺过敏者 呋塞米 速尿 高效利尿药 药物联合使用增加强心苷对心脏的毒性与氨基糖苷类 庆大霉素 合用可加重耳毒性与第一 二代头孢菌素合用 加重肾毒性与双香豆素合用竞争血浆蛋白易致出血与阿司匹林合用竞争近曲小管有机酸分泌系统与糖皮质激素合用加重低血钾 呋塞米 速尿 高效利尿药 起效快 作用强 50倍呋塞米 毒性低 用量小扩张血管 增加肾血流量 改善肺循环排钾作用小于呋塞米耳毒性最小依他尼酸 毒性大 少用 布美他尼 高效利尿药 体内过程p o吸收良好 F为70 85 2h起效 4h达峰值 作用持续6 12h血浆蛋白结合率为64 可通过PB在体内不被代谢 大部分以原形从肾排出 尿毒症患者清除率下降 半衰期延长 噻嗪类 氢氯噻嗪 双克 中效利尿药 药理作用1 利尿作用 温和而持久 作用于远曲小管近端 抑制Na Cl 同向转运系统影响尿的稀释过程 不影响尿的浓缩过程还可抑制碳酸酐酶 抑制H Na 交换 促进K Na 交换促进K 排出 致低血钾促进Mg 排出 致低血镁促进Ca 重吸收 产生高血钙症减少尿酸排泄 导致高尿酸血症 噻嗪类 氢氯噻嗪 双克 中效利尿药 药理作用2 抗尿崩症尿崩症是由于抗利尿激素 ADH 分泌不足 中枢性或垂体性尿崩症 或肾脏对ADH反应缺陷 又称肾性尿崩症 而引起的症候群 其特点是多尿 烦渴 低比重尿和低渗尿促进Na排出 减轻病人渴感而减少饮水量 使尿量减少3 降压作用初期 利尿作用 减少血容量而降压后期排Na较多 降低血管平滑肌对加压物质 儿茶酚胺类 的敏感性而降压 噻嗪类 氢氯噻嗪 双克 中效利尿药 噻嗪类 氢氯噻嗪 双克 中效利尿药 临床应用1 轻 中度水肿是轻 中度心源性水肿首选利尿药肾性水肿肾功能损害较轻者效果较好 肾功能不全者慎用对肝性水肿与螺内酯合用效果好 但易致血氨升高2 高血压轻 中度高血压3 尿崩症轻型 减少尿崩患者的尿量 重型疗效差4 特发性高钙尿症 骨质疏松和肾结石减少尿钙排出 防止肾钙结石的形成 噻嗪类 氢氯噻嗪 双克 中效利尿药 不良反应1 电解质紊乱低血钾 低血钠 低血镁 低氯性碱中毒低血钾较常见 合用留钾利尿药可防治2 高尿酸血症与尿酸竞争分泌 并增加近曲小管对尿酸的重吸收 减少尿酸的排出 痛风患者慎用 噻嗪类 氢氯噻嗪 双克 中效利尿药 不良反应3 加重肾功能不良降低肾小球滤过率 加重肾功能不良 升高血尿素氮严重肾功能不全者禁用4 代谢紊乱高血糖 抑制胰岛素的分泌 糖尿病患者慎用高血脂 升高TG TC和LDL 降低HDL 高血脂病人慎用5 过敏反应过敏性皮炎粒细胞及血小板减少 与磺胺类有交叉过敏反应 噻嗪类 氢氯噻嗪 双克 中效利尿药 留钾利尿药螺内酯 醛固酮受体拮抗剂 作用于远曲小管远端和集合管 阻止Na K 交换 排钠留钾氨苯蝶啶 氨氯吡咪 阻断Na 通道 减少Na 的重吸收 排钠留钾 螺内酯 安体舒通 低效利尿药 体内过程首过效应和肝肠循环明显作用弱 起效慢而持久 属留钾性利尿药血浆蛋白结合率90 可通过PB大部分被肝脏代谢排泄方式 肾脏 粪便 胆汁 乳汁等 螺内酯 安体舒通 低效利尿药 作用机制螺内酯结构与醛固酮相似 与醛固酮竞争受体 拮抗醛固酮的排钾保钠作用 促进Na 和水的排出 减少K 的排出作用依赖于醛固酮的存在 对切除肾上腺者无效 螺内酯 安体舒通 低效利尿药 临床应用利尿作用较弱 较少单用 常与中效和高效利尿药合用 发挥其留钾的优势 用于治疗伴有醛固酮升高的顽固性水肿不良反应1 高血钾 高血钾患者禁用 2 胃肠道反应3 中枢神经系统反应4 性激素样作用5 其他 口渴 皮疹 粒细胞缺乏及肌痉挛 螺内酯 安体舒通 低效利尿药 作用于远曲小管远端及集合管上的Na 通道 阻滞Na 的再吸收 抑制K Na 交换 使Na 和水排出增加 同时伴有血钾升高 长期服用可引起高血钾症单用疗效较差 常与噻嗪类合用 疗效较好氨苯蝶啶可促进尿酸排泄 致叶酸缺乏氨氯吡咪留钾利尿作用最强 氨苯蝶啶 氨氯吡咪 低效利尿药 作用于近曲小管 抑制碳酸酐酶 CA 弱效利尿H 产生减少 Na H 交换被抑制HCO3 重吸收减少 排出增多 导致代谢性酸中毒临床较少作为利尿药用抑制眼睫状体上皮细胞和中枢神经细胞中的碳酸酐酶 减少房水和脑脊液的生成 降低眼内压用于青光眼和脑水肿的治疗 低效利尿药 乙酰唑胺 第二节脱水药 又叫渗透性利尿药特点 iv后不易穿过毛细血管 迅速提高血浆渗透压 对机体无毒副反应易经肾小球滤过 但不易被肾小管重吸收体内不易被代谢不易从血管透入组织液中甘露醇 山梨醇 高渗葡萄糖 药理作用与临床应用脱水p o不吸收 泻下作用 常20 高渗溶液iv迅速提高血浆渗透压 促使组织间液向血浆扩散 产生组