胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征

胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征 1921年 Achard和Their首先发现糖代谢异常与高雄激素血症有关 1935年 SteinandLeventhal首先提出PCOS 1976年 Kahn和同事发现高雄激素血症 胰岛素抵抗和黑棘皮症有关 1980年 Burghen首先提出PCOS与高雄激素血症 高胰岛素血症有关 背景 Figure2 Sectionofapolycysticovarywithmultiplesubscapularfollicularcystsandstromalhypertrophy leftpanel Athigherpower x100 islandsofluteinizedthecacellsarevisibleinthestroma rightpanel Thismorphologicalchangeiscalledstromalhyperthecosisandappearstobedirectlycorrelatedwithcirculatinginsulinlevels 一 胰岛素与卵巢功能的关系 胰岛素通过IGF 1受体刺激卵巢分泌雌激素 雄激素及孕酮 细胞色素p 450c17 17 羟化酶 胰岛素抑制肝脏分泌SHBG雄激素的效应胰岛素抑制肝脏合成IGFBP 1IGF 1的效应同Gn相互作用抑制卵泡的凋亡闭锁上调IGF 1受体 Figure1 PossibleMechanismsofInsulinStimulationofOvarianCytochromeP450c17ActivityandAndrogenproduction Inthecacells insulinmaydirectlystimulate plussigns ovariancytochromeP450c17 resultinginincreased17 hydroxylaseand toalesserextent 17 20 lyaseactivity Thiswouldleadtoincreasedproductionofandrostenedione whichisthenconvertedtotestosteronebytheenzyme17 reductase Alternativelyorinconjunctionwiththis insulinmaystimulateovarianandrogenproductionindirectlybyenhancingtheamplitudeofserumluteinizinghormone LH pulses andluteinizinghormonemaythenstimulateovariancytochromeP450c17activity 二 胰岛素抵抗与PCOS 胰岛素及其受体的结构 胰岛素是胰腺Langerhans小岛上的 细胞产生多肽 由A链 21AAs 和B链 30AAs 构成 胰岛素受体由两个 亚单位 135kDa 和两个 亚单位 95kDa 构成的异构四聚体 亚单位 存在于细胞膜外 富含半胱氨酸 是胰岛素的结合位点 亚单位 三种类型 细胞膜外 细胞膜 细胞浆内 后者含有ATP结合位点和几个酪氨酸自动磷酸化位点 胰岛素的作用机理 1 胰岛素受体 亚单位的酪氨酸位点磷酸化 胰岛素 胰岛素受体 亚单位 获得激酶活性 细胞内蛋白磷酸化 胰岛素受体底物 IRS 突变 胰岛素抵抗 基因 OGTTPCOS 高胰岛素血症 FIG1 TheIRisaheterotetramerconsistingoftwoa b dimerslinkedbydisulfidebonds Thea subunitcontainstheligand bindingsite andtheb subunitcontainsaligand activatedtyrosinekinase Tyrosineautophosphorylationincreasesthereceptor styrosinekinaseactivitywhereasserinephosphorylationinhibitsit 胰岛素的作用机理 2 胰岛素抵抗的机理 1 受体与胰岛素的结合或者受体亲和力无改变50 PCOS ser IR酪氨酸磷酸化或IR丝氨酸磷酸化50 PCOS nl IR下游信号传导受阻 IRS 1的磷酸化 PI3 K的活性 Figure9 Thetyrosine phosphorylatedIRphosphorylatesintracellularsubstrates suchasIRsubstrate IRS 1andIRS 2 initiatingsignaltransductionandtheplieotropicactionsofinsulin TheactivationofPI3 K PI3 kinase bytyrosine phosphorylatedIRS 1appearstobethepathwayforinsulin mediatedglucosetransport TheRas MAPkinasepathwayappearstoregulatecellgrowthandglycogensynthesis 胰岛素抵抗的机理 2 IR丝氨酸磷酸化因子IR酪氨酸激酶抑制因子膜糖蛋白PC 1 TNF a 胰岛素抵抗的机理 3 抑制IR酪氨酸激酶活性 Figure14 Insulinresistancein50 ofPCOSwomenappearstobesecondarytoacellmembrane associatedfactor presumablyaserine threoninekinase thatserine phosphorylatestheIR inhibitingsignaling SerinephosphorylationofIRS 1appearstobethemechanismforTNF mediatedinsulinresistance ThemembraneglycoproteinPC 1alsoinhibitsIRkinaseactivity butitdoesnotcauseserinephosphorylationofthereceptor Theseareexamplesofarecentlyappreciatedmechanismforinsulinresistancesecondarytofactorsregulatingthereceptor styrosinekinaseactivity 胰岛素抵抗的机理 4 FIG 2 anormal control aPCOSwomanwithnormalinsulin stimulatedtyrosinephosphorylation PCOS nl andaPCOSwomanwithhighbasalautophosphorylationonserineresidues PCOS ser S serine Y tyrosine Basalautophosphorylationisincreasedandthereisminimalfurtherinsulin stimulatedphosphorylationinthePCOS serb subunits Thehighbasalphosphorylationrepresentsphosphoserine andphosphotyrosinecontentdoesnotincreaseinresponsetoinsulininthePCOS serb subunits FIG 3 astrikingincreaseinphosphoserinecontentandamarkeddecreaseininsulin stimulatedphosphotyrosinecontentaftermixinghIRwithPCOS serlectineluatesascomparedwithmixinghIRwithcontrollectineluatesorintheabsenceofmixing NIDDMIR数目 IR磷酸化 葡萄糖转运胰岛素刺激的肌糖原合成高血糖症代偿 PCOS与NIDDM的关系 1 PCOSIR传导信号起始阶段异常IR磷酸化独特类型PCOS 相关的胰岛素抵抗与其它NIDDM基因相区别 PCOS与NIDDM的关系 2 PCOS是NIDDM的一个独特的亚型 对患有PCOS的绝经后妇女 PCOS及葡萄糖不耐受的研究显示PCOS 相关的胰岛素抵抗使患NIDDM的危险显著增加 降低雄激素水平不能完全恢复胰岛素敏感性 雄激素不引起或引起轻度胰岛素抵抗 雄激素能引起胰岛素抵抗 高胰岛素血症能引起高雄激素血症 在PCOS病人 高胰岛素血症能增加雄激素水平 胰岛素通过IR直接介导 而不是占据了IGF I受体 类固醇合成异常 降低胰岛素水平却未改变高雄激素的异常 FIG 6AsinglefactorthatcausesserinephosphorylationoftheIRandserinephosphorylationofP450c17 thekeyregulatoryenzymecontrollingandrogenbiosynthesis couldproduceboththeinsulinresistanceandthehyperandrogenismcharacteristicofPCOS Itisalsopossiblethattheinsulinresistanceandthereproductiveabnormalitiesreflectseparategeneticdefectsandthattheinsulinresistanceunmasksthesyndromeingeneticallysusceptiblewomen RecentstudiessuggestthatinsulinactingthroughitsownreceptoraugmentssteroidogenesisandLHrelease Androgensamplifytheassociatedinsulinresistance 三 PCOS的诊断 PCOS的定义 1 1990年NIH标准 慢性无排卵 Chronicanovalation 高雄激素血症 Hyperandrogenism 临床或生化 clinicalorbiochemical 排除其他代谢异常 Exclusionofotheretiologies PCOS的定义 2 2003年标准 少或无排卵 Oligoand oranovulation 高雄激素血症 Hyperandrogenism clinicaland orbiochemical 多囊卵巢 Polycysticovaries 2outof3criteria 排除其他代谢异常 Exclusionofotheretiologies PCOS的定义 3 高雄激素血症 Hyperandrogenism 卵巢功能异常 Ovulatorydysfunction 排除其他代谢异常 Theexclusionofspecificdisorders PCO不是必需的诊断要求LH FSH比值也不是必需的诊断要求 胰岛素抵抗的诊断 餐后2小时胰岛素水平 100 U mlGLU INS 4 5INS GLU 0 3重叠临床检测与胰岛素水平并不完全相关所有的PCOS病人所有的肥胖妇女 四 胰岛素抵抗的处理 双胍类药物二甲双胍 如格华止 血管紧张素转换酶抑制剂 如开博通 蒙诺 胰岛素增敏剂 如罗格列酮 饮食和运动 降低胰岛素抵抗的方法 饮食和运动疗法 限制热量或减轻体重的饮食胰岛素敏感性Gn和雄激素代谢P450和17 羟化酶活性 肥胖和缺乏运动胰岛素抵抗 葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 延缓碳水化合物及二糖的消化 葡萄糖的吸收 葡萄糖苷酶抑制剂的用法 阿卡波糖 100mgtid 3 6月 之前或同时服用格华止 胰岛素 增加血管平滑肌的IR酪氨酸激酶活性 降低循环血中的胰岛素 增加SHBG LH和雄激素 降低17 OHP对