第13章__抗精神失常药

第十三章 抗精神失常药 抗精神失常药 精神失常是多种原因引起的精神活动障碍一类疾病的总称 包括 精神病 亦称精神分裂症 抗精神病药 抑郁症 抗抑郁症药 躁狂症 抗躁狂症药 焦虑症 抗焦虑症药 苯二氮类药治疗 情感性精神障碍 卓 艹 抗精神病 精神分裂症 药精神病又称精神分裂症 主要表现病人的思维 情感 行为发生异常 所谓 分裂 即病人的精神活动和行为与客观现实相脱离为主要特征 根据临床症状 将其分为两型 即 型和 型 前者以阳性症状 幻觉 妄想 为主 后者则以阴性状症 情感淡漠 主动性缺乏 为主 假说 精神分裂症病因提出很多假说 如脑内5 HT能系统功能的缺损 GABA神经元的退变 NA功能不足和DA神经元功能亢进以及新近提出的兴奋性氨基酸系统功能低下等 迄今为止 只有脑内DA系统功能亢进学说比较成熟 得到认可 脑内DA神经系统及其功能 黑质 纹状体通路该通路所含DA占全脑含量70 以上 是锥体外系运动功能的高级中枢 DA 帕金森病 帕金森综合症 DA 不自主运动 手足徐动症 舞蹈病 中脑边缘系统通路 中脑皮质通路 结节 漏斗通路与内分泌功能有关 与精神活动 思维 情感反应有关 脑内DA受体及其亚型已证实脑内存在5种DA亚型受体 D1 D2 D3 D4 D5 D1样受体 D1 likereceptors D1 D5亚型D2样受体 D2 likereceptors D2 D3 D4亚型主要存在D2样受体 值得注意的是D4亚型受体特异性地存在这两个DA通路 中脑边缘系统 中脑皮质通路 尸检结果发现精神分裂症患者脑内D4亚型受体上调高达600 表明D4亚型受体与精神分裂症的发生和发展密切相关 目前仅发现氯氮平对其具有高亲和力 这是十分富有意义的发现 抗精神病药又称神经松弛药 neuroleptics 因为主要用于治疗精神分裂症 也称为抗精神分裂症药 antischizophrenicdrugs 按其化学结构分为吩噻嗪类 丁酰苯类 硫杂蒽类及其他类 一 吩噻嗪类氯丙嗪是这类药物的典型代表 也是目前应用最广的抗精神病药物 应用始于1952年 带来了精神分裂症临床治疗学的重大突破 使数以万计的精神分裂症患者脱离了传统的电休克治疗的痛苦 也引发了药物学家对该类药物的极大兴趣 氯丙嗪 chlorpromazine 药理作用及机制 一 对中枢神经系统的作用 抗精神病 镇吐 调节体温 1 神经安定作用 neurolepticeffect 抗精神病作用 明显减少自发活动 易诱导入睡 减少动物的攻击行为 使之驯服 易于接近 病人口服氯丙嗪后 可出现安定 活动减少 感情淡漠和注意力下降 对周围事物不感兴趣 答话缓滞 而理智正常 在安静环境下易入睡 但易唤醒 醒后神智清楚 随后又易入睡 迅速控制病人兴奋躁动状态 消除幻觉和妄想等症状 减轻思维障碍 理智恢复 内省力 逐渐恢复 情绪安定 生活自理 作用机制氯丙嗪抗精神病作用主要是通过阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的D2样受体而发挥疗效 值得提出的是 多种抗精神病药物在发挥疗效时 却不同程度地引起锥体外系的副作用 这是由于阻断黑质 纹状体通路的D2样受体所致 2 镇吐作用氯丙嗪有较强的镇吐作用 小剂量抑制延脑催吐化学感受区引起的呕吐 阻断D2受体 大剂量直接抑制呕吐中枢 但不能对抗前庭刺激引起的呕吐 如晕动症 对顽固性呃逆有效 3 对体温调节的作用直接抑制体温调节中枢 使体温调节失灵 其降温作用随外界环境温度的变化而变化 二 对植物神经系统的作用无治疗意义 主要表现副反应 抗 受体 体位性低血压 AD升压作用的翻转抗M受体 引起口干 便秘 视力模糊等副作用 三 对内分泌系统的影响阻断结节漏斗通路D2受体 减少下丘脑催乳素抑制因子的释放 使催乳素分泌增加 可致乳房肿大 泌乳 抑制促性腺激素的释放 使卵泡刺激素和黄体生成素分泌减少 因而抑制性周期 延迟排卵和闭经 抑制垂体生长激素释放 影响儿童生长发育 可试用于巨人症治疗 临床应用 1 精神分裂症主要用于 型精神分裂症 精神运动性兴奋和幻觉妄想为主 的治疗 但不能根治 对 型精分症 情感淡漠 主动性缺乏 无效 甚至加重病情 对各种器质性精神病 如脑动脉硬化 感染中毒性精神病等 和症状性精神病的兴奋 幻觉和妄想症状也有效 但剂量要小 症状控制后须立即停药 2 止吐氯丙嗪对多种药物 如强心苷 吗啡 四环素等 和疾病 尿毒症和恶性肿瘤 引起的呕吐有显著止吐作用 对顽固性呃逆也有显著疗效 但对晕动症引起的呕吐无效 3 低温麻醉与人工冬眠氯丙嗪加物理降温 冰袋 冰浴 可用于低温麻醉 也可与哌替定 异丙唪组成人工冬眠合剂 可使患者深睡 体温 基础代谢及组织耗氧量均降低 增强患者对缺O2的耐受力 降低机体对伤害性刺激的反应性 有利于危重患者度过缺氧 缺能阶段 为进行其他抢救措施赢得时间 例如严重创伤 感染性休克 高热惊厥 中枢性高热及甲状腺危象等辅助治疗 不良反应及注意 氯丙嗪药理作用广泛 临床用药时间长 所以不良反应较多 1 一般反应中枢抑制症状 嗜睡 淡漠 无力等 M受体阻断症状 口干 便秘 视力模糊等 受体阻断症状 体位性低血压 眼压升高 青光眼禁用 局部刺激性较强 可用深部肌注 静脉注射可致血栓性静脉炎 应以生理盐水或葡萄糖溶液稀释后缓慢注射 2 锥体外系反应长期服用氯丙嗪可出现三种反应 帕金森综合症 Parkinsoism 表情呆板 肌张力增高 动作迟缓 肌肉震颤 流涎等 静坐不能 akathisia 坐立不安 反复徘徊 强迫症状 急性肌张力障碍 acutedystonia 多出现用药后1 5天 表现强迫性张口 伸舌 斜颈 吞咽困难 呼吸运动障碍等 部分患者长期用药后还可引起一种特殊而持久的运动障碍 迟发性运动障碍 tardivedyskinsia 表现头面部不自主刻板运动 舞蹈样手足徐动症 停药后长期不消失 目前尚难治疗 机制 阻断黑质 纹状体D2样受体 胆碱能神经功能增强所致 药物减量 停药可减轻或消除 可用中枢抗胆碱药缓解 安坦 3 内分泌系统反应长期用药可致内分泌系统功能紊乱 如乳腺增大 泌乳 闭经 阳痿 抑制儿童生长等 乳腺增生 乳腺癌患者禁用 4 过敏反应常见皮疹 皮炎 光敏性皮炎 少数患者出现肝损害 黄疸 粒细胞减少 溶血性贫血及再障等 应立即停药 对症处理 5 急性中毒一次吞服大剂量氯丙嗪 可致急性中毒 出现昏睡 血压下降至休克 并出现心肌损害 心电图异常 P R间期或Q T间期延长 T波低平或倒置 应立即停药 对症处理 其他吩噻嗪类药物奋乃静 perpheenazine 作用缓和 具有镇静作用 心血管 肝脏及造血系统副作用比氯丙嗪轻 三氟拉嗪 trifluoperazine 氟奋乃静 fluphenazine 二者镇静作用弱 具有明显抗幻觉妄想作用 适用于偏执型和慢性精分症 硫利达嗪 thioridazine 甲硫达嗪 镇静作用明显 锥体外系副作用小 老年人易耐受 作用缓和等优点 表1吩噻嗪类抗精神病药作用比较 二 硫杂蒽类氯普噻吨 chlorprothixene 泰尔登 作用特点其调整情绪 控制焦虑抑郁的作用较氯丙嗪强 但抗幻觉妄想作用不如氯丙嗪 抗肾上腺素与抗胆碱作用较弱 故不良反应较轻 锥体外系症状也较少 临床适用于带有强迫状态或焦虑抑郁情绪的精分症患者 三 丁酰苯类氟哌啶醇 haloperidol 作用特点选择性阻断D2样受体 有很强的抗精神病作用 但锥体外系反应发生率高 程度严重 能明显控制各种精神运动兴奋作用 同时对慢性症状有较好疗效 氟哌利多 droperidol 作用特点作用与氟哌啶醇基本相似 临床主要用于增强镇痛药的作用 与芬太尼配合使用 使病人处于一种特殊的麻醉状态 痛觉消失 精神恍惚 对环境淡漠 被称为神经阻滞镇痛术 neuroleptanalgesia 作为一种外科麻醉 可以进行小的手术 如烧伤清创 窥镜检查 造影等 其特点是集镇痛 安定 镇吐 抗休克作用于一体 也可用于麻醉前给药 镇吐 控制精神病人的攻击行为 四 其他类舒必利 sulplride 作用特点对紧张型精神分裂症疗效高 奏效快 有药物电休克之称 减轻幻觉和妄想作用 改善病人与周围接触 活跃情绪 对忧郁症也有治疗作用 对其他药物无效的难治性病例也有一定疗效 选择性阻断中脑 边缘系统D2受体 对纹状体D2受体亲和力低 因此锥体外系不良反应少 氯氮平 clozapine 作用特点本品属苯二氮类 为一广谱抗精神病药 抗精神病作用机制为阻断5 HT2A受体和D2受体 协调5 HT和DA系统的相互平衡而发挥治疗作用 被称为5 HT DA受体拮抗药 serotonin dopamineantagonist SDA 作用较强 其他药物无效者常能奏效 有镇静催眠作用 能较快控制各种类型精神分裂症的兴奋躁动 幻觉 妄想 焦虑不安 木僵等症状 而对情感淡漠 逻辑思维障碍等作用差 亦用于治疗躁狂症病人 对长期应用经典抗精神病药 如氯丙嗪 而引起的迟发性运动障碍也有明显改善作用 几无锥体外系反应 亦无内分泌方面不良反应 严重的是产生粒细胞减少或缺乏 此不良反应机制复杂 有遗传因素 免疫异常 也有直接毒性 多发生在用药开始阶段 及时发现 立即停药 并积极抢救 如使用抗生素 输白细胞或输血 适当使用糖皮质激素 常可渡过危险而恢复 抑郁症药抑郁症是情感障碍精神病的一种 以情绪低落为主要症状 其病因与发作类型尚未统一 分类和命名也不一致 心因性或反应性抑郁症 外界因素所致 内源性抑郁症 无明显外因 其他 更年期抑郁症 药源性抑郁症等发作表现 单相型情感障碍以抑郁症为主双相型抑郁和躁狂间隔发作抑郁症的治疗应采用综合措施 药物治疗是其中重要部分 但不宜单纯依靠药物 例如对心因性抑郁症在诱因消除后常可自动缓解 并非都需用药 心理治疗和环境改善常起重要作用 目前应用抗抑郁症药都是按单胺假说建立的动物模型筛选出来的 故药理作用 不良反应等大同小异 三环类 TCAs 抗抑郁症药丙米嗪 imipramine 米帕明 多塞平 doxepen 多虑平 地昔帕明 desipramine 去甲丙米嗪 阿米替林 amitriptyline 选择性5 HT再摄取抑制药 非选择性单胺 再摄取抑制药 选择性NA摄取抑制药 5 HTNA 表1三环类抗抑郁症药作用比较 丙米嗪 imipramine 米帕明 药理作用与机制 对抑郁症患者 能明显提高情绪 精神振奋 消除自责 减轻运动抑制 连续用药2 3周后疗效才显著 故不作应急治疗用药 对正常人 不仅不表现兴奋或提高情绪 反而出现思睡 乏力 注意力不集中 思维能力降低等现象 作用机制 属非选择性单胺再摄取抑制药 确切机制 尚不明确 目前认为 主要阻断NA 5 HT在神经末梢 前膜 的再摄取 从而使突触间隙的递质浓度增高 而发挥抗抑郁作用 不良反应及注意 1 外周抗胆碱反应本品可阻断M受体 引起口干 便秘 视力模糊等常见 可在用药过程中逐渐消失 但可致眼压升高 肠麻痹 排尿困难 尿潴留等 必须停药处理 必要时注射新斯的明 前列腺肥大 青光眼患者禁用 2 心血管反应可见心率加快 体位性低血压 剂量过大对心脏有直接抑制作用 可致心律失常 诱发心衰 心梗等 高血压 心脏病患者禁用 3 精神异常反应老年或用药过量可出现躁狂兴奋 恐惧症发作 双相型抑郁症可转为躁狂发作 故本品只适用于单相型抑郁症治疗 其他抗抑郁症药马普替林 maprotiline 和米安色林 mianserin 为近年合成的四环类抗抑郁症药 能选择性抑制NA的再摄取 对5 HT再摄取无影响 特点为广谱抗抑郁药 具有奏效快 副作用小 临床适用于各型抑郁症 老年抑郁症患者尤为适用 诺米芬新 nomifensine 能显著抑制NA DA再摄取 对5 HT再摄取抑制作用弱 抗胆碱作用及心血管作用极弱 适用于各型抑郁症 尤其老年患者易接受 氟西汀 fluoxetine 和文拉法辛 Venlafaxine 是选择性5 HT再摄取抑制药 其作用与三环类药物相似 镇静作用 不良反应较少 对强迫症有效 也可用于神经性贪食症 抗躁狂药躁狂症是情感性精神障碍的另一种表现 情感活动呈病态性高涨 表现兴奋 多话 多动作 直至发生躁狂行为 发病机制单胺学说5 HT NA 碳酸锂 lithiumcarbonate 药理作用及机制 本品主要以锂离子形式发挥作用 是治疗躁狂症的首选药 治疗量时对正常人精神活动几无影响 但对躁狂病人则疗效显著 控制躁狂发作 使患者言谈和行为恢复正常 对精神分裂症的躁狂症状亦有较好疗效 机制 1 抑制神经末梢Ca 依赖性NA和DA释放 促进神经细胞对突触间隙中NA的再摄取 增加其转化和灭活 从而使突触间隙中NA浓度降低 2 增加色氨酸摄取 促进5 HT的生成和释放 使突触间隙中5 HT浓度增加 锂能使5 HT受体敏感化 3 抑制磷脂酶C及肌醇磷脂系统中磷酸酶的作用 阻抑三磷酸肌醇 IP3 和二酰甘油 DAG 的信使作用 躁狂症时此系统作用明显增加 不良反应 1 常见胃肠道刺激症状 乏力 手震颤 口渴多尿 体重增加等 轻者可在用药过程中自行消失 但手震颤与多尿则不会消失 重者需减量或停药 2 锂盐治疗浓度与中毒浓度相近 安全范围小 治疗有效浓度约为0 8 1 25mmol L 超过2mmol L即可出现中毒 早期表现有发音不清 震颤加重 共济失调 进而出现谵妄 意识障碍 惊厥 昏迷 可以致死 老年 肾功不良 脱水和钠摄入不足可促发中毒发生 中毒时无解毒药 只有采取各种措施促进锂排出 必要时做血液透析 应用锂盐必须监测血药浓度 抗精神病药的