10-30他汀类药物在PCI围手术期的应用进展

他汀类药物在冠状动脉介入治疗围手术期的应用进展他汀类药物在冠状动脉介入治疗围手术期的应用进展 河北医科大学第二医院心内科 河北医科大学第二医院心内科 050000050000 金鑫 金鑫 黄柳黄柳 李拥军李拥军 摘要 他汀类药物在心血管疾病治疗中的地位越来越重要 近年 来 许多循证医学证据表明 他汀类药物可以减轻冠脉介入治疗中 的心肌损伤 改善预后 拓展了该类药物在冠脉介入治疗中的应用 范围 经皮冠状动脉内介入术 PCI 已经成为冠状动脉疾病血运重建的 最佳手段之一 但是 PCI 本身可能会引起血管壁的损伤和炎症反 应 进而引起心肌损伤 近年来他汀类药物在 PCI 手术围手术期的 应用受到普遍重视 本文就他汀类药物在此方面的应用作一综述 1 1 概述概述 PCI 在立即改善冠状动脉闭塞性或狭窄性病变的同时 会导致内 膜撕裂剥脱 斑块破裂 碎屑脱落 微血栓形成等 将不可避免地造 成了血管内皮细胞结构与功能的损伤 冠状动脉微循环的障碍 局 灶性心肌损伤或坏死 1 怎样减轻此类心肌损伤 一直是心血管介 入医生关心的课题之一 他汀类药物又称羟甲基戊二酸单酰辅酶 A HMA CoA 还原酶抑 制剂 通过阻断肝脏胆固醇合成 并促进肝细胞表面 LDL C 受体的 表达 可有效降低 LDL C 发挥降脂作用 此外 他汀类药物还有 其独特的降脂外作用 2 2 他汀类药物的非降脂作用及机制他汀类药物的非降脂作用及机制 通信作者 lyjbs 2 12 1 他汀对内皮功能的影响他汀对内皮功能的影响 内皮功能失衡是动脉粥样硬化的启动机制之一 2 他汀类药物 主要通过稳定内皮细胞一氧化氮合成酶 eNOS 的转录 阻止低氧导致 的内皮细胞 eNOS 的下调 从而使内皮细胞的一氧化氮 NO 产生增 加 同时减少内皮素 ET 1 合成而抑制其缩血管作用 3 此外 氧化低密度脂蛋白 oxLDL 可损伤血管内皮细胞 抑制 eNOS 他 汀类药物可减少内皮细胞摄取 oxLDL 从而增强 eNOS 的活性 可在短 时间内迅速改善内皮依赖的血管舒张功能 4 2 22 2 他汀类药物的抗炎作用他汀类药物的抗炎作用 炎症过程参与动脉粥样硬化斑块的形成 而动脉粥样硬化是冠心 病的病理基础 他汀类药物可以抑制炎症反应而起到抗动脉粥样硬 化作用 其抗炎机制包括 抑制黏附分子表达 他汀类药物通过 减少血管内皮细胞表达的 P 选择素 血管细胞黏附分子 1 VCAM 1 细胞间黏附分子 1 ICAM 1 巨噬细胞黏附分子 1 Mac 1 单核细胞表达的 CD11b CD18 和 CD40 抑制单核细胞与内皮细胞的 黏附 从而减少血管的损伤 5 ARMYDA CAMs 阿托伐他汀减少血 管成形术时心肌损伤 细胞黏附分子 亚研究 对 76 例患者的 VCAM 1 ICAM 1 和 E 选择蛋白血浆水平进行检测 其中 38 例患者接受阿 托伐他汀治疗 40mg d 另 38 例接受安慰剂 结果表明 阿托伐他 汀可显著降低 ICAM 1 和 E 选择素水平 6 抑制巨噬细胞生成细 胞因子 降低巨噬细胞的活性 稳定动脉粥样硬化斑块 降低 C 反应蛋白 CRP CRP 是炎症急性期的反应产物 在早期动脉粥样 硬化斑块中就有沉积 在普伐他汀炎症 C 反应蛋白评价 pravastatin inflammation CRP evalua tion PRINCE 研究中 普 伐他汀治疗组的高敏 CRP hs CRP 比对照组显著降低 7 普伐他 汀或阿伐他汀的评价和感染治疗 PROVEIT TIMI22 研究证实 80mg 阿托伐他汀可在 16 周内使 CRP 降低 38 8 2 32 3 稳定动脉粥样硬化斑块稳定动脉粥样硬化斑块 他烃类药物可以通过以下机制稳定动脉粥样硬化斑块 降低 管腔内中膜厚度及钙斑形成 冠心病患者颈动脉中普遍存在着粥样 硬化斑块 其发生率明显高于非冠心病患者 数患者表现为颈动 脉管腔内中膜增厚及钙斑形成 Wierzbicki 9 研究发现 冠心病患 者的内中膜厚度明显大于非冠心病患者 而在冠心病患者中 经普 伐他汀治疗 6 个月后 其内中膜厚度有所减少 与对照组相比有显 著意义 推测其原因为普伐他汀对粥样斑块有一定消退作用 控 制斑块的易损性 减少巨噬细胞分泌金属蛋白酶 MMPS 他汀类 药物可减少巨噬泡沫细胞的大小和脂纹面积 减少炎症细胞 抑制 泡沫细胞和平滑肌细胞产生的 MMPS 从而减少胶原蛋白和弹力蛋白 的降解 稳定粥样斑块 防止血栓形成 避免 ACS 的发生 2 42 4 抗血小板聚集和血栓形成抗血小板聚集和血栓形成 当斑块破裂时暴露出内膜下胶原纤维 激活由组织因子介导的外 源性凝血途径 导致急性血栓形成 他汀类药物可抑制人体巨噬细胞 组织因子的表达 抑制外源性凝血过程 Undas 等 10 在冠心病患 者证明阿托伐他汀类和喹那利普均可抑制组织因子介导的血液凝固 而且在应用喹那普利 28 d 后加用阿托伐他汀类药物可抑制外源性凝 血途径 此外 他汀类药物增强组织型纤溶酶原激活物 t PA 的表 达 抑制纤溶酶原激活物抑制剂 PAI 的表达 11 3 3 他汀类药物在他汀类药物在 PCIPCI 围术期应用的循证医学证据围术期应用的循证医学证据 关于他汀类药物在 PCI 围术期的应用 国外学者进行了一系列 研究 ARMYDA 1 阿托伐他汀减少血管成形术中的心肌损伤 研究 入选 153 名未接受过他汀治疗的稳定性心绞痛患者 在择期 PCI 术前 随机分为两组 即阿托伐他汀 40mg d 组和安慰剂组 天后发现 心肌梗死 MI 发生率在阿托伐他汀组为及安慰剂组分别为 5 及 18 P 0 025 ARMYDA 1 研究直接提示阿托伐他汀在稳定性心绞 痛患者中有明确的降脂外作用 而且抗炎 抗氧化 保护血管内皮 作用发生很早 更充分地提示了阿托伐他汀早期获益作用 12 ARMYDA 2 高负荷剂量的氯吡格雷减少 PCI 围手术期心梗 研 究入选拟行 PCI 的患者 255 例并随机分成 2 组 分别在术前 4 8 小 时给予氯吡格雷 600mg n 126 和氯吡格雷 300mg n 129 的负荷 剂量 随后分别在基线 术后 8 小时 24 小时检测肌酸激酶 MB 肌钙蛋白 和肌红蛋白的水平 随访 天发现 高负荷剂量治疗 方案可使发生 MI 的危险性降低 50 OR 0 48 95 CI 0 15 0 97 P 0 044 更有甚者 被随机分入 600mg 氯吡格 雷治疗组的患者中 服用他汀类药物可使 MI 危险降低 80 13 他汀类药物不仅能预防 PCI 术中 MI 的发生 而且能降低心外科 术后房颤的发生率 MIARMYDA 3 阿托伐他汀预防心脏外科术后 心房纤颤 研究入选术前无房颤病史及他汀类药物治疗史 拟行选 择性心脏手术的患者 200 例 分为阿托伐他汀组 101 例 40mg 和安慰剂组 99 例 天后结果显示 与安慰剂相比 较 阿托伐他汀组患者术后房颤发生率明显下降 35 vs 57 P 0 003 阿托伐他汀治疗使发生房颤的风险降低 61 95 CI 0 18 0 85 P 0 017 阿托伐他汀联合 受体阻滞剂治疗可 使发生房颤的风险降低 90 OR 0 01 95 CI 0 02 0 25 P 0 0001 14 对于急性冠脉综合征 ACS 患者 他汀类药物作用更明显 阿 托伐他汀 PCI 前治疗减少 ACS 患者心肌损伤研究 ARMYDA ACS 为多 中心 前瞻性 随机 对照试验 纳入包括不稳定型心绞痛和非 ST 段抬高型心肌梗死 NSTEMI 的患者 171 例 均服用氯吡格雷 600mg 的负荷量 治疗组 N 86 于术前 12 小时随机给予阿托伐他汀 80 mg 然后在 PCI 术前即刻再给予 40mg 阿托伐他汀 对照组予安慰剂 N 85 PCI 术后 所有的患者均接受 40 mg d 的阿托伐他汀长期 治疗 随访 30 天发现 阿托伐他汀组发生心血管并发症的危险降低 88 OR 0 12 95 CI 0 05 0 50 P 0 004 ARMYDA ACS 研究 提示短期术前大剂量使用阿托伐他汀 80mg 可以减少行 PCI 的 ACS 患者的心肌损害并改善患者的预后终点 丰富了他汀在围手术 期应用的循证证据 15 高负荷剂量阿托伐他汀降低择期 PCI 围术期 MI 的发生率 NAPLES II 研究 入选既往未行他汀治疗拟行择期 PCI 的患者 668 例 平均年龄 64 岁 随机分配为术前 24 小时口服 80 mg 阿托 伐他汀组 n 338 和非他汀对照组 n 330 PCI 术后 6 小时和 12 小时测定肌酸激酶心肌同工酶 CK MB 和心肌钙蛋白水平 主要终 点为围术期 MI 发生率 围术期 MI 定义为 CK MB 高于正常上限 3 倍 结果显示 阿托伐他汀组和对照组术后 6 小时 12 小时 CK MB 高 于正常上限 3 倍的比例分别为 9 5 和 15 8 P 0 014 OR 0 56 cTnI 高于正常上限 3 倍的比例分别为 26 6 和 39 1 P 0 001 OR 0 56 次级终点 住院期间死亡 再次血运 重建 Q 波心肌梗死 无显著差异 该研究证实单次 大剂量 80 mg 短时内 24 小时内 给予阿托伐他汀具有心脏保护的作用 并降低围术期 MI 的发生率 16 2009 年 新近公布的长期他汀治疗的 PCI 患者再应用阿托伐他 汀的疗效 ARMYDA RECAPTURE 研究 入选 352 例稳定性心绞痛或 非 ST 段抬高 ACS 患者 平均年龄 66 10 岁 所有患者均接受长期 他汀治疗 30 天以上 随机分为两组 一组 PCI 术前 12 小时给予阿 托伐他汀负荷量 80 mg 术前 2 小时再给予 40 mg n 177 另一组 给予安慰剂 n 175 术后所有患者均给予阿托伐他汀 40 mg d 结果显示 阿托伐他汀组主要终点 30 天主要心血管事件 MACE 包 括心源性死亡 心肌梗死或靶血管血运重建率 发生率较对照组显 著减少 3 4 vs 9 1 P 0 045 相对风险降低了 48 NNT 17 尤以围手术期 MI 发生率下降为著 3 4 vs 8 6 P 0 06 17 该研究进一步验证了 PCI 术前强化他汀治疗的重要价值 他汀类药物还可以预防造影剂肾病 阿托伐他汀减少血管成形 术时心肌损伤 造影剂肾病 ARMYDA RENAL 试验纳入 434 例接受 PCI 手术治疗的患者 随机分为 PCI 前接受他汀类药物治疗组 260 例 及 安慰剂组 174 例 CIN 定义为介入治疗后血清肌酐超过 0 5 mg dl 或超过基线值的 25 随访 4 年发现 与安慰剂相比 PCI 术后他汀 治疗组 CIN 患病率显著降低 3 vs 27 p 0 0001 肌酐清除率显 著升高 80 20 vs 65 16 ml min p 0 0001 心血管事件发生 率显著降低 53 vs95 该研究还表明 PCI 前他汀预治疗在预 防造影剂肾病的同时 还可有效预防患者的长期心血管事件及死亡 为 PCI 前应用他汀进行辅助性药物治疗提供了佐证 18 PCI 术后应长期坚持他汀治疗 Zhang 等 19 进行的一项多中 心的前瞻性队列研究中入选 2004 2006 年在国家心肺血液研究院植入 支架并好转出院的患者 3227 例 其中 2737 85 例院外服用他汀类 药物治疗 随访 1 年发现 院外接受他汀类药物治疗患者的死亡 经历冠状动脉旁路移植术及重复血管成形术的风险均显著下降 分 别为 HR 0 58 95 CI 0 36 0 93 P 0 02 HR 0 49 95 CI 0 24 1 00 P 0 05 及 HR 0 74 95 CI 0 56 1 00 P 0 05 该研究结果充分证实了 PCI 术后常规服用他汀类药物的益 处 4 4 小结 小结 他汀类药物独特的降脂外作用在 PCI 围手术期发挥了重要作用 合理 短期 强化地实施他汀干预治疗 可以提高 PCI 手术的近期 效果 预防造影剂肾病 改善冠心病患者的近期及远期预后 参考文献参考文献 1 Vrints CJ Pathophysiology of the no reflow phenomenon J Acute Card Care 2009 11 2 69 76 2 Giannotti G Landmesser U Endothelial dysfunction as an early sign of atherosclerosis J Herz 2007 32 7 568 572 3 McGown CC Brookes ZL Beneficial effects of statins on the microcirculation during sepsis the role of nitric oxide J Br J Anaesth 2007 98 2 163 175 4 Heeba G Hassan MK Khalifa M et al Adverse balance of nitric oxide peroxynitrite in the dysfunctional endothelium can be reversed by statins J Cardiovasc Pharmacol 2007 50 4 391 398 5 Tsiara S Elisaf M Mikhailidis DP Early vascular benefits of statin therapy J Curr Med Res Opin 2003 19 6 540 556 6 Patti G Chello M Pasceri V et al Protection from procedural myocardial injury by atorvastatin is associated with lower levels of adhesion molecules after percutaneous coronary intervention results from the ARMYDA CAMs Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty Cell Adhesion Molecules substudy J J Am Coll Cardiol 2006 48 8 1560 1566 7 Albert MA Staggers J Chew P et al The pravastatin inflammation CRP evaluation PRINCE rationale and design J Am Heart J 2001 141 6 893 898 8 Ray KK Cannon CP Cairns R et al Prognostic utility of apoB AI total cholesterol HDL non HDL cholesterol or hs CRP as predictors of clinical risk in patients receiving statin therapy after acute coronary syndromes results from PROVE IT TIMI 22 J Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009 29 3 424 430 9 Wierzbicki AS Lipid altering therapies and the progression of atherosclerotic disease J Cardiovasc Intervent Radiol 2007 30 2 155 160 10 UndasA Brummel ZiedinsKE Potaczek DP et a l Atorvastatin and quinapril inhibitblood coagulation in patients with coronary artery diseas Safety ofatorvastatin derived from analysis of 44 completedtrials in 9416 patients e following 28 days of therapy J J ThrombHaemost 2006 4 11 2397 2240 11 Tello A Mar n F Rold n V et al Effect of maximum dose of atorvastatin on inflammation thrombogenesis and fibrinolysis in high risk patients with ischemic heart disease J Rev Esp Cardiol 2005 58 8 934 940 12 Pasceri V Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty J Circulation 2004 110 6 674 678 13 Patti G Colonna G Pasceri V et al Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention results from the ARMYDA 2 Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty study J Circulation 2005 111 16 2099 2106 14 Patti G Chello M Candura D et al Randomized trial of atorvastatin for reduction of postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery results of the ARMYDA 3 Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia After cardiac surgery study J Circulation 2006 114 14 1455 1461 15 Patti G Pasceri V Colonna G et al Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention results of the ARMYDA ACS randomized trial J J Am Coll Cardiol 2007 49 12 1272 1278 16 Briguori C Visconti G Focacc