药物制剂处方工艺研究--上传 PPT课件

1 药物制剂处方工艺研究 2 注射剂的安全性 注射剂为直接注射进入体内的剂型 其安全性至关重要原料辅料风险 原辅料规格 增溶 抑菌 稳定剂等辅料用量 注射级缺乏 齐二药事件 齐二药 事件 2006年4月 广州中山大学附属三院65名患者 陆续使用了齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液 部分出现了肾衰竭等严重症状 其中13名患者最终死亡 广东省药品检验所对该注射液进行质量检验 结果显示 齐二药用二甘醇取代丙二醇生产亮菌甲素注射液 3 注射剂的安全性 生产质量风险 生产过程GMP SOP 无菌 热原的有效控制及其它污染 欣弗 甲氨喋呤事件等 欣弗事件 2006年 国家药品不良反应监测中心共收到涉及安徽华源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良反应事件病例报告81例 涉及10个省份 其中有3例死亡病例报告 调查结果 安徽华源2006年6月至7月生产的欣弗未按批准的工艺参数灭菌 降低灭菌温度 缩短灭菌时间 增加灭菌柜装载量 影响了灭菌效果 经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验 结果表明 无菌检查和热原检查不符合规定 4 注射剂的安全性 生产质量风险 生产过程GMP SOP 无菌 热原的有效控制及其它污染 欣弗 甲氨喋呤事件等 1972年 英国德旺波特医院制备的静脉注射剂制备的静脉注射液在经消毒后有部分药液未达到无菌以致造成病人使用后6人因败血症死亡 专家进行了调查 结果认为主要原因在于消毒柜的排气阀已被碎玻璃和纸团所堵塞 结果导致在灭菌时消毒柜内的空气无法顺利排出 局部空间达不到预定灭菌温度 加上温度计损坏 而且抽样和检测方面也存在失误 5 注射剂的安全性 生产质量风险 生产过程GMP SOP 无菌 热原的有效控制及其它污染 欣弗 甲氨喋呤事件 甲氨喋呤事件 2007年7月至8月之间国家药品不良反应监测中心陆续收到广西 上海 北京 河南等地医院使用上海华联制药厂药品后陆续发生不良反应 涉及该厂两种注射剂 甲氨蝶呤 盐酸阿糖胞苷 经卫生部国家食品药品监督管理局对该厂生产的两种引起不良反应的注射剂进行调查 发现原因是在生产过程中操作人员将长春新碱尾液混入两种注射剂中导致药品被污染 引起上百名白血病患者下肢伤残 6 注射剂的安全性 生产质量风险 生产过程GMP SOP 无菌 热原的有效控制及其它污染 欣弗 甲氨喋呤事件 甲氨喋呤事件 甲氨蝶呤 长春新碱 7 注射剂的安全性 临床使用风险 临床给药中的滥用 不当配伍 超大剂量 使用方法等 肌肉注射 静脉注射 静脉注射 鞘内 8 如何提高注射用药安全性 处方设计是基础 科学合理 全面深入制造过程是关键 依法管理 规范生产合理用药是保障 严格控制 规范使用 9 CTD格式申报资料组成 药学 制剂部分 1 2 3 药物制剂研究相关法规 化学药品注射剂处方工艺研究 主要内容 10 CTD格式申报资料组成 药学 制剂部分 第一部分 11 CTD格式申报资料撰写要求 确立和巩固了系统的药品质量控制理念 药品质量控制体系 原辅料控制包材控制 生产过程控制 终产品控制 工艺参数 环境控制 过程检测 中间体控制 12 3 2 P 1剂型及产品组成3 2 P 2产品开发3 2 P 2 1处方组成3 2 P 2 1 1原料药3 2 P 2 1 2辅料3 2 P 2 2制剂3 2 P 2 2 1处方开发过程3 2 P 2 2 1制剂相关特性3 2 P 2 3生产工艺的开发3 2 P 2 4包装材料 容器3 2 P 2 5相容性 CTD格式申报资料组成 药学 制剂部分 13 3 2 P 3生产3 2 P 3 1生产商3 2 P 3 2批处方3 2 P 3 3生产工艺和工艺控制 1 工艺流程图 2 工艺描述 3 主要的生产设备 4 拟定的大生产规模3 2 P 3 4关键步骤和中间体的控制3 2 P 3 5工艺验证的评价3 2 P 4原辅料的控制 CTD格式申报资料组成 药学 制剂部分 14 药物制剂研究相关法规 第二部分 15 二 相关法规 药品注册管理办法 局令第28号 正文 生产现场检查附件2 化学药品注册分类及申报资料要求 制剂处方及工艺研究资料 应包括起始物料 处方筛选 生产工艺及验证资料 16 二 相关法规 SFDA发布的指导原则 化学药物制剂研究基本技术指导原则 已有国家标准化学药品研究技术指导原则 17 二 相关法规 化学药品技术标准多组分生化药技术标准化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准化学药品注射剂基本技术要求 试行 多组分生化药注射剂基本技术要求 试行 药用辅料管理办法 试行 征求意见稿 2005 7 13 18 国外技术指导原则的翻译和转化 与原料及制备工艺相关8项制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求原料药 药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求 DMF 仿制药晶型研究的技术指导原则工艺验证的一般原则和方法无菌工艺验证资料的申报要求药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则 19 国外技术指导原则的翻译和转化 与制剂相关3项口服固体制剂溶出度试验技术指导原则口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则 20 二 相关法规 临床药理学方面的指导原则15项临床研究进程中相关的指导原则20项不同治疗领域的指导原则44项审评质量管理规范2项管理程序3项 21 中国药品注册通用技术文件 2010年5月5日发布了 关于对CTD格式申报资料征求意见的函 食药监注函 2010 86号 2010年9月30日正式发布 化学药品CTD格式申报资料撰写要求 国食药监注 2010 387号 22 化学药品注射剂工艺研究的基本技术要求 第三部分 23 主要内容 1 24 剂型的选择和设计考虑的因素 剂型选择合理性和必要性 临床治疗的需要 药物的理化性质和生物学性质 制剂工业化生产的可行性及生产成本 临床用药的顺应性 25 剂型选择合理性和必要性 一 考虑因素药物的理化性质 稳定性和生物学特性理化性质 溶解度 pKa 分配系数 吸湿性 晶型等例如 氟康唑 替硝唑 粉针剂 为将难溶性药物制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性的作法 为使之溶解 利用其在酸中溶解的性质 在处方中加入大量盐酸 再冷冻干燥制成粉针 为保证溶解稀释后药液的pH值在人体耐受范围内 临床使用时加入一定量的5 碳酸氢钠注射液以调节pH值 这一过程必然造成临床使用的复杂性 还可能会导致临床使用的安全性隐患 不仅增加了染菌机会 同时也会直接影响药品的质量和稳定性 26 剂型选择合理性和必要性 一 考虑因素药物的理化性质 稳定性和生物学特性理化性质 溶解度 pKa 分配系数 吸湿性 晶型等例如 辅酶Q10 粉针剂 为将难溶性药物制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性的作法 因辅酶Q10在水中的溶解性差 需要在处方中添加表面活性剂助溶 聚山梨酯80加入后 辅酶Q10被聚山梨酯80分子的疏水基团包裹 以水包 油 的形式形成微团溶解于水中 形成乳浊液 临床使用时需采用特殊的加热方式 才能使产品复溶后得到澄明的液体 27 剂型选择合理性和必要性 一 考虑因素药物的理化性质 稳定性和生物学特性稳定性 对光 湿 热的稳定性 固 液状态下的稳定性和配伍稳定性 例如 一些头孢类的抗生素稳定性差 在溶液状态下快速降解或产生高分子聚合物 不适宜开发注射液 输液等溶液剂型 28 剂型选择合理性和必要性 一 考虑因素药物的理化性质 稳定性和生物学特性生物学特性 吸收 分布 代谢 消除等 例如 首过效应明显的药物适宜开发为非口服制剂 29 剂型选择合理性和必要性 一 考虑因素药物的理化性质 稳定性和生物学特性生物学特性 吸收 分布 代谢 消除等 例如 局部用药局部起效如体癣 疱疹等皮肤病 其发病部位在皮肤浅表层 药物不需进入体内大循环 在处方中不宜加入透皮渗透促进剂 以避免由于主药的吸收增加 而引发临床使用上的安全性隐患 常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机醇类 酯类 月桂氮卓酮 表面活性剂 角质保湿剂 萜烯类等 如果在治疗皮肤感染的制剂中加入透皮吸收剂 可能导致药物进入体循环 造成不必要的不良反应 30 剂型选择合理性和必要性 一 考虑因素临床治疗的需要需快速起效的药物可考虑注射剂 如口服药物已可满足临床需要 除特殊需要外 不宜再开发注射制剂 能肌肉注射的产品 尽量不选择静脉给药 例如 用于出血 休克 中毒等急救治疗的药物 通常应选择注射剂型 心律失常抢救用药宜选择静脉推注的注射剂 31 剂型选择合理性和必要性 临床用药的顺应性医生用药的方便性患者使用的顺就性制剂工业化生产的可行性及生产成本等 一 考虑因素 32 剂型选择合理性和必要性 长期用药的药物 不宜首选注射剂 浓度依赖型细胞毒抗肿瘤药物 注射途径更为合适 疗效与血药浓度高低相关 口服吸收不规则 不完全 加大剂量 可能加重胃肠道反应 临床上多为联合用药 33 剂型选择合理性和必要性 二 注射剂具体剂型选择原则无菌保证水平杂质的控制水平工业生产的可行性临床使用的方便性选择最优剂型 34 剂型选择合理性和必要性 三 无菌保证水平的具体考虑首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低 原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺 F0 8 并保证SAL 无菌保证值 10 6大 小容量注射剂对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺 F0 8 且临床必需注射给药的品种 可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型粉针剂或部分小容量注射剂 35 剂型选择合理性和必要性 部分止吐药耐受终端灭菌工艺 小容量注射剂 粉针剂盐酸伊立替康无法耐受F0 8终端灭菌条件 采用过滤除菌 无菌灌装 大容量注射剂 36 剂型选择合理性和必要性 对于由其他给药途径改为注射给药途径的品种 由普通注射剂改为特殊注射剂的品种 应对所改剂型与原剂型进行安全性 有效性 质量可控性方面的比较分析 阐明所改剂型的特点和优势 37 规格的合理性和必要性 一 创新性药物根据临床研究确定的用法用量 从方便临床用药 满足临床用药需要的角度确定 可以伴随临床研究进行必要的修订 工艺的可行性 如可能要考虑溶解性 生产设备等的限制 38 规格的合理性和必要性 二 非创新性药物原则上参考已上市规格 所仿产品无详细临床研究资料 对于规格的合理性尚不能肯定的情况除外 新增规格 应在说明书规定的用法用量范围内 一般不得小于单次最小用量 或者大于单次最大用量 39 规格的合理性和必要性 所选规格一般应为常规规格 大容量 50ml 100ml 250ml 500ml 小容量 1ml 2ml 5ml 10ml 20ml 所选规格应为临床必需 且能方便医生 护士 病人用药及药剂科对药品的管理对于新增规格特别是给药浓度发生变化的情况 应有充分数据说明此规格临床使用安全 有效 如新增规格涉及用药人群 用法用量的改变 一般应进行安全有效性的系统评价 40 小结 评价原则 剂型合理性评价 临床开发的必需性权衡考虑无菌保证水平 杂质的控制水平 工业生产的可行性 临床使用的方便性 在其中选择最优剂型规格合理性评价 临床用药的合理性临床用药的方便性 41 主要内容 1 42 处方设计 处方筛选和优化 处方调整与确定 原辅料的考察 注射剂处方及工艺研究的基本技术要求 43 原料药质量控制 创新性药物符合注射用原料药的一般要求 重点关注 申报临床 关注注射给药途经的非临床安全性研究所用样品的质量 用于制备临床研究用样品的原料药 在有关物质的种类和含量方面 不得超过非临床安全性研究用样品的相关指标 44 原料药质量控制 创新性药物申报生产时应关注临床研究用样品的质量和杂质的安全性研究结果 原料药的上市质量标准 有关物质的限度要求原则上不得超过临床研究用样品和安全性评价样品的检测数据 相关技术要求可参考 化学药物杂质研究的技术指导原则 用于粉末直接分装的原料药 工艺中应采用可靠的方法进行灭菌 原料药精制 干燥 包装应在百级环境下进行 质量应达到无菌保证的要求 无菌检查及细菌内毒素检查应符合规定 45 原料药质量控制 非创新性药物 采用购买已批准上市的注射用原料药申报注射剂者 应提供原料药合法来源及质量控制的详细资料 采用新研制的原料药申报注射剂者 与制剂同时申报原料药 按照注射用原料药的要求提供规范完整的申报资料 原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床注册的必要条件 46 原料药质量控制 若尚无注射用原料药上市 需对原料药进行精制并制定内控标准 使其达到注射用的质量要求 应提供精制工艺的选择依据 详细的精制工艺及其验证资料 精制前后的质量对比研究资料等 精制目标 降低杂质含量 使其符合注射用要求 杂质研究 化学药品杂质研究的技术指导原则 47 辅料质量控制 辅料选用的基本原则 1 应采用符合注射用要求的辅料 2 在满足需要的前提下 注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少 3 应尽可能采用注射剂常用辅料 使用已批准上市的注射用辅料 应提供辅料来源及质量控制的详细资料 48 辅料质量控制 使用尚未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料 除下述情况外 均应按新辅料与制剂一并申报 1 使用国外公司生产 并且已经在国外上市注射剂中使用 但尚未正式批准进口的辅料 在申请临床研究时可暂不要求提供 进口药品注册证 但须提供该辅料的国外药用依据 执行的质量标准及检验报告 在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册 49 辅料质量控制 2 对于注射剂中有使用依据 但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料 可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求 并制定内控标准 申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据 内控标准的制定依据 必要时还应进行相关的安全性试验研究 50 辅料质量控制 上市后药品改变辅料注射剂经批准上市后 如需更改辅料的相关内容 例如生产商或质量标准等 应按补充申请进行申报 为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷 应考虑对所用原辅料进行相应的微生物控制 51 处方研究 处方组成的考察原料药的理化性质 生物学性质 为处方设计提供依据 理化性质 外观色泽 pH pKa 熔点 水分 溶解度 油 水分配系数等 以及在固态和 或溶液状态下对光 热 湿 氧等的稳定性情况 所含杂质情况生物学性质 如在生理环境下的稳定性 药代动力学性质 毒副作用及治疗窗等 52 处方研究 辅料的理化性质 可能影响制剂质量已上市产品中给药途径及在各种给药途径下合理用量范围 为处方设计提供科学依据相容性研究 药物与拟用辅料之间 不同辅料之间的相容性 避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料 合理 安全的用量范围 辅料用量超出常规用量且无文献支持的 需进行必要的药理毒理试验 以验证在所选用量下的安全性 改变给药途径 充分证明在注射途径下的安全性 53 处方研究 处方设计处方设计应在上述对药物和辅料有关研究的基础上 根据具体剂型的特点及临床应用的需要 结合相关文献及具体工作实践 先设计几种基本合理的处方 然后结合制备工艺研究 以制剂的外观 色泽 澄明度 pH 含量 有关物质 细菌内毒素或热原 不溶性微粒等为评价指标 对不同处方进行考察 通过考察确定初步处方 并明确影响制剂质量的关键因素 54 处方研究 处方筛选和优化 主要包括制剂基本性能评价 稳定性评价制剂基本性能评价设计实验 如比较法 正交设计 均匀设计等 对关键辅料的种类和用量进行最佳选择 考察评价 影响质量和稳定性的关键项目 外观 色泽 澄明度 pH 含量 有关物质 细菌内毒素或热原 不溶性微粒 55 处方研究 处方筛选和优化 主要包括制剂基本性能评价 稳定性评价稳定性评价影响因素试验 对于给药时需使用附带专用溶剂的 或使用前需要用其他溶剂稀释 配液 如静脉滴注用粉针和小水针 的 还需要进行配伍稳定性研究 另外 制剂的稳定性是否符合要求 最终需要通过加速和长期留样稳定性考察来确定 56 处方研究 处方的确定 基本性能评价 稳定性评价临床研究评价通过处方筛选 质量研究及相关稳定性研究可基本确定处方 对于需要进行临床试验的注射剂 处方的最终确定尚需结合临床试验结果 临床期间中试以上规模样品的数据积累结果必要时需要对处方做进一步修订完善 57 工艺研究 制备工艺的选择注射剂制备工艺应根据剂型 大容量注射剂 小容量注射剂 粉针剂 特点结合具体药物及辅料的理化性质 如容易氧化的药物工艺中应采用充氮 除氧等措施 选择适当的制备工艺若常规制备工艺不能满足需要 需对工艺进行改进完善 并提供充分的试验依据 制备工艺中一般应包括除热原工艺步骤 某些不宜在工艺过程中进行除热原处理的品种 可对原辅料细菌内毒素含量进行严格控制 或者先对原辅料分别进行除热原处理 58 工艺研究 工艺参数的确定注意考察工艺各环节对产品质量的影响 并确定制备工艺的关键环节 进行灭菌前后的质量对比研究 判断灭菌工艺对产品质量的影响建立相应的质控参数和指标 对于关键环节 应考察制备条件和工艺参数在一定范围改变对产品质量考察指标 外观 色泽 澄明度 pH 含量 有关物质 细菌内毒素或热原 不溶性微粒等 59 工艺验证 工艺的验证 制备工艺应当经过验证工艺研究阶段验证放大生产阶段验证工艺研究阶段的验证通过对多批样品制备过程的分析 以及对制剂中间产品及终产品质量的分析 对工艺过程本身是否稳定 是否易于控制进行验证和评价 60 工艺验证 放大生产阶段的验证目的 考察所采用的制备工艺在规模化生产时的可行性 对工艺是否适合工业化生产进行验证和评价方法 应至少在确定的工艺条件下制备三批中试规模以上的产品 对其制备过程的工艺控制进行评价 并对产品的质量及质量均一性进行评价 中试生产的设备应与大生产一致 实际生产中若采用的工艺设备与中试规模不同 应重新进行工艺验证 61 注射剂灭菌工艺选择的原则 大容量注射剂应采取终端灭菌工艺 建议首选过度杀灭法 F0 12 如产品不能耐受过度杀灭的条件 可考虑采用残存概率法 8 F0 12 但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10 6 采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺 原则上不予认可 如产品不能耐受终端灭菌工艺条件 应尽量优化处方工艺 以改善制剂的耐热性 如确实无法耐受 则应考虑选择其他剂型 而非大容量注射剂 62 注射剂灭菌工艺选择的原则 粉针剂 分为冻干粉针剂及无菌原料药分装的粉针剂一般通过无菌系统环境下的过滤除菌 或直接分装工艺 来保证粉针剂的无菌保证水平 采用无菌生产工艺的粉针剂 应能保证SAL不大于10 3 这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范 GMP 的要求进行生产与验证 63 注射剂灭菌工艺选择的原则 小容量注射剂 应首选终端灭菌工艺 相关技术要求同大容量注射剂 如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺 且为临床必需注射给药的品种 可考虑采用无菌生产工艺 相关技术要求同冻干粉针剂 对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种 建议修改为终端灭菌工艺 技术要求同大容量注射剂 对确实无法采用终端灭菌工艺的品种 应修改为无菌生产工艺 技术要求同冻干粉针剂 64 无菌工艺验证 大容量注射剂应进行规范的灭菌工艺验证 部分验证工作可结合生产线验证一并进行 主要包括以下试验 灭菌前微生物污染水平测定 包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的测定 热穿透试验 微生物挑战试验 所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战 生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性 采用过度杀灭法 F0 12 灭菌工艺的 可不进行微生物挑战试验 65 无菌工艺验证 粉针剂一般通过无菌系统环境下的过滤除菌 或直接分装工艺 来保证粉针剂的无菌保证水平 采用无菌生产工艺的粉针剂 应能保证SAL不大于10 3 这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范 GMP 的要求进行生产与验证 66 无菌工艺验证 冻干粉针剂冻干粉针剂无菌生产工艺验证中的设备验证 环境监测是冻干粉针剂生产线GMP要求的常规内容 培养基灌装验证是对设备 环境以及人员操作的一种系统验证 是判断无菌保证水平的关键手段 常规的工艺验证试验包括 除菌过滤系统适应性验证试验 包括过滤系统相容性测试 过滤前后滤膜完整性测试 必要时尚需进行滤膜的微生物截留量测试 67 无菌工艺验证 培养基模拟灌装验证试验 至少在线灌装三批 每批的批量详见表1 每瓶产品均应进行无菌检查 判断该试验是否合格的标准见表1 表1 培养基灌装试验的批量与判断合格的标准批量 瓶 3000475063007760允许染菌的数量 瓶 0 1 2 3 68 无菌工艺验证 无菌分装粉针剂无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无菌生产线的基本条件和对生产工艺各环节严格的质量控制 生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌分装产品是一致的 严格执行GMP的有关要求 是无菌粉针剂生产的重要质量保证 工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验 灌装的批数 批量与合格标准见表1 69 无菌工艺验证 小容量注射剂采用终端灭菌工艺 验证同大容量注射剂采用无菌生产工艺 验证要求总体上同冻干粉针剂对于采用无菌生产工艺生产的小容量注射剂 生产线的验证应结合无菌生产工艺进行 70 无菌工艺验证 注射剂生产过程中 除应选择恰当的灭菌工艺外 还应对灭菌前产品中污染的微生物严加监控 并采用各种措施降低微生物污染水平 确保终产品达到无菌保证要求 此外为判断灭菌工艺对产品质量的影响 应进行灭菌前后的质量对比研究 考察项目需全面 相关方法需验证 71 主要内容 1 72 质量研究 质量研究内容的确定通用性项目 中国药典 指导原则等例如 pH值 酸碱度 渗透压 澄清度与颜色 或溶液的澄清度与颜色 有关物质 细菌内毒素 热原 无菌 重金属 不溶性微粒 含量测定等 针对性项目 与剂型 具体品种等相关例如 大容量注射剂的重金属 粉针剂的干燥失重或水分 抗生素等发酵来源的注射剂应进行异常毒性 升压物质 降压物质关注问题 抗氧剂 抑菌剂 稳定剂和增溶剂等可能影响产品安全性和有效性的辅料时 应视具体情况进行定量检查 73 质量研究 方法学研究常规项目 现行版药典收载的方法例如 pH值 酸碱度 澄清度与颜色 或溶液的澄清度与颜色 干燥失重 水分 渗透压 细菌内毒素 热原 无菌 异常毒性 升压物质 降压物质 不溶性微粒 重金属 方法适用性 杂质 辅料等的干扰方法的修订 试验或文献的依据新建的方法 明确方法选择的依据 并通过相应的方法学验证以证实所选择方法的可行性 74 质量研究 与具体品种相关的检测方法例如 鉴别 有关物质检查和含量测定 方法的建立与验证可参考相关指导原则 化学药物质量控制分析方法验证指导原则 化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物制剂研究基本技术指导原则 现行版 中华人民共和国药典 附录中有关的指导原则 75 质量研究 质量标准的制定 项目 限度 项目的确定质量标准的主要项目为 药品名称 含量限度 性状 鉴别 pH值 酸碱度 渗透压 澄清度与颜色 或溶液的澄清度与颜色 有关物质 干燥失重 水分 注射用粉末 细菌内毒素 热原 无菌 不溶性微粒 重金属 可见异物 装量 装量差异 含量 效价 测定 类别 规格 贮藏 有效期 76 质量研究 质量标准的制定 项目 限度 项目的确定抗生素类还应包括异常毒性 升压物质 降压物质等项目 关注问题 根据研究结果确定是否对抗氧剂 抑菌剂 稳定剂和增溶剂等辅料设定必要的检测项目 特别关注质量标准中和产品安全性 有效性相关的项目是否全面 77 质量研究 限度的确定常规检查项 参考现行版药典与具体品种相关的检测项目 例如有关物质 其限度的确定需要有试验或文献依据 具体要求可参阅 化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物制剂研究基本技术指导原则 等相关的技术指导原则 78 质量研究 关注问题 杂质限度创新性药物 基于杂质安全性评价的结果 对于国外已上市但国内未上市的注射剂及其改剂型产品 杂质限度的确定要基于国外上市产品 关注其来源 的杂质检测结果 质量标准的控制要求 原则上限度的控制不能低于国外上市产品的要求 如果达不到国外上市产品的控制要求 或无法获得国外上市产品的质量控制信息 则应参照未在国内外上市注射剂的要求 进行相应的安全性研究 为杂质限度的确定提供依据 79 质量研究 对于国内已上市注射剂及其改剂型 改盐产品 必须与上市产品 原则上为原发厂产品 通过质量对比研究确定限度的合理性 原则上 杂