CN103006847A一种治疗葡萄膜炎的滴眼液及其制备方法

CN103006847A一种治疗葡萄膜炎的滴眼液及其制备方法 (10)申请公布号103006847A (43)申请公布日xx.04.03103006847A*103006847A* (21)申请号xx10005743.3 (22)申请日xx.01.08A61K36/744(xx.01)A61K9/08(xx.01)A61P27/02(xx.01)A61K33/04(xx.01)A61K31/7048(xx.01)A61K31/045(xx.01)A61K31/575(xx.01) (71)申请人山东施尔明眼科医院地址250002山东省济南市英雄山路48号 (72)发明人毕宏生郭俊国崔彦解孝锋 (74)专利代理机构北京联瑞联丰知识产权代理事务所(普通合伙)11411代理人郑自群 (54)发明名称一种治疗葡萄膜炎的滴眼液及其制备方法 (57)摘要本发明提出了一种治疗葡萄膜炎的滴眼液及其制备方法，包括14重量份的胆酸、14重量份的黄芩苷、27重量份的栀子提取物、0.010.1重量份的冰片、0.31.2重量份的玄明粉；还包括增稠剂、渗透压调节剂、抑菌剂或pH调节剂中的一种或任意几种，为葡萄膜炎的临床治疗提供了一种安全、有效、使用方便的药物制剂，稳定性好、不良反应少、用药依从性高的现代中药复方眼用制剂，解决了现有单纯中医或西医治疗葡萄膜炎疗效不明显，副作用大，复发率高的问题。 (51)Int.Cl.权利要求书1页说明书7页附图1页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书7页附图1页1/1页21.一种治疗葡萄膜炎的滴眼液，其特征在于包括14重量份的胆酸、14重量份的黄芩苷、27重量份的栀子提取物、0.010.1重量份的冰片、0.31.2重量份的玄明粉；还包括增稠剂、渗透压调节剂、抑菌剂或pH调节剂中的一种或任意几种。 2.如权利要求1所述的一种治疗葡萄膜炎的滴眼液，其特征在于所述增稠剂为玻璃酸钠、卡泊姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、壳聚糖、透明质酸、羟丙甲纤维素等中一种或任意几种的混合物。 3.如权利要求1所述的一种治疗葡萄膜炎的滴眼液，其特征在于所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、硼砂、硼酸、甘露醇、甘油中的一种或任意几种的混合物。 4.如权利要求1所述的一种治疗葡萄膜炎的滴眼液，其特征在于所述抑菌剂为羟苯乙酯、对羟基甲酸乙酯、苯氧乙醇、羟苯酯类、山梨酸、三氯叔丁醇中的一种或任意几种的混合物。 5.如权利要求1所述的一种治疗葡萄膜炎的滴眼液，其特征在于所述pH调节剂为硼砂、硼酸、磷酸二氢钠、氢氧化钠、三乙胺、磷酸氢二钠、醋酸、醋酸钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或任意几种的混合物。 6.一种制备如权利要求1至5任一权利要求所述的治疗葡萄膜炎的滴眼液的方法，其特征在于，包括步骤1)将14重量份的胆酸、14重量份的黄芩苷、27重量份的栀子提取物、0.010.1重量份的冰片、0.31.2重量份的玄明粉混合均匀；2)将上述混合均匀的混合物加入到增稠剂、渗透压调节剂、抑菌剂或pH调节剂中的一种或任意几种的溶液中或将增稠剂、渗透压调节剂、抑菌剂或pH调节剂中的一种或任意几种加入到上述混合均匀的混合物溶液中，即得所述治疗葡萄膜炎的滴眼液。 7.如权利要求6所述的一种制备治疗葡萄膜炎的滴眼液的方法，其特征在于所述增稠剂为玻璃酸钠、卡泊姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、壳聚糖、透明质酸、羟丙甲纤维素等中一种或任意几种的混合物。 8.如权利要求6所述的一种制备治疗葡萄膜炎的滴眼液的方法，其特征在于所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、硼砂、硼酸、甘露醇、甘油中的一种或任意几种的混合物。 9.如权利要求6所述的一种制备治疗葡萄膜炎的滴眼液的方法，其特征在于所述抑菌剂为羟苯乙酯、对羟基甲酸乙酯、苯氧乙醇、羟苯酯类、山梨酸、三氯叔丁醇中的一种或任意几种的混合物。 10.如权利要求6所述的一种制备治疗葡萄膜炎的滴眼液的方法，其特征在于所述pH调节剂为硼砂、硼酸、磷酸二氢钠、氢氧化钠、三乙胺、磷酸氢二钠、醋酸、醋酸钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或任意几种的混合物。 权利要求书103006847A21/7页3一种治疗葡萄膜炎的滴眼液及其制备方法技术领域0001本发明涉中药技术领域，特别是指一种治疗葡萄膜炎的滴眼液及其制备方法。 背景技术0002葡萄膜炎是一类严重危害视觉健康且多发生于青壮年及少年儿童的常见致盲性眼病，其导致的盲目多为不可治盲，因此给社会和家庭造成了严重的负担。 目前，西医主要给予激素及免疫抑制剂治疗，其副作用严重，易复发并慢性化，可导致继发青光眼、并发白内障以及视神经损伤等多种并发症。 葡萄膜炎属祖国医学“瞳神紧小”、“瞳神干缺”、“视瞻昏渺”等范畴，在我国超过300万同胞罹患此病，并具有持续上升的趋势，由于葡萄膜炎易反复发作，病程长等因素，成当今眼科学的一个难题。 发明内容0003本发明提出一种治疗葡萄膜炎的滴眼液，解决了现有中医药治疗葡萄膜炎疗效不明显，患者依从性差的问题，与西医联合应用具有提高治愈率、降低复发率的作用。 0004本发明的技术方案是这样实现的0005一种治疗葡萄膜炎的滴眼液，其特征在于0006包括14重量份的胆酸、14重量份的黄芩苷、27重量份的栀子提取物、0.010.1重量份的冰片、0.31.2重量份的玄明粉；0007还包括增稠剂、渗透压调节剂、抑菌剂或pH调节剂中的一种或任意几种。 0008作为优选的技术方案，所述增稠剂为玻璃酸钠、卡泊姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、壳聚糖、透明质酸、羟丙甲纤维素等中一种或任意几种的混合物，其中玻璃酸钠的效果最好。 0009作为优选的技术方案，所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、硼砂、硼酸、甘露醇、甘油中的一种或任意几种的混合物，其中以氯化钠或甘油的效果最好。 0010作为优选的技术方案，所述抑菌剂为羟苯乙酯、对羟基甲酸乙酯、苯氧乙醇、羟苯酯类、山梨酸、三氯叔丁醇中的一种或任意几种的混合物，其中羟苯乙酯效果最好。 0011作为优选的技术方案，所述pH调节剂为硼砂、硼酸、磷酸二氢钠、氢氧化钠、三乙胺、磷酸氢二钠、醋酸、醋酸钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或任意几种的混合物。 0012胆酸，具有清热解毒之效。 0013黄芩苷，黄芩提取物，黄芩苦寒降泄，功擅清热泻火解毒，用治目赤肿痛，痛肿疔疮，本草正谓其“清上焦之火”，尤能治“赤眼”。 药品化义也说“枯芩体轻质浮，专泻肺胃上焦之火，主治目赤齿痛”。 本方用之，以加强君药清热解毒之功，为臣药。 君臣相伍，相得益彰，正如本草纲目所说黄芩“得猪胆汁，除肝胆热”。 0014山栀子苦寒，长于清热凉血，泻火解毒，名医别录谓其“疗目热赤痛”，药性论言能“明目，治目赤肿痛”。 可加强黄芩清热明目之功，为佐药。 正如本草汇言所言“上焦之火，山栀可降，然舍黄芩不能上清头目”，所以“光明科以之散热明目”。 说明书103006847A32/7页40015冰片辛苦性凉，通诸窍，散郁火，去翳明目，消肿止痛，长于目赤肿痛，唐本草谓其“明目，去目赤肤翳”。 本草经疏云“龙脑香，其香为诸百药之冠”，“气芳烈，味大辛，阳中之阳，升也散也。 性善走散，无往不达”，“目赤肤翳，火热甚也，辛温主散，能引火热之气自外而出，则目自明，赤痛肤翳自去，此从治之法也。 本草便读则直言谓冰片“外症点眼”，正是“借以辛散”之功。 如古方治眼赤痛，卒生浮白翳的龙脑膏，出自宋太平圣惠方，即用龙脑一分，雄雀粪一分，研如粉，以人乳汁一合，调匀成膏，每点眼。 取少许故冰片在本方之用，一则取其发散郁火，去翳明目，消肿止痛之功，以增强君臣药清热解毒之效；二则借其走散透达之力，以促进药物吸收，引领诸药达于病所，是为方中佐使药。 0016玄明粉，为水溶性，性味咸寒，能清热明目，证类本草谓“治一切热毒风眼昏目眩，久视无力”。 本草纲目言其“主上焦风热以人乳和涂，去眼睑赤肿，及头面暴热肿痛。 煎黄连点赤目。 0017栀子提取物采用以下方法提取栀子加栀子药材质量10倍体积的水煎煮3次，每次30min合并煎液，滤过，在50时，减压浓缩至1.15-1.20g/mL的清膏，加入乙醇至含醇量为60，醇沉时间为10h，滤过，减压回收乙醇，得栀子提取物。 0018本发明又提供一种制备治疗葡萄膜炎的滴眼液的方法，其特征在于，包括步骤00191)将14重量份的胆酸、14重量份的黄芩苷、27重量份的栀子提取物、0.010.1重量份的冰片、0.31.2重量份的玄明粉混合均匀；00202)将上述混合均匀的混合物加入到增稠剂、渗透压调节剂、抑菌剂或pH调节剂中的一种或任意几种的溶液中或将增稠剂、渗透压调节剂、抑菌剂或pH调节剂中的一种或任意几种加入到上述混合均匀的混合物溶液中，即得所述治疗葡萄膜炎的滴眼液。 0021作为优选的技术方案，所述增稠剂为玻璃酸钠、卡泊姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、壳聚糖、透明质酸、羟丙甲纤维素等中一种或任意几种的混合物。 0022作为优选的技术方案，所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、硼砂、硼酸、甘露醇、甘油中的一种或任意几种的混合物。 0023作为优选的技术方案，所述抑菌剂为羟苯乙酯、对羟基甲酸乙酯、苯氧乙醇、羟苯酯类、山梨酸、三氯叔丁醇中的一种或任意几种的混合物。 0024作为优选的技术方案，所述pH调节剂为硼砂、硼酸、磷酸二氢钠、氢氧化钠、三乙胺、磷酸氢二钠、醋酸、醋酸钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或任意几种的混合物。 0025由于采用了上述技术方案，一种治疗葡萄膜炎的滴眼液及其制备方法，包括14重量份的胆酸、14重量份的黄芩苷、27重量份的栀子提取物、0.010.1重量份的冰片、0.31.2重量份的玄明粉；还包括增稠剂、渗透压调节剂、抑菌剂或pH调节剂中的一种或任意几种，为葡萄膜炎的临床治疗提供了一种安全、有效、使用方便的药物制剂，稳定性好、不良反应少、用药依从性高的现代中药复方眼用制剂，解决了现有单纯中医或西医治疗葡萄膜炎疗效不明显，副作用大，复发率高的问题。 0026下面结合实验例进一步说明本发明0027实验例10028胆酸1.0g、黄芩苷1.5g、栀子3g、冰片0.04g、玄明粉0.5g、羟苯乙酯0.05g。 0029在无菌操作条件下，将上述胆酸、黄芩苷、栀子提取物、玄明粉用80mL水溶解，加入冰片和羟苯乙酯，并使其完全溶解，调节pH值至6.5-7.5，并加纯净水或注射用水至说明书103006847A43/7页5100ml，溶液在4冰箱中放置24小时，溶液先用G3垂熔玻璃漏斗过滤，再用G4垂融玻璃漏斗过滤一次，溶液在无菌条件下分装，钴60照射灭菌，分装，即得成品。 0030实验例20031胆酸2.0g、黄芩苷1.5g、栀子3g、冰片0.04g、玄明粉0.8g、透明质酸钠1.0g羟苯乙酯0.05g。 0032在无菌操作条件下，将胆酸、黄芩苷加到50mL75乙醇溶液中，溶解混匀，调节pH值至7.0，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水至80mL，加入栀子提取物、玄明粉、透明质酸钠、羟苯乙酯和冰片，使其完全溶解，调节pH值至5.5-7.5，并加纯净水或注射用水至100mL，分装。 0033实验例30034胆酸2.0g、黄芩苷1.5g、栀子3g、冰片0.04g、丙二醇2g、羟苯乙酯0.05g。 0035在无菌操作条件下，将胆酸、黄芩苷加到50mL75乙醇溶液中，溶解混匀，调节pH值至7.0，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水至80mL，加入栀子提取物，使其完全溶解。 将冰片用丙二醇溶解，加入到上述溶液中，混合均匀加入羟苯乙酯，并加水至100mL，加入2g活性炭，水浴加温脱色，滤液热压灭菌，冰箱中放置24小时以上，滤过，滤液分装于经灭菌的5mL眼药水瓶中，即得。 0036实验例40037胆酸2.0g、黄芩苷1.5g、栀子3g、冰片0.04g、丙二醇2g。 0038在无菌操作条件下，将胆酸、黄芩苷加到50mL75乙醇溶液中，溶解混匀，调节pH值至7.0，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水至80mL，加入栀子提取物，使其完全溶解。 将冰片用丙二醇溶解，加入到上述溶液中，混合均匀并加水至100mL，加入2g活性炭，水浴加温脱色，滤液热压灭菌，冰箱中放置24小时以上，滤过，滤液分装于经灭菌的1mL一次性眼药水瓶中，即得。 0039实验例50040胆酸2.0g、黄芩苷1.5g、栀子3g、冰片0.04g、玄明粉0.5g、丙二醇2g。 0041在无菌操作条件下，将胆酸、黄芩苷加到50mL75乙醇溶液中，溶解混匀，调节pH值至7.0，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水至80mL，加入栀子提取物和玄明粉，使其完全溶解。 将冰片用丙二醇溶解，加入到上述溶液中，混合均匀并加水至100mL，加入2g活性炭，水浴加温脱色，滤液热压灭菌，冰箱中放置24小时以上，滤过，滤液分装于经灭菌的1mL一次性眼药水瓶中，即得。 0042实验例60043胆酸2.0g、黄芩苷1.5g、栀子3g、冰片0.04g、玄明粉0.5g、丙二醇2g。 0044在无菌操作条件下，将胆酸、黄芩苷加到50mL75乙醇溶液中，溶解混匀，调节pH值至7.0，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水至80mL，加入栀子提取物和玄明粉，使其完全溶解。 将冰片用丙二醇溶解，加入到上述溶液中，混合均匀并加水至100mL，冰箱中放置24小时以上，溶液用0.22m的微孔滤膜反复过滤直至澄明为止，滤液分装于经灭菌的1mL一次性眼药水瓶中，即得。 0045实验例70046将上述实施例1-6中滴眼液于60进行加速稳定性试验，以外观形状和pH值为考说明书103006847A54/7页6察指标，考察结果分别见表1和表2。 0047表1加速试验外观形状考察结果00480个月1个月2个月3个月6个月实验例1澄清澄清澄清澄清澄清实验例2澄清澄清澄清澄清澄清实验例3澄清澄清澄清澄清澄清实验例4澄清澄清澄清澄清澄清实验例5澄清澄清澄清澄清澄清实验例6澄清澄清澄清澄清澄清00490050表2加速试验pH值考察结果00510个月1个月2个月3个月6个月实验例16.286.336.346.186.24实验例26.526.486.426.456.37实验例36.456.486.526.566.51实验例46.376.426.416.406.32实验例56.656.576.586.516.50实验例66.546.526.556.469.470052从表1和表2的结果可以看出，本发明所制备的滴眼液在加速条件下，外观和pH值均很稳定，因此滴眼液稳定性良好。 0053实验例80054单次给药刺激性实验，采用同体自身对照，每组选用家兔5只，实验前24h内在裂隙灯显微镜下对每只家兔作双眼检查，并记录角膜、虹膜及结膜情况。 因为滴眼液的使用剂量都是1次2滴约0.1mL左右，所以将试药0.1mL滴入左侧眼结膜囊内，右侧用0.9生理盐水作对照，轻合眼睑10s，在给药后的 1、 2、 4、 24、 48、72h观察眼部情况，并进行眼刺激反应评分。 0055多次给药刺激性实验，采用同体自身对照，每组选用家兔5只，给药方法及剂量与单次给药相同，每天滴眼4次，每次间隔3h，连续使用14d，并在每日给药前以及最后一次给说明书103006847A65/7页7药后的 1、 2、 4、 24、 48、72h观察眼部情况，并按进行眼刺激反应评分。 0056评分标准，参照化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则评分标准进行评分。 在实验中，每个观察时间点每只家兔的眼角膜、虹膜、结膜和分泌物的刺激反应分值相加得总积分，再将同组的积分总和除以观察时间点数，即可得到其眼刺激性反应的平均分值。 并判断其刺激程度。 0057所制备的滴眼液刺激性很小或无刺激性。 附图说明0058为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。 0059图1为本发明的制备方法的工艺流程示意图。 具体实施方式0060下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。 基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。 0061如图1所示，一种治疗葡萄膜炎的滴眼液，包括14重量份的胆酸、14重量份的黄芩苷、27重量份的栀子提取物、0.010.1重量份的冰片、0.31.2重量份的玄明粉；0062还包括增稠剂、渗透压调节剂、抑菌剂或pH调节剂中的一种或任意几种。 0063所述增稠剂为玻璃酸钠、卡泊姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、壳聚糖、透明质酸、羟丙甲纤维素等中一种或任意几种的混合物。 0064所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、硼砂、硼酸、甘露醇、甘油中的一种或任意几种的混合物。 0065所述抑菌剂为羟苯乙酯、对羟基甲酸乙酯、苯氧乙醇、羟苯酯类、山梨酸、三氯叔丁醇中的一种或任意几种的混合物。 0066所述pH调节剂为硼砂、硼酸、磷酸二氢钠、氢氧化钠、三乙胺、磷酸氢二钠、醋酸、醋酸钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或任意几种的混合物。 0067一种制备治疗葡萄膜炎的滴眼液的方法，包括步骤00681)将14重量份的胆酸、14重量份的黄芩苷、27重量份的栀子提取物、0.010.1重量份的冰片、0.31.2重量份的玄明粉混合均匀；00692)将上述混合均匀的混合物加入到增稠剂、渗透压调节剂、抑菌剂或pH调节剂中的一种或任意几种的溶液中或将增稠剂、渗透压调节剂、抑菌剂或pH调节剂中的一种或任意几种加入到上述混合均匀的混合物溶液中，即得所述治疗葡萄膜炎的滴眼液。 0070所述增稠剂为玻璃酸钠、卡泊姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、壳聚糖、透明质酸、羟丙甲纤维素等中一种或任意几种的混合物。 说明书103006847A76/7页80071所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、硼砂、硼酸、甘露醇、甘油中的一种或任意几种的混合物。 0072所述抑菌剂为羟苯乙酯、对羟基甲酸乙酯、苯氧乙醇、羟苯酯类、山梨酸、三氯叔丁醇中的一种或任意几种的混合物。 0073所述pH调节剂为硼砂、硼酸、磷酸二氢钠、氢氧化钠、三乙胺、磷酸氢二钠、醋酸、醋酸钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或任意几种的混合物。 0074实施例一00751)将1重量份的胆酸、1重量份的黄芩苷、2重量份的栀子提取物、0.01重量份的冰片、0.3重量份的玄明粉混合均匀；00762)将上述混合均匀的混合物加入到增稠剂、渗透压调节剂、抑菌剂或pH调节剂中的一种或任意几种的溶液中或将增稠剂、渗透压调节剂、抑菌剂或pH调节剂中的一种或任意几种加入到上述混合均匀的混合物溶液中，即得所述治疗葡萄膜炎的滴眼液。 0077所述增稠剂为玻璃酸钠、卡泊姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、壳聚糖、透明质酸、羟丙甲纤维素等中一种或任意几种的混合物。 0078所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、硼砂、硼酸、甘露醇、甘油中的一种或任意几种的混合物。 0079所述抑菌剂为羟苯乙酯、对羟基甲酸乙酯、苯氧乙醇、羟苯酯类、山梨酸、三氯叔丁醇中的一种或任意几种的混合物。 0080所述pH调节剂为硼砂、硼酸、磷酸二氢钠、氢氧化钠、三乙胺、磷酸氢二钠、醋酸、醋酸钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或任意几种的混合物。 0081实施例二00821)将3重量份的胆酸、3重量份的黄芩苷、5重量份的栀子提取物、0.06重量份的冰片、0.7重量份的玄